臨床藥理學(xué)第18章-抗精神失常藥課件

第十八章

抗精神失常藥第十八章

抗精神失常藥精神失常(psychiatricdisorders)精神失常(psychiatricdisorders)精神分裂癥躁狂癥抑郁癥焦慮癥精神失常(psychiatricdisorders)由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙，表現(xiàn)為思維、情感、知覺(jué)、智能、意志和行為諸方面的障礙。精神分裂癥精神失常(psychiatricdisorder抗精神失常藥分類抗精神病藥（神經(jīng)安定藥）：氯丙嗪抗躁狂藥：碳酸鋰抗抑郁藥：丙咪嗪抗焦慮癥藥：苯二氮卓類抗精神失常藥分類抗精神病藥（神經(jīng)安定藥）：氯丙嗪第一節(jié)抗精神病藥精神分裂癥是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離為特征的常見(jiàn)精神病。臨床癥狀分型：

Ⅰ型-幻覺(jué)、妄想、躁狂等陽(yáng)性癥狀

Ⅱ型-情感淡漠、主動(dòng)性缺乏等陰性癥狀

對(duì)Ⅰ型療效好，Ⅱ型療效差/無(wú)效第一節(jié)抗精神病藥精神分裂癥是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)精神分裂癥的病因?qū)W說(shuō)

腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損

GABA神經(jīng)元的退變

NA功能的不足腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下精神分裂癥的病因?qū)W說(shuō)精神分裂發(fā)?。褐心X邊緣、中腦皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)腦內(nèi)四條DA能神經(jīng)通路：①中腦-邊緣系統(tǒng)通路：②中腦-皮質(zhì)通路：D2樣受體（D2、D3和D4亞型）③黑質(zhì)-紋狀體通路：D1樣受體（D1和D5亞型）和D2樣受體（D2和D3亞型）④結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)：D2精神、情緒認(rèn)知、思想、感覺(jué)、理解有關(guān)錐體外系運(yùn)動(dòng)功能，肌肉精細(xì)運(yùn)動(dòng)調(diào)控下丘腦垂體前葉激素分泌精神分裂發(fā)?。褐心X邊緣、中腦皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)精神、情緒

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為：（1）吩噻嗪類，如氯丙嗪；（2）硫雜蒽類，如氯普噻噸；（3）丁酰苯類，如氟哌啶醇；（4）其他類藥，如氯氮平。

對(duì)Ⅰ型效果較好?？咕癫∷幏诸惛鶕?jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為：抗精神病藥分類吩噻嗪類氯丙嗪(Chlorpromazine;冬眠靈,Wintermin)【體內(nèi)過(guò)程】（1）口服吸收慢不規(guī)則，2-4h達(dá)峰值；（2）脂溶性高,易透過(guò)血腦屏障，丘腦、海馬等部位濃度高；蓄積于脂肪組織；（3）主要經(jīng)肝藥酶代謝，劑量個(gè)體化；（4）原形物及代謝物由腎排泄。吩噻嗪類氯丙嗪(Chlorpromazine;冬眠靈,W主要是阻斷DA-R（抗精神病、不良分應(yīng)），還可阻斷α-R和M-R（不良反應(yīng)）?！舅幚碜饔谩靠咕癫∽饔面?zhèn)吐作用對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用對(duì)錐體外系作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用主要是阻斷DA-R（抗精神病、不良分應(yīng)），還可阻斷α-R和1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用(1)抗精神病作用：中樞抑制作用正常人：感情淡漠，對(duì)周圍事物不感興趣，在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡，但易覺(jué)醒。精神分裂患者：可迅速控制興奮躁動(dòng)狀態(tài)，大劑量連續(xù)用藥消除幻覺(jué)、妄想等癥狀，減輕思維障礙，恢復(fù)理智。對(duì)抑郁無(wú)效。1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用【機(jī)理】

