藥化經(jīng)典總結(jié)

藥物的主要作用靶點(diǎn)：酶、受體、離子通道、核酸藥物的名稱：商品名，通用名，化學(xué)名<2>中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物1鎮(zhèn)靜催眠藥1-1苯并二氮?類【基本結(jié)構(gòu)】苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核【作用機(jī)制】GABAA受體上有苯二氮?受體，當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時，則GABA受體就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用?！維AR】【體內(nèi)代謝】1-1-1代表藥物1-1-1-1地西泮Diazepam【結(jié)構(gòu)】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮【理化性質(zhì)】①1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；②4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度【體內(nèi)代謝】C-3位羥基化、N-1去甲基，代謝產(chǎn)物均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床；最終以葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)排出體外【合成路線】【用途】安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經(jīng)官能癥。目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物1-2巴比妥類【基本結(jié)構(gòu)】環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物；5位被乙基和異戊基雙取代【理化性質(zhì)】①弱酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性②水解性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解③成鹽性：與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）【作用機(jī)制】具非特異性抑制作用。作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過阻止興奮性突觸后電位的產(chǎn)生，抑制神經(jīng)元去極化，從而抑制上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用【SAR】①巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用，須5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性②5位基團(tuán)取代：1>作用強(qiáng)弱和快慢←藥物的理化性質(zhì)（1）解離常數(shù)：藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度，以分子形式透過生物膜；以離子形式產(chǎn)生作用（2）適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)（越大越易跨膜吸收）：nc(碳的數(shù)目)4-8分配系數(shù)合適，活性最好，>8作用過強(qiáng)，出現(xiàn)驚厥；N-3引入甲基，可降低酸性，增加脂溶性，起效快，若N-3、N-1同時引入甲基，產(chǎn)生驚厥；C-2以S取代，增加脂溶性，起效快2>作用時間↓←藥物的體內(nèi)代謝速度↑5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑，飽和直鏈烷烴或芳烴時，不易氧化，作用時間長；支鏈或不飽和烴時，代謝迅速，作用時間短③N-1甲基取代，PH↑、LgP↑，起效快④C-4以S取代，LgP↑，起效快【體內(nèi)代謝】5位取代基的氧化是巴比妥類藥物代謝的主要途徑【合成通法】1-2-1代表藥物1-2-1-1異戊巴比妥1-3非苯二氮?類GABAA受體激動劑【作用機(jī)制】選擇性地作用于苯二氮?類GABAA受體的ω1亞型，與ω2、ω3受體亞型親和力很差，對外周苯二氮?類受體無親和力，故有高度中樞選擇性?！咀饔锰攸c(diǎn)】具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，對呼吸系統(tǒng)無抑制作用，抗驚厥和肌肉松弛作用較弱；在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性1-3-1代表藥物唑吡坦zolpidem2抗癲癇藥【癲癇病理】陣發(fā)性暫時大腦功能失調(diào)綜合癥，由于大腦局部神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電而引起腦功能異?！咀饔脵C(jī)制】中樞抑制：通過防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元過度放電，或提高正常腦組織興奮閾來減弱病灶興奮地擴(kuò)散，或調(diào)節(jié)GABA系統(tǒng)來抑制GABA濃度，以此預(yù)防和控制發(fā)作2-1環(huán)內(nèi)酰脲類【基本結(jié)構(gòu)】環(huán)內(nèi)酰脲為母核【理化性質(zhì)】酸性、水解性【體內(nèi)代謝】如果用量過大或短時內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)，具“飽和代謝動力學(xué)”的特點(diǎn)；主要代謝產(chǎn)物無活性【代表藥物】苯妥英鈉sodiumphenytoin【附注】與苯巴比妥類似，可與之參考2-2苯二氮?類（參考前述）2-2-1代表藥物2-3二苯并氮雜?類2-3-1代表藥物【結(jié)構(gòu)】2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜?類化合物：二個苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系，具有尿素的結(jié)構(gòu)2-4GABA衍生物（從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物）【基本結(jié)構(gòu)】載體聯(lián)結(jié)前藥：由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥，通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥。（前藥：前體藥物（簡稱前藥)是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出活性物質(zhì)（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用的化合物）【作用機(jī)制】擬GABA藥，直接激動GABA受體而降低腦部興奮【代表藥物】普洛加胺Progabide2-5其他結(jié)構(gòu)類藥物：氨基羧酸類、磺酰胺類、氨基甲酸酯類、苯基三嗪類等3抗精神病藥【病理】精神分裂癥可能與腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，多巴胺過多或多巴胺受體過敏【機(jī)制】本類藥物為DA拮抗劑，能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能【副作用】可阻斷運(yùn)動神經(jīng)多巴胺受體，產(chǎn)生錐體外副反應(yīng)，損害運(yùn)動功能。以類帕金森癥最為常見，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。3-1吩噻嗪類【基本結(jié)構(gòu)】以吩噻嗪為母核【理化性質(zhì)】①還原性：吩噻嗪母環(huán)，易被氧化而變色、變質(zhì)，防止可注射劑加抗氧劑②光化毒反應(yīng)：患者服用后在日光照射下，分解為自由基與體內(nèi)蛋白氧化作用，發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，防止可注射劑加抗氧劑【SAR】①2位取代：有取代為活性必需，R2吸電子能力↑，活性↑；-COCH3比其他基團(tuán)毒性低；硫取代錐體外副反應(yīng)減輕。②10位取代：R1與N之間相隔3個碳原子活性最強(qiáng)，任何延長、縮短或分支活性↓；R1含哌嗪時作用更強(qiáng)；R1若有-OH成酯，可延長作用時間。③吩噻嗪母核的改變：母核硫原子、母核氮原子作生物電子等排轉(zhuǎn)換后，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型?！倔w內(nèi)代謝】主要在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，代謝極復(fù)雜，可檢測的代謝物有100多種，有硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等3-1-1代表藥物【結(jié)構(gòu)】鹽酸氯丙嗪N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽3-2噻噸類【基本結(jié)構(gòu)】噻噸類與吩噻嗪類結(jié)構(gòu)相似，10位N換為C=【代表藥物】氯普噻噸具有與氯丙嗪相同的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E＝7:1)3-2丁酰苯類【藥理特點(diǎn)】比吩噻嗪類活性強(qiáng)，且具抗焦慮作用，有錐體外系的副作用及致畸作用【SAR】【代表藥物】氟哌啶醇Haloperidol3-3二苯并二氮?類【基本結(jié)構(gòu)】【SAR】【機(jī)制】非典型抗精神病藥物，具拮抗DA、5-羥色胺（5-HT）受體作用【藥理特點(diǎn)】錐體外系副反應(yīng)很輕；在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物，從而產(chǎn)生毒性【代表藥物】氯氮平Clozapine4抗抑郁藥【病征】情感活性發(fā)生障礙的精神失常，情緒異常低落，常有強(qiáng)烈的自殺傾向，自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀【病理】腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低或其受體功能下降有關(guān)，如去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）【機(jī)制】①去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）②選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）③單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）4-1去甲腎上腺素重攝取抑制劑

【基本結(jié)構(gòu)】二苯并氮雜卓類、二苯并氧氮雜卓類、二苯并環(huán)庚二烯類【代表藥物】鹽酸丙咪嗪ImipramineHydrochlorideN，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽【理化性質(zhì)】穩(wěn)定性：本品固體及水溶液穩(wěn)定，加速試驗(yàn)中發(fā)生降解【體內(nèi)代謝】主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipramine），都能進(jìn)入血腦屏障，丙咪嗪起效較慢（地昔帕明，是一個強(qiáng)效的去甲腎上腺素重攝取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥）【用途】本品適用于治療內(nèi)源性、反應(yīng)性、更年期抑郁癥，也可用于小兒遺尿4-2選擇性5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑【代表藥物】氟西汀Fluoxetine【附注】用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)；選擇性強(qiáng)，副作用明顯低于三環(huán)類；在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀4-3單胺氧化酶抑制劑【機(jī)制】可抑制MAO活性，減少腦內(nèi)5-HT和NE的氧化脫氨降解【代表藥物】選擇性MAO-A（有A、B兩種亞型，A為抗抑郁藥的主要靶酶）可逆抑制劑5鎮(zhèn)痛藥【分類】按來源：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類按機(jī)理：阿片受體激動劑、混合的激動－拮抗劑（阿片受體部分激動劑）、阿片受體拮抗劑【靶點(diǎn)】阿片受體分型及其效應(yīng)μ、κ、δ、σμ：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮κ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁δ：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快σ：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安5-1嗎啡及其衍生物【基本結(jié)構(gòu)】【SAR】（改造目的：克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用）①3、6位改造：3位[藥效部位]-OH烷基化活性、成癮性↓，-0-為活性必需（如可待因中度鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)咳，輕度成癮）；6位[疏水部位]-OH烷基化活性、成癮性↑；3、6位同時乙?；?，活性、成癮性↑↑（如被乙酸酯化的海洛因）②7、8位改造：7、8位雙鍵氫化，活性、成癮性↑③17位改造：N-CH3用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，活性↑，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是苯乙基嗎啡；N-CH3用烯丙基、小環(huán)甲基取代，為嗎啡拮抗劑，可拮抗其全部生理作用④6、14位改造：引入橋鏈乙烯基，活性↑↑↑（埃托啡，為嗎啡的6000倍），但副作用大；橋鏈乙烯基氫化，活性↑↑↑（二氫埃托啡，為嗎啡的12000倍），副作用小，良好的癌癥鎮(zhèn)痛劑【機(jī)制】μ阿片受體強(qiáng)激動劑5-1-1代表藥物【結(jié)構(gòu)】鹽酸嗎啡Morphinehydrochloride

結(jié)構(gòu)特征：1、五個環(huán)組成的剛性分子2、兩個羥基3、一個叔胺4、5個手性碳（5、6、9、13、14）5、B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式【理化性質(zhì)】①酸堿兩性：嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性，17位的叔氮原子呈堿性，臨床上常用其鹽酸鹽②穩(wěn)定性：3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡；嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響：pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化（嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑）。嗎啡酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑【機(jī)制】μ阿片受體強(qiáng)激動劑（鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳作用，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大）【代謝】口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用5-2合成鎮(zhèn)痛藥【分類】1.哌啶類2.氨基酮類3.苯并嗎喃類4.嗎啡喃類5-2-1哌啶類【基本結(jié)構(gòu)】【機(jī)制】典型μ阿片受體激動劑【代表藥物】鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride（苯基哌啶酯）【理化性質(zhì)】雖為酯類藥物，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時間煮沸不致水解【附注】又名度冷丁(Dolantin)，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。臨床上廣泛用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛5-2-2氨基酮類（開鏈類）【代表藥物】【附注】μ受體激動劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約20倍），臨床用其外消旋體。鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。成癮性較小，作戒毒藥物5-2-3苯并嗎喃類【代表藥物】噴他佐辛Pentazocine【附注】作用于k受體，小劑量時，鎮(zhèn)痛作用好，大劑量時，輕度拮抗嗎啡的作用，是一個混合的激動-拮抗劑；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，哌替啶的3倍，成癮性極小，稱為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥”6神經(jīng)退行性疾病治療藥物6-1抗帕金森病藥【病理病征】又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾?。―A和乙酰膽堿之間的平衡打破，最終表現(xiàn)為DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相對亢進(jìn)），主要癥狀是受累肢體自主運(yùn)動時肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動障礙，并伴有知覺、識別和記憶障礙，是中老年人的常見病【分類】根據(jù)作用機(jī)制：擬多巴胺藥、外周脫羧酶抑制劑、多巴胺受體激動劑、多巴胺加強(qiáng)劑和其他藥物6-1-1擬多巴胺藥【代表藥物】左旋多巴levodopa【附注】前藥，大部分代謝為DA，僅有1%~3%的原形藥物能通過血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA而發(fā)揮作用，外周不良反應(yīng)多，主要有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應(yīng)6-1-2外周脫羧酶抑制劑【附注】外周脫羧酶抑制劑不易進(jìn)入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循環(huán)中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與levodopa合用，既可減少levodopa的用量，又可降低levodopa對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)6-1-3多巴胺受體激動劑【附注】多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體，特別是選擇性地激動D2受體，從而發(fā)揮作用6-1-4多巴胺加強(qiáng)劑及其他藥物【附注】DA的體內(nèi)代謝主要通過單胺氧化酶（MAO）、多巴胺-β-羥基化酶（DBH）和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）進(jìn)行。