氯丙嗪是D2樣受體的阻斷劑。

氯丙嗪中腦—皮質(zhì)通路D2樣R中腦—邊緣系統(tǒng)通路D2樣R阻斷控制興奮躁狂狀態(tài)黑質(zhì)-紋狀體結(jié)節(jié)-漏斗【機(jī)理】氯丙嗪中腦—皮質(zhì)通路D2樣R中腦—邊緣系統(tǒng)通路D2樣(2)鎮(zhèn)吐作用：

有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。作用特點(diǎn)：（1）小劑量能選擇性抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的D2-R。（2）大劑量直接抑制嘔吐中樞。（3）對(duì)前庭刺激引起的嘔吐無(wú)效。對(duì)暈動(dòng)?。〞炣?、暈船）引起的嘔吐無(wú)效。(2)鎮(zhèn)吐作用：對(duì)暈動(dòng)?。〞炣?、暈船）引起的嘔吐無(wú)效。(3)影響體溫調(diào)節(jié)：

抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨環(huán)境溫度的變化而升降。

使患者和正常人體溫均↓。

特點(diǎn)：對(duì)正?；虬l(fā)熱的體溫均可降低，降溫作用隨外界環(huán)境溫度而變化。(3)影響體溫調(diào)節(jié)：(4)加強(qiáng)中樞抑制藥的作用：

氯丙嗪可加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減少后者的用量。(5)對(duì)錐體外系的影響：

阻斷黑質(zhì)—紋狀體通路的D2樣受體，膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢(shì)，引起錐體外系反應(yīng)。(4)加強(qiáng)中樞抑制藥的作用：(5)對(duì)錐體外系的影響：2．對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響(1)a-R阻斷作用：降低血壓。

機(jī)理：①阻斷α-R，翻轉(zhuǎn)AD的升壓效應(yīng)；②抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞；③擴(kuò)張血管。(2)阻斷M-R作用：

大劑量出現(xiàn)口干、便秘、視力模糊、心動(dòng)過(guò)速及尿潴留等不良反應(yīng)。氯丙嗪引起的低血壓能否用AD升壓2．對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響氯丙嗪引起的低血壓能否用AD升壓3.對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

氯丙嗪阻斷結(jié)節(jié)—漏斗系統(tǒng)的D2樣R，使下丘腦、垂體內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)受到抑制。

抑制催乳素抑制因子→催乳素分泌↑→乳房腫大，泌乳

（乳腺癌禁用）

抑制促性腺激素釋放→推遲排卵

抑制促皮質(zhì)激素(ACTH)→腎上腺皮質(zhì)萎縮

抑制生長(zhǎng)素分泌→兒童生長(zhǎng)緩慢（適用于巨人癥）

3.對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響I型精神分裂癥：急性患者效果好，不能根治。各種疾病(惡性腫瘤)、藥物(洋地黃、嗎啡)、放療引起的嘔吐和頑固性呃逆。（暈動(dòng)病無(wú)效）

【臨床用途】【臨床用途】3.人工冬眠及低溫麻醉氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶組成冬眠合劑，患者深睡，可以降低體溫、基礎(chǔ)代謝和組織耗氧量，增強(qiáng)患者對(duì)缺氧的耐受能力，減輕機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)，所處的這種狀態(tài)稱為“人工冬眠”。

用于高熱驚厥、感染性休克、甲狀腺危象及嚴(yán)重感染輔助治療。臨床上配合物理降溫（如冰浴等），用于低溫麻醉。3.人工冬眠及低溫麻醉1．一般不良反應(yīng)：中樞抑制作用:有嗜睡、乏力、注意力不集中等；阿托品樣作用：視力模糊、口干、無(wú)汗、便秘、眼壓升高等。

a-R阻斷癥狀：鼻塞、血壓下降、直立性低血壓反射性心動(dòng)過(guò)速等。局部刺激性：血栓性靜脈炎【不良反應(yīng)】1．一般不良反應(yīng)：【不良反應(yīng)】2．錐體外系反應(yīng)：長(zhǎng)期大量服用后最常見(jiàn)的副作用（1）帕金森綜合征(Parkinsonism)：最為多見(jiàn)，肌肉震顫、肌張力增高、表情呆板(面具臉)、動(dòng)作遲緩等；