這三種酶的抑制劑都能夠降低腦內(nèi)DA的代謝，從而提高腦內(nèi)DA水平，稱為多巴胺加強(qiáng)劑或多巴胺保留劑，對帕金森病有治療作用。目前臨床使用的主要是單胺氧化酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑6-2抗阿爾茨海默?。ˋD）藥物【病理病征】AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。表現(xiàn)為記憶力、判斷力及抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運(yùn)動能力等則不受影響。目前治療主要基于增強(qiáng)中樞膽堿能神經(jīng)的策略6-2-1乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）【附注】目前唯一一類明確用于AD治療的藥物，為膽堿能增強(qiáng)劑<3>外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1擬膽堿藥【分類】膽堿受體激動劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑1-1膽堿受體激動劑1-1-1膽堿酯類M受體激動劑【基本結(jié)構(gòu)及SAR】(改造目的：①ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用②ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低③ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性)【代表藥物】氯貝膽堿BethanecholChloride（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨【作用特點(diǎn)】對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)的作用幾無影響；不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長【用途】臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常1-1-2生物堿類M受體激動劑【代表藥物】毛果蕓香堿【理化性質(zhì)】內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解；在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿【附注】叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式；具有M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低；臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼【衍生物改造】1-1-3選擇性M受體亞型激動劑西維美林（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥；呫諾美林（M1），治療阿爾茨海默病1-2乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）【機(jī)制】可逆性抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用【代表藥物】溴新斯的明NeostigmineBromideN,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成：季銨堿陽離子部分、香環(huán)部分、氨基甲酸酯部分，陰離子部分可以是Br-或CH3SO4-【附注】非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥-抗AD藥（不是膽堿酯酶的底物，只是可逆性占據(jù)酶活性部位使之不能催化ACh水解）2抗膽堿藥2-1M受體拮抗劑2-1-1生物堿類M受體拮抗劑【代表藥物】硫酸阿托品AtropineSulphate【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】托品（莨菪醇，骨架為托烷）和托品酸（莨菪酸）酯化（這樣的酯化得莨菪堿）2、莨菪醇：1、3、5位3個C*，內(nèi)消旋化，無旋光性3、莨菪酸：1個C*，2個光學(xué)異構(gòu)體（天然：S-(-)-托品酸，在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。雖然左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍，但左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大，所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體）【理化性質(zhì)】①堿性：叔胺堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色②穩(wěn)定性：酯鍵在pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸③Vitali反應(yīng)（莨菪堿類特征性反應(yīng)）【附注】具有外周及中樞M受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺乏選擇性。解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。還用于有機(jī)磷酸酯類中毒的解救。毒副作用：中樞興奮性?！旧飰A類中樞作用】氧橋使中樞抑制作用增強(qiáng)，而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱2-2合成M受體拮抗劑2-2-1M受體亞型非選擇性拮抗劑【基本結(jié)構(gòu)】藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯，?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能【SAR】①R1、R2：為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合，當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)，但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如R1和R2為萘基時，可能因立體位阻而無活性②R3：可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH③X：可以是-COO-、-O-、去X等，并非活性必需，親脂性↑→中樞作用↑④氨基部分：通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)，與M受體負(fù)離子部位結(jié)合，R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好，N上取代基也可形成雜環(huán)⑤n=2最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失【代表藥物】溴丙胺太林PropanthelineBromide【附注】Propantheline中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類似，弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點(diǎn)是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療2-2-2M受體亞型選擇性拮抗劑M1：哌侖西平、替侖西平，治療胃及十二指腸潰瘍M2：奧騰折帕、喜巴辛，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯M3：索非那新、達(dá)非那新，治療尿頻、尿失禁2-3N受體拮抗劑【分類】N1受體拮抗劑、N2受體拮抗劑2-2-1N2受體拮抗劑（神經(jīng)肌肉阻斷劑）【機(jī)制】去極化型：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，臨床少用；非去極化型：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥，可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)2-2-1-1四氫異喹啉類N2受體拮抗劑（非去極化型肌松藥）【代表藥物】苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate（以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子β位引入吸電子酯基）【體內(nèi)代謝】生理?xiàng)l件下即可發(fā)生Hofmann消除反應(yīng)，酯水解反應(yīng)，代謝產(chǎn)物均無活性（因此避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。其非去極化型肌松作用強(qiáng)，起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥）2-2-1-2甾類N2受體拮抗劑（非去極化型肌松藥）【代表藥物】泮庫溴銨PancuroniumBromide（雄甾烷雙季銨衍生物）【附注】結(jié)構(gòu)中環(huán)A和環(huán)D部分，各存在一個乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片段，屬于雙季銨結(jié)構(gòu)的肌松藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用。肌松作用較高，無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小3腎上腺素受體激動劑【Adr生物合成】【受體功用】a1受體激動劑：升高血壓和抗休克a2受體激動劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動劑：降血壓b1受體激動劑：強(qiáng)心和抗休克b2受體激動劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體激動劑：尚在研究中，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱不足，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥3-1擬腎上腺素藥【基本結(jié)構(gòu)】β-苯乙胺衍生物【作用模式】腎上腺素受體激動劑與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式【作用方式】A.直接作用：直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用，即腎上腺素受體激動劑B.間接作用：不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用C.混合作用：兼有直接和間接作用的藥物3-1-1腎上腺素adrenaline【結(jié)構(gòu)】(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羥基乙基］-1，2-苯二酚【理化性質(zhì)】氧化性：分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活，加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化，儲藏時應(yīng)避光且避免與空氣接觸；旋光性：β碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對活性有顯著影響，腎上腺素R構(gòu)型是S構(gòu)型的12倍，腎上腺素水溶液在室溫放置或加熱后，易發(fā)生消旋化反應(yīng)，使活性降低，pH4以下消旋化反應(yīng)速度較快【合成】【用途】腎上腺素對α和β受體均有較強(qiáng)的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。腎上腺素口服無效，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液3-1-2鹽酸麻黃堿ephedrinehydrochloride【結(jié)構(gòu)】(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】（屬于混合作用型藥物）苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時間比后者大大延長，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用；a-碳上帶有一個甲基，空間位阻不易被MAO代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長，但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大；有2個手性中心，4個光學(xué)異構(gòu)體，只有(-)-麻黃堿(1R，2S)有顯著活性，為左旋體【附注】主要從麻黃中分離提取得到；對α-和β-受體都有激動作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進(jìn)入CNS，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻塞及低血壓等，冰毒原料3-2β-受體激動劑3-2-1β1-受體激動劑【代表藥物】多巴酚丁胺Dobutamine【附注】S(-)：a1、b1-受體激動劑，R(+)：a1-受體阻斷劑，弱b1-受體激動活性，外消旋體a1效應(yīng)抵消，呈現(xiàn)b1激動效應(yīng)；Dobutamine易被COMT代謝失活，作用時間短，不能口服；主要用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭3-2-2β2-受體激動劑【代表藥物】沙丁胺醇Salbutamol【附注】選擇性β2受體激動劑，對心臟β1受體激動作用弱（不同的取代基對β受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對β2受體有作用，而異丙基對一般的β受體都有作用，如異丙腎上腺素，沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中的叔丁氨基對其作用的選擇性至關(guān)重要）；口服有效，作用時間較長；臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣，療效肯定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物【SAR】苯醇胺類擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系4組胺H1受體拮抗劑【組胺生理】組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成的，是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復(fù)雜的生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中，受到外界刺激時，向細(xì)胞間液中釋放組胺。分布于肺、胃腸道和皮膚；當(dāng)變態(tài)反應(yīng)或理化刺激(如食物，動物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起變態(tài)反應(yīng)性或過敏性反應(yīng)；這是由于游離組胺與肌體中相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)【受體功用】H1-R：存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細(xì)管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感，變態(tài)反應(yīng)H2-R：存在于胃及十二指腸細(xì)胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成H3-R：存在于腦神經(jīng)細(xì)胞及肥大細(xì)胞上，作用機(jī)制尚未完全確定【用途】H1-受體拮抗劑：用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動癥如暈車、船等；H2-受體拮抗劑：用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構(gòu)成抗消化性潰瘍藥【替代】經(jīng)典的抗組胺藥物（第一代）：脂溶性很高，通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用，另外對H1受體的針對性不強(qiáng)，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用；非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑（第二代）：中樞抑制作用很小或沒有【基本結(jié)構(gòu)】【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】4-1乙二胺類H1受體拮抗劑【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar'常為苯基或2-吡啶基，R及R'常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)【附注】抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏4-2氨基醚類H1受體拮抗劑【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺類的ArCH2（Ar’）N-部分就成為氨基醚類【附注】第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠；第二代氨基醚類中非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，對外周H1受體有較高的選擇性4-3丙胺類H1受體拮抗劑【代表藥物】馬來酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate【附注】右旋體為S構(gòu)型活性強(qiáng)于左旋體R構(gòu)型，藥用外消旋體；代謝主要N-去甲基；用作抗過敏藥，副作用小，適用于小兒，副作用為嗜睡，口渴和多尿等4-4三環(huán)類H1受體拮抗劑【代表藥物】氯雷他定loratadine【附注】為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定），仍具有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除4-5哌嗪類H1受體拮抗劑【代表藥物】鹽酸西替利嗪CetirizineHydrochloride【附注】由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。