（2）急性肌張力障礙(acutedystonia)：表現(xiàn)為口舌、面、頸部大幅度怪異動(dòng)作。（3）靜坐不能(akathisia)：出現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊。（4）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardivedyskinesia,TD)：表現(xiàn)為口面部不自主的呆板運(yùn)動(dòng)（吸吮、舐舌、咀嚼等）及四肢舞蹈動(dòng)作，停藥后不消失。2．錐體外系反應(yīng)：長(zhǎng)期大量服用后最常見(jiàn)的副作用帕金森綜合征急性肌張力障礙靜坐不能阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路D-R，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，用苯海索防治。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：

長(zhǎng)期阻斷D-R→D-R數(shù)量↑。

中樞抗膽堿藥不但無(wú)效，反而使之加重，應(yīng)用抗DA藥可使癥狀減輕，氯氮平。錐體外系反應(yīng)嚴(yán)重的精神分裂癥患者可以使用氯氮平帕金森綜合征阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路D-R，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占3.精神異常：

注意與原有疾病癥狀的鑒別，若發(fā)生立即減量或停藥。4.驚厥、癲癇：

用藥過(guò)程中發(fā)生局部、全身抽搐，有病史者禁用，一旦發(fā)生，用抗癲癇藥。5.過(guò)敏反應(yīng)：

皮疹、皮炎、肝損害、粒細(xì)胞減少、溶血性貧血、再障。3.精神異常：6．心血管和內(nèi)分泌障礙：

直立性低血壓，心電圖異常；長(zhǎng)期用藥可見(jiàn)乳房增大、泌乳、排卵延遲、月經(jīng)不調(diào)或停閉、兒童生長(zhǎng)遲緩等。7．急性中毒：一次大量（1~2g）口服可發(fā)生急性中毒：昏睡，血壓↓，心動(dòng)過(guò)速等。洗胃、對(duì)癥處理、中樞興奮藥、嚴(yán)重者進(jìn)行血透、糾正低血壓禁用腎上腺素。6．心血管和內(nèi)分泌障礙：【禁忌癥】禁用：癲癇和驚厥史、青光眼、乳腺增生、乳腺癌、昏迷、肝功能不良等。慎用：冠心病者（猝死）、老人（遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙）?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

其他中樞抑制藥（協(xié)同）；肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯妥英鈉）加速氯丙嗪代謝；

【禁忌癥】其他吩噻嗪類藥物藥物抗精神病(mg/d)鎮(zhèn)靜

錐外系降壓作用氯丙嗪25~300++++++++(im）++（po）氟奮乃靜2~20++++++三氟拉嗪5~20+++++奮乃靜8~32++++++硫利達(dá)嗪150~300+++++++其他吩噻嗪類藥物藥物抗精神病(mg/d)鎮(zhèn)靜錐外系降壓作硫雜蒽類硫雜蒽類的基本結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類相似，但在吩噻嗪環(huán)上第10位的氮原子被碳原子取代，所以此類藥物的基本藥理作用與吩噻嗪類也極為相似。硫雜蒽類硫雜蒽類的基本結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類相似，但在氯普噻噸(Chlorprothixene)（泰爾登）：抗幻覺(jué)、妄想的作用不及氯丙嗪，但調(diào)整情緒、控制焦慮抑郁作用強(qiáng)。特別適合伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥及更年期抑郁癥。不良反應(yīng)較輕（拮抗M-R、α-R作用弱）

同類藥：

氟哌噻噸：適合于治療抑郁或伴焦慮抑郁癥狀，禁用于躁狂癥（有特殊的激動(dòng)效應(yīng)）。氯普噻噸(Chlorprothixene)（泰爾登）：抗幻覺(jué)氟哌啶醇(Haloperidol)：選擇性阻斷D2樣受體，抗精神病作用強(qiáng)。明顯控制各種精神運(yùn)動(dòng)興奮性癥狀，同時(shí)對(duì)慢性癥狀也有較好的療效。