服藥后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用時間長。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用4-6哌啶類H1受體拮抗劑（前述的Clemastine（氨基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環(huán)類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine就是通過引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Clemastine和Loratadine則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑）【代表藥物】咪唑斯汀Mizolastine【附注】不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑：外周H1受體拮抗劑，有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。不良反應(yīng)極少，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)Ｐ450代謝，且其代謝物無抗組胺活性5局部麻醉藥【定義】局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞的藥物【科普】麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，在意識清醒的條件下引起局部組織暫時痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)【分類】苯甲酸酯類，酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等【SAR】5-1苯甲酸酯類【發(fā)現(xiàn)】1860年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因（Cocaine），1884年作為局麻藥應(yīng)用，可卡因有興奮中樞的作用，已成為國際上主要的毒品之一，進(jìn)一步確證苯甲酸酯為其藥效團(tuán)【代表藥物】鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽【理化性質(zhì)】氧化性：芳伯胺基易被氧化變色，pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。因此，在注射劑制備中要控制pH和溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑水解性：PH3-3.5為宜，強(qiáng)酸、中性及堿性條件下易水解，溫度升高水解加快；含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng)【改造】Procaine易水解失效，不易貯存且持續(xù)時間短，需對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造5-2酰胺類局麻藥【代表藥物】鹽酸利多卡因LidocaineHydrochloride【附注】酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定，且酰胺鍵兩個鄰位上均有甲基取代，有空間位阻，從而不易水解，體內(nèi)酶解的速度比較慢，因此比普魯卡因作用強(qiáng)、維持時間長和毒性大；用作局部麻醉藥，還靜脈注射用于治療室性心動過速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療5-3氨基酮類局麻藥【代表藥物】鹽酸達(dá)克羅寧（以電子等排體CH2代替O，得到氨基酮類，刺激大，僅作表面麻醉藥）<4>循環(huán)系統(tǒng)藥物【分類】按藥效和作用機(jī)制分類：①β受體阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）②鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）③鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常）④ACE抑制劑及AngⅡ受體拮抗劑（高血壓、心力衰竭）⑤NO供體藥物（心絞痛、心力衰竭）⑥強(qiáng)心藥⑦調(diào)血脂藥⑧抗血栓藥⑨其他心血管藥物1β-受體阻滯劑【分類】①非選擇性b受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾、艾多洛爾②選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾③非典型的b受體阻滯劑：對α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛【SAR】1-1非選擇性b-受體阻滯劑【代表藥物】鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride1-異丙氨基-3-（1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽(S﹥R，藥用為外消旋體)【理化性質(zhì)】對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定，在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解，水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀【合成】【用途】心律失常（房性及室性早搏，竇性心動過速）；心絞痛（長期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時多與硝酸酯類合用）；抗高血壓（過去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長效b-受體阻滯劑所代替）【改造】超短效藥物（引入易水解基團(tuán)，如艾司洛爾）：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用；長效藥物：降壓持續(xù)、實(shí)用1-2選擇性β1受體阻滯劑（主要為4-取代苯氧丙醇胺類化合物）【代表藥物】酒石酸美托洛爾【附注】氨基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的部分激動作用，對位胺取代加上鄰位取代的藥物是專一性β1受體阻滯劑；治療高血壓、心絞痛不會引起支氣管收縮的副作用1-3非典型β受體阻滯劑【設(shè)計】單純β-受體阻滯劑雖能減弱心肌收縮，但卻使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙，在治療高血壓時產(chǎn)生相互拮抗。同時具α1和β受體阻滯作用藥物對降壓有協(xié)同作用，因此設(shè)計了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用的藥物，用于重癥高血壓和充血性心力衰竭【代表藥物】拉貝洛爾屬于苯乙醇胺類，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水楊酰胺，它對α1和β受體均有阻滯作用，對突觸前α2受體無作用，是一個兼有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑?？捎糜谥卸雀哐獕?，或用于嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時控制血壓以及心律失常2鈣通道阻滯劑

【附注】阻滯劑有選擇性（專一性L-鈣通道阻滯）和非選擇性（對L-鈣通道有稍弱阻滯，還能阻滯鈉、鉀通道）之分，鈣通道存在多種亞型，其中L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑【分類】1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯烷胺類:維拉帕米③苯并硫氮?類:地爾硫?非選擇性鈣通道阻滯劑④氟桂利嗪類:桂利嗪⑤普尼拉明類:普尼拉明【機(jī)制】鈣通道α1亞單位有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)，L-鈣通道阻滯劑能選擇性與失活態(tài)結(jié)合，延遲鈣通道激活，減少鈣離子內(nèi)流。根據(jù)與失活態(tài)作用位點(diǎn)的不同，又分為二氫吡啶類、苯烷胺類、苯并硫氮?類2-11,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑【SAR】【研究方向】①更高的血管選擇性②針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管③減少迅速降壓和交感激活的副作用④改善增強(qiáng)其抗動脈粥樣硬化作用【代表藥物】硝苯地平Nifedipine1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯【理化性質(zhì)】光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物【體內(nèi)代謝】口服經(jīng)胃腸道吸收完全，有效作用時間持續(xù)12h，經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性【用途】擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟，適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）、重癥高血壓、心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等，可與β受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用。本品無抗心律失常作用【合成】【其他同類藥物】2-2苯并硫氮?類鈣通道阻滯劑【SAR】【代表藥物】鹽酸地爾硫卓DiltiazemHydrochloride【用途】適用于缺血性心臟病、對硝酸酯類無效的絞痛常用顯著效果，也用于室性心動過速，無耐藥和明顯副作用2-3苯烷基胺類鈣通道阻滯劑【代表藥物】鹽酸維拉帕米verapamilHydrochloride【附注】陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥，能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心肌梗死的預(yù)防。抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用2-4非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）－選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉名類－能擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心肌梗死等3鈉、鉀通道阻滯劑3-1鈉通道阻滯劑【機(jī)制】能抑制鈉離子內(nèi)流，從而抑制心肌細(xì)胞動作電位振幅及超射幅度，減慢傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期的藥物，因而具有良好的抗心律失常作用【分類】Ia類：為適度（30%）阻滯鈉通道，除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥。如：奎尼丁，普魯卡因胺，丙吡胺。Ib類：為輕度（10%以下）阻滯鈉通道，對鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic類：為重度（50%以上）阻滯鈉通道，抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。如：普羅帕酮，氟卡尼。3-1-1Ia類鈉通道阻滯劑【代表藥物】硫酸奎尼丁QuinidineSulfate【附注】金雞鈉樹皮中含有的一種生物堿。構(gòu)型分別是3R，4S，8R，9S，為右旋體?？岫》肿訅A性較強(qiáng)，可制成各種鹽類。用于治療心房纖顫、陣發(fā)性心動過速和心房撲動，作用最強(qiáng)。缺點(diǎn)：1/3患者發(fā)生耳鳴、失聽、頭痛、偶有暈厥或猝死3-1-2Ib類鈉離子通道阻滯劑【代表藥物】鹽酸美西律MexiletineHydrochloride【附注】藥用外消旋體。用于各種室性心律失常（如早搏、心動過速，或洋地黃中毒、心肌梗死、心臟手術(shù)所引起者）3-1-3Ic類鈉通道阻滯劑—普羅帕酮3-2鉀通道阻滯劑【機(jī)制】心肌細(xì)胞復(fù)極化期需大量K+外流才能形成新的靜息電位，存在于心肌細(xì)胞的電壓敏感性鉀通道（延遲整流鉀通道）被阻滯時，鉀離子外流速率減慢，動作電位時程延長，使心律失常消失，恢復(fù)竇心律（鉀通道抑制劑很多，無機(jī)物Cs+（銫），Ba2+，阻滯鉀通道后，能致人死亡；動物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒）延長動作電位時程藥（復(fù)極化抑制藥），屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中的Ⅲ類抗心律失常藥【科普】vaughanwilliams對抗心律失常藥的分類I類：鈉通道阻滯劑，Ia，Ib，IcII類：β受體拮抗劑III類：延長動作電位時程藥物IV類：鈣拮抗劑【代表藥物】鹽酸胺碘酮Amiodaronehydrochloride（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽【理化性質(zhì)】穩(wěn)定性：其固體避光保存，3年不會分解；碘分解：加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣；羰基鑒別反應(yīng)【體內(nèi)代謝】口服吸收慢，一周左右才起效，分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)，主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性【用途】廣譜抗心律失常藥，用于其它藥物無效的嚴(yán)重心律失常，久用可引起皮膚色素沉淀、甲狀腺功能紊亂等副作用4血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑4-1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)【SAR】【代表藥物1】卡托普利Captopril1-[（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸【作用方式】【理化性質(zhì)】旋光性：為手性藥物，有旋光性；酸性：羧酸pKa13.7，巰基弱酸性；穩(wěn)定性：結(jié)晶固體穩(wěn)定性高，水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng)，在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解，氧化【體內(nèi)代謝】代謝失活，小部分在肝進(jìn)行甲基化，大部分在血中氧化為二硫化物；次二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)（在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時間遠(yuǎn)比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長的原因）【用途】用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反應(yīng)：用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高；味覺喪失、蛋白尿的副作用【合成】【代表藥物2】依那普利Enalapril（馬來酸鹽）【附注】成乙酯后，依那普利其口服吸收效果很好,其ACE抑制作用比依那普利拉弱約1000倍。依那普利為依那普利那的前藥這是一個應(yīng)用前藥原理改善藥物療效的例子。體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合4-2血管緊張素Ⅱ(AngII)受體拮抗劑【代表藥物】氯沙坦Losartan【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】由四氮唑環(huán)、聯(lián)苯、咪唑環(huán)三部分構(gòu)成，四氮唑環(huán)顯酸性可與堿成鹽【附注】第一個非肽類AngⅡ受體拮抗劑，抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用；降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓，不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性【SAR】5NO供體藥物【科普】NO供體藥物是在體內(nèi)釋放得到外源性的NO分子，臨床上治療心絞痛的主要藥物。心絞痛是由于心肌急劇的暫時性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一種常見病。治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。一氧化氮（NO）是一種重要的執(zhí)行信使作用的氣體分子?？剐慕g痛藥物分類：NO供體藥物、鈣拮抗劑、β受體阻斷劑、其他

【機(jī)制】NO即內(nèi)皮舒張因子，是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，可以有效地擴(kuò)張血管，降低血壓，為治療心絞痛的主要藥物5-1硝酸酯及亞硝酸酯類藥物【代表藥物】硝酸甘油Nitroglycerin1，2，3-丙三醇三硝酸酯（屬有機(jī)硝酸酯類）【理化性質(zhì)】過熱和光照都會分解--避光保存（加熱或強(qiáng)烈碰撞會爆炸）。在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，在堿性條件下迅速水解，其產(chǎn)物分別為醇（親核取代）、烯類化合物（β消除）和醛（α-消除）【附注】主要治療心絞痛。藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)：肝臟首過效應(yīng)明顯，粘膜或舌下含服或靜脈注射給藥，–吸收快，起效快。硝酸酯類藥物容易產(chǎn)生耐受性，但換藥后，再繼續(xù)服用該類藥物仍然有效【其他同類藥物】硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨醇5-2非硝酸酯類藥物嗎多明（需在體內(nèi)代謝后才能釋放出NO分子）、硝普鈉Na2[Fe(NO)(CN)5]（絡(luò)合物，易水解釋放出NO分子強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑，作用迅速，5min起效）6強(qiáng)心藥【簡介】亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力，結(jié)構(gòu)差別大，作用機(jī)制各不相同。臨床上主要用于治療充血性心力衰竭。