同類藥：氟哌利多(Droperidol)：神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)：與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺(jué)消失、精神恍惚、反應(yīng)遲鈍、感情淡漠。用于外科麻醉及進(jìn)行內(nèi)鏡檢查等、亦用于控制精神病人的攻擊性行為。丁酰苯類氟哌啶醇(Haloperidol)：選擇性阻斷D2樣受體，抗氯氮平（Clozapine):新型抗精神病藥。廣譜神經(jīng)安定藥。為5-HT-DA受體阻斷藥，阻斷5-HT2A、D4受體幾乎無(wú)錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌紊亂用途：精神分裂癥，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙不良反應(yīng)：粒細(xì)胞減少，檢查血象其它抗精神病藥氯氮平（Clozapine):其它抗精神病藥躁狂抑郁癥：情感精神障礙性精神病。發(fā)病機(jī)理：?jiǎn)伟奉惞δ苁Ш饽X組織5-HT↓（共同的生化基礎(chǔ)）腦NA↑：躁狂—情緒高漲、聯(lián)想敏捷、活動(dòng)增多、語(yǔ)言不能自制等；腦NA↓：抑郁—情緒低落、寡語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)遲緩、喪失社會(huì)交往能力、自殺等。第二節(jié)抗躁狂抑郁癥藥單相型（躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作）雙相型（躁狂和抑郁交替發(fā)作）藥物：↑5-HT↑NA治療抑郁癥↓NA治療躁狂癥躁狂抑郁癥：情感精神障礙性精神病。發(fā)病機(jī)理：?jiǎn)伟奉惞δ苁Ш獾谌h(huán)類抗抑郁癥藥(非選擇性NA、5-HT再攝取抑制藥）：丙咪嗪（選擇性）NA再攝取抑制藥：地昔帕明（選擇性）5-HT再攝取抑制藥：氟西汀其他抗抑郁藥：曲唑酮抗抑郁藥：主要用于治療情緒低落、抑郁消極三環(huán)類抗抑郁癥藥(非選擇性NA、5-HT再攝取抑制藥）：丙咪一、抗抑郁癥藥丙咪嗪

(imipramine,米帕明)【體內(nèi)過(guò)程】

1.

口服吸收快，個(gè)體差異大。

2.分布廣泛，腦、肝、腎及心臟中分布較多。

3.肝臟代謝，代謝產(chǎn)物大部分經(jīng)腎臟排泄，小部分腸道排泄。一、抗抑郁癥藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)：正常人：安靜、嗜睡、頭暈；抑郁病人：精神振奮，情緒高漲。

機(jī)制：

抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素(NA)及5-HT的再攝取【藥理作用】抑制5-HT、NA再攝取，(-)M-R,(-)a1-R,(-)H1中樞神經(jīng)系統(tǒng)：【藥理作用】抑制5-HT、NA再攝取，(-2.植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體，阿托品樣作用；3.心血管系統(tǒng)：血壓下降，心跳加快及心律失常。2.植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體，阿托品樣作用；【臨床應(yīng)用】1.抑郁癥：用于各型抑郁癥的治療，強(qiáng)迫癥

精神分裂癥的抑郁狀態(tài)(療效差）

起效緩慢（2-3周）2.遺尿癥（兒童）3.焦慮、恐懼癥：尤伴焦慮的抑郁癥【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】阿托品樣作用常見(jiàn)，口干擴(kuò)瞳視力模糊、便秘；精神癥狀從抑制轉(zhuǎn)為躁狂狀態(tài)心血管系統(tǒng)血壓下降、心律失常

禁忌癥：前列腺肥大、青光眼患者（易致尿潴留、眼壓升高）【不良反應(yīng)】阿托品樣作用常見(jiàn)，口干擴(kuò)瞳視力模糊、便秘；

地西帕明（去甲丙米嗪desipramine）二、NA攝取抑制藥藥理作用

抑制NA（強(qiáng)）、5-HT、DA攝??；拮抗H1、α、M受體作用臨床應(yīng)用：抑郁癥不良反應(yīng)與丙咪嗪相比，不良反應(yīng)較小，對(duì)心臟影響與丙咪嗪相似，過(guò)量服用會(huì)導(dǎo)致血壓降低、心律失常、震顫、驚厥、口干、便秘等。地西帕明（去甲丙米嗪desipramine）二、NA攝三、5-HT再攝取抑制藥