分類：硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、多巴胺類、鈣敏化藥：匹莫苯、磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)、非特異性β受體激動劑：多巴酚丁胺、強(qiáng)心苷類：地高辛6-1強(qiáng)心苷類【機(jī)制】抑制心肌細(xì)胞膜結(jié)合的Na+、K+-ATPase，使細(xì)胞內(nèi)Na+增多，K+減少，并經(jīng)Na+-Ca2+雙向交換進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，使心肌收縮加強(qiáng)【附注】主要用于各種充血性心力衰竭。安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近。中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)，也可用鉀鹽防止或緩解。臨床仍以天然強(qiáng)心苷類為主：洋地黃毒苷，鈴蘭毒苷，毒毛花苷K等?！維AR】【代表藥物】地高辛Digoxin（異羥基洋地黃毒苷）7調(diào)血脂藥調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段?！痉诸悺竣倭u甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑②影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物：苯氧基烷酸類、煙酸類、膽汁酸結(jié)合樹脂類、膽固醇吸收抑制劑類、甲狀腺素類7-1羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑【機(jī)制】內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成，HMG-CoA還原酶為該過程中的限速酶，抑制該酶就能有效降低內(nèi)源性膽固醇【代表藥物】洛伐他汀Lovastatin【理化性質(zhì)】氧化性：結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng),生成二酮吡喃衍生物；水解性：內(nèi)酯環(huán)能迅速水解為產(chǎn)物β-羥基酸，為較穩(wěn)定化合物【體內(nèi)代謝】Lovastatin是前藥，在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物，成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑，Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物【用途】能降低血液中的總膽固醇含量，也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平，用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化【SAR】7-2影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物【分類】苯氧基烷酸類：吉非羅齊、煙酸類：煙酸、其他類7-2-1苯氧基烷酸類【機(jī)制】膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料，以乙酸為先導(dǎo)物，苯氧基烷酸類是其衍生物，可干擾膽固醇的生物合成，降低膽固醇【SAR】【代表藥物】吉非貝齊Gemfibrozil(非鹵代的苯氧戊酸衍生物)【附注】室溫穩(wěn)定白色蠟狀結(jié)晶性固體，幾乎不溶于水和酸性溶液，室溫穩(wěn)定；在體內(nèi)被廣泛代謝，代謝物大都隨尿排出7-2-2煙酸類【機(jī)制】抑制cAMP的生成，導(dǎo)致激素敏感脂酶活性下降，使脂肪組織中TG（甘油三酯）的水解減少，導(dǎo)致脂蛋白合成減少，達(dá)到降血脂目的【代表藥物】煙酸8抗血栓藥

【血栓的形成與分解】【科普】血栓性疾病主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞，中年人猝死、老年人死亡的首要原因，預(yù)防血栓形成是有效措施。導(dǎo)致血栓形成的主要因素：①血小板在損傷血管壁表面上的黏附和聚集②血流淤滯③凝血因子的激活促使凝血酶的形成④纖溶活性低下【分類】抗血小板藥：抑制血小板聚集藥，多以化學(xué)藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班抗凝血藥：凝血酶和凝血因子抑制劑，多以化學(xué)藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉等溶血栓藥：①纖維蛋白溶酶能降解血栓中的纖維蛋白，使血栓溶解②直接或間接激活纖維蛋白溶酶原的藥物。多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等8-1抗血小板藥【代表藥物】氯吡格雷Clopidogrel【機(jī)制】選擇性不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，從而抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化，導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集?！靖阶ⅰ縎構(gòu)型，本品為手性藥物。前藥，需在體內(nèi)代謝后才有活性。預(yù)防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等，大規(guī)模臨床研究顯示，其療效強(qiáng)于阿司匹林8-2抗凝血藥【代表藥物】華法林鈉WarfarinSodium（苯并吡喃-2-酮，香豆素類化合物）【機(jī)制】VitK（維生素K）能活化凝血因子，并催化有關(guān)酶原形成Ca2+結(jié)合點(diǎn)，后者與血漿Ca2+結(jié)合后具凝血活性，華法林鈉可阻止VitK代謝，使之缺乏而減少活化型凝血因子，達(dá)到抗凝血作用（華法林鈉也稱為VitK拮抗劑）【附注】含手性碳，用外消旋體。急性心肌梗死、肺栓塞、心房纖顫、人工心臟瓣膜等治療血栓栓塞性疾病，先用肝素(作用快)，再用Warfarin維持【注意事項(xiàng)】主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝，故能抑制CYP活性的藥物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奧美拉唑、氟康唑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物，均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長，抗凝作用增強(qiáng)。使用華法林時應(yīng)特別注意與其他藥物的相互作用9其他心血管系統(tǒng)藥物9-1作用于α腎上腺素受體的藥物9-1-1非選擇性α受體拮抗劑【代表藥物】酚妥拉明phentolamine【附注】咪唑環(huán)通過氮原子與另二個取代苯環(huán)相連。短效抗高血壓藥。主要用于嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷治療，特別適合于嗜鉻細(xì)胞瘤患者可能出現(xiàn)的高血壓危象及充血性心力衰竭的治療9-1-2選擇性α1受體拮抗劑哌唑嗪prazosin【附注】喹唑啉與取代哌嗪的一個氮原子相連。專一性α1受體拮抗劑，對α2受體無影響，產(chǎn)生降壓作用的同時，不引起心排出量增加，還能降低心臟負(fù)荷，用于充血性心力衰竭9-1-3α2受體激動劑可樂定（中樞性降壓藥，副作用較多，已少用）9-2作用于血管平滑肌的藥物肼曲嗪hydralazine（舒張小動脈平滑肌，增加心排出量和腎血流量。主要的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、臉潮紅、低血壓、心悸、心動過速、心絞痛，還可以引起紅斑狼瘡綜合征及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病?，F(xiàn)已少用）9-3作用于交感神經(jīng)末梢的藥物【代表藥物】利血平Reserpine結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：五個環(huán)吲哚、異喹啉、育亨烷；兩個-OCH3，17位為ɑ型；兩個酯基，16、18位，順式，β型；3β-H

【理化性質(zhì)】穩(wěn)定性：在光和熱的影響下，C-3位上發(fā)生差向異構(gòu)化現(xiàn)象，生成了3-異利血平，為無效異構(gòu)體。水解性：在酸或堿性條件下，兩個酯鍵水解，生成利血平酸。光化學(xué)：在光或酸的催化下，可氧化脫氫，首先生成3，4-二去氫利血平，為具有黃綠熒光的黃色物質(zhì)，進(jìn)一步氧化生成3，4，5，6-四去氫利血平，呈有藍(lán)色熒光，再進(jìn)一步氧化則生成無熒光的褐色和黃色聚合物，需避光保存【機(jī)制】抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg2+-ATP酶的活性，進(jìn)而影響去甲腎上腺素的儲藏和釋放，導(dǎo)致神經(jīng)末梢遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻【附注】為歷史悠久的抗高血壓藥，用于輕、中度高血壓，副作用較多，中樞抑制<5>消化系統(tǒng)藥物【分類】抗?jié)兯帯⒅雇滤幒痛咄滤?、促動力藥、肝膽疾病輔助治療藥物1抗?jié)兯帯静∫颉肯詽儼l(fā)生在胃幽門和十二指腸處，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷?；驹颍何杆岱置谶^多（主要），胃粘膜抵抗力下降，或兩者兼而有之?！痉诸悺靠顾崴帲▔A性藥物，如氫氧化鎂、碳酸氫鈉）、抑制胃酸分泌藥（抗膽堿能藥、H2-受體拮抗劑、抗胃泌素藥、質(zhì)子泵抑制劑）、黏膜保護(hù)藥（形成保護(hù)膜，如鉍劑）、抗幽門螺桿菌感染藥1-1H2受體拮抗劑西咪替丁是第一個上市的H2受體拮抗劑，長期應(yīng)用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育【SAR】見人衛(wèi)第七版P209【代表藥物1】鹽酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride【理化性質(zhì)】

1．潮解后色變深。2．反式，順式無活性【代謝】大部分原形代謝，少部分N氧化，S氧化和N－去甲基失活【用途】為H2受體拮抗劑，用于治療胃及十二指腸潰瘍等。其副作用較西米替丁小，無抗雄激素的副作用，與其它藥物的相互作用小。具有高效、速效、長效的特點(diǎn)【代表藥物2】法莫替丁Famotidine【附注】法莫替丁為噻唑類H2受體拮抗劑的代表藥，胍基增加了與受體的結(jié)合力，因此是目前選擇性最高和作用最強(qiáng)的首選H2受體拮抗劑。無抗雄激素作用，與肝藥酶系統(tǒng)的細(xì)胞色素P450無相互作用，不影響其他藥物經(jīng)該系統(tǒng)的代謝，故配伍禁忌少。還能增加胃黏膜的血流，加強(qiáng)防御機(jī)制，提高止血效果。臨床用于治療胃、十二指腸潰瘍，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏綜合征1-2質(zhì)子泵抑制劑【機(jī)制】H+/K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵抑制劑，直接作用于分泌胃酸的最后環(huán)節(jié)—H+/K+-ATP酶，因此可抑制各種原因引起的胃酸分泌；且該酶僅分布在胃壁細(xì)胞表面，H2受體不但存在于胃壁細(xì)胞表面，還存在于其他組織，所以質(zhì)子泵抑制劑作用專一、選擇性高、副作用小【SAR】【代表藥物】奧美拉唑Omeprazole【附注】亞砜基具有手性，藥用外消旋體；為前藥，在體內(nèi)胃壁細(xì)胞內(nèi)在氫離子的影響下，重排形成活性形式；副作用小，耐受性好，臨床用途同H2受體拮抗劑，因其不可逆性抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)而且持久，在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致胃癌，臨床不易長期服用2止吐藥嘔吐是由內(nèi)臟及前庭功能紊亂、藥物、放療等作用于催吐化學(xué)感受區(qū)及延髓嘔吐中樞所引起【分類】1.多巴胺受體拮抗劑2.乙酰膽堿受體拮抗劑3.組胺H1受體拮抗劑4.5-HT3受體拮抗劑5.神經(jīng)激肽（neurokinin1，NK1）受體拮抗劑2-15-HT3受體拮抗劑【機(jī)制】5-HT能與5-HT3受體結(jié)合，引起神經(jīng)反射，作用于嘔吐中樞，5-HT3受體拮抗劑可選擇性拮抗5-HT而達(dá)到止吐作用【SAR】【代表藥物】昂丹司瓊ondansetron【附注】咔唑環(huán)上3位碳具有手性，其R構(gòu)型的活性較大，臨床上使用外消旋體2-2NK1受體拮抗劑【科普】神經(jīng)激肽（neurokinin，NK）家族包含P物質(zhì)（substanceP，SP）、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。SP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，具有多種生理活性。神經(jīng)激肽受體可分為三種，即NK1受體、NK2受體、NK3受體?！緳C(jī)制】SP興奮NK1受體引起惡心、嘔吐。NK1受體拮抗劑阻止SP與NK1受體結(jié)合而產(chǎn)生止吐作用，對化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3受體拮抗劑相當(dāng)，對延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。NK1受體拮抗劑還具有抗抑郁、抗焦慮等作用【代表藥物】阿瑞匹坦aprepitant【附注】阿瑞匹坦口服生物利用度較高，可達(dá)60%～65%；主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，是CYP3A4的中度抑制劑，會增加經(jīng)CYP3A4代謝藥物的血藥濃度，務(wù)必注意藥物合用；也是CYP2C9的誘導(dǎo)劑，會導(dǎo)致一些經(jīng)此酶代謝的藥物血藥濃度降低，如雌激素、華法林、甲苯磺丁脲、帕羅西汀等；第一個臨床用于預(yù)防和治療癌癥化療引起的急性和延遲性嘔吐。3促胃動力藥促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的藥物，用于治療胃腸道動力障礙的疾病。如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等，大都是常見病?！痉诸悺慷喟桶稤2受體拮抗劑、5-HT4受體激動劑、胃動素受體激動劑（M、N受體激動）3-1多巴胺D2受體拮抗劑【代表藥物1】甲氧氯普胺Metoclopramide（苯甲酰胺類）【機(jī)制】甲氧氯普胺系中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑，具有促動力作用和止吐作用【附注】是臨床上所使用的第一個胃動力藥，結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺類似，均為苯甲酰胺的類似物；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的錐體外系副作用【代表藥物2】多潘立酮domperidone（苯并咪唑類）【附注】作用較強(qiáng)的外周D2受體拮抗劑，有促進(jìn)胃動力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各種原因所致的惡心、嘔吐。用于由胃排空延緩、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良癥狀，包括惡心、嘔吐、噯氣、上腹悶脹、腹痛、腹脹。多潘立酮的極性較大，不能透過血腦屏障，故較少metoclopramide的錐體外系癥狀?！敬硭幬?】鹽酸伊托必利itopridehydrochloride（苯甲酰胺類）【機(jī)制】具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性。通過對D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時通過對乙酰膽堿酯酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強(qiáng)胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用。【代謝】依托必利經(jīng)肝臟黃素單氧化酶（FMO）途徑代謝。其中，N-氧化物為主要的代謝終產(chǎn)物，對多巴胺受體具有較弱的阻滯作用。依托必利不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450代謝，故與其他藥物（尤其是CYP3A4代謝的藥物）相互作用小，聯(lián)合使用時，不會影響合用藥物的體內(nèi)代謝3-25-HT4受體激動劑【代表藥物】莫沙必利mosapride（苯甲酰胺類）【附注】強(qiáng)效5-HT4受體激動劑，可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進(jìn)胃腸道運(yùn)動，少有椎體外系的副作用；能延長QT間隔，可導(dǎo)致罕見的，但危及生命的心室心律失常，這種毒副作用并非藥物本身所致，而是同時服用CYP3A4抑制劑所致4肝膽疾病輔助治療藥物【科普】肝臟病變原因：病毒、細(xì)菌、原蟲等病原體感染、因毒素、化學(xué)藥物的損害、遺傳基因缺陷所致代謝障礙、自身免疫抗體反應(yīng)異常，導(dǎo)致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細(xì)胞癌變。4-2肝病輔助治療藥聯(lián)苯雙酯Bifendate雙環(huán)醇bicyclol【機(jī)制】降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；增強(qiáng)肝臟解毒功能；減輕肝臟病理損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。用于治療遷延性肝炎及長期SGPT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）異常患者。而雙環(huán)醇不是轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，而是保護(hù)肝細(xì)胞核DNA免受損傷；減少細(xì)胞凋亡；清除自由基，從而維持生物膜穩(wěn)定性。用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高。我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類抗肝炎新藥4-2膽病輔助治療藥<6>解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥【鎮(zhèn)痛方法】①全身、局部麻醉藥（阻斷傳出、傳入神經(jīng)傳導(dǎo)）；②鎮(zhèn)痛藥（選擇性抑制痛覺神經(jīng)中樞）；③解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥（抑制炎癥介質(zhì)PG的生物合成，作用部位在外周，消除炎癥引起的鈍痛，非成癮無耐受性）【機(jī)制】化學(xué)炎癥介質(zhì)：如組胺、5-羥色胺、緩激肽、補(bǔ)體、白三烯LT和前列腺素PG等，后兩者是花生四烯酸AA分別經(jīng)脂氧化酶LOP、環