氟西?。哼x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，目前一線抗抑郁藥物（百憂解Prozac）全球處方量最大的抗抑郁藥對(duì)抑郁癥療效與三環(huán)類相當(dāng)，耐受性

安全性優(yōu)于三環(huán)類還可以用于治療強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性貪食癥三、5-HT再攝取抑制藥氟西汀：選擇性5-抗躁狂癥藥基本表現(xiàn)：情緒高漲、思維活動(dòng)加速、活動(dòng)增加。碳酸鋰(lithiumcarbonate)【體內(nèi)過(guò)程】p.o.吸收快、完全，2~4小時(shí)達(dá)峰；通過(guò)血腦屏障慢→起效慢；Na+影響Li+重吸收：低Na+→重吸收增加，易蓄積；（自腎排泄，競(jìng)爭(zhēng)）攝Na+增加→促進(jìn)鋰排泄?？乖昕癜Y藥基本表現(xiàn)：情緒高漲、思維活動(dòng)加速、活動(dòng)增加?！舅幚碜饔谩?/p>

抗躁狂作用：

正常人：治療量影響小

躁狂癥患者：言語(yǔ)、行為恢復(fù)正常機(jī)制（未明）抑制神經(jīng)末梢Ca2+依賴的NA和DA的釋放，并促進(jìn)突觸前膜的再攝取抑制腦內(nèi)去極化;抑制腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C介導(dǎo)的反應(yīng)。影響Na+、Ca2+和Mg2+的分布，影響葡萄糖代謝?！舅幚碜饔谩俊九R床應(yīng)用】

治療躁狂癥，急性躁狂、輕度躁狂效果好；躁狂抑郁癥；精神分裂癥的興奮躁動(dòng)狀態(tài)。（與抗精神病藥合用有協(xié)同作用）【臨床應(yīng)用】1.惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、肌肉無(wú)力、肢體震顫、口干、多尿等。（輕度毒性）2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如意識(shí)障礙、昏迷、肌張力增高、深反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫。（嚴(yán)重毒性）

應(yīng)立即停藥，靜滴生理鹽水可促進(jìn)鋰的排泄。

血鋰濃度監(jiān)測(cè)，如高達(dá)1.6～2.0mmol/L時(shí)，應(yīng)立即減量或停藥?！静涣挤磻?yīng)】鋰鹽安全范圍小，不良反應(yīng)多。1.惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、肌肉無(wú)力、肢體震顫、口干、多尿要點(diǎn)掌握氯丙嗪的藥理作用；作用機(jī)制－阻斷中樞多巴胺受體；臨床應(yīng)用；主要不良反應(yīng)?？挂钟舭Y藥丙米嗪的藥理作用與應(yīng)用?？乖昕袼幪妓徜嚨乃幚碜饔眉安涣挤磻?yīng)。要點(diǎn)掌握氯丙嗪的藥理作用；作用機(jī)制－阻斷中樞多巴胺練習(xí)題關(guān)注后進(jìn)入公眾號(hào)，回復(fù)hd140練習(xí)題關(guān)注后進(jìn)入公眾號(hào)，1.左旋多巴抗帕金森病的作用機(jī)制是A、在外周脫羧變成多巴胺起作用B、促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)釋放遞質(zhì)起作用C、進(jìn)入腦后脫羧生成多巴胺起作用D、在腦內(nèi)直接激動(dòng)多巴胺受體E、在腦內(nèi)抑制多巴胺再攝取2.躁狂癥首選A、碳酸鋰B、米帕明C、氯丙嗪D、奮乃靜E、五氟利多1.左旋多巴抗帕金森病的作用機(jī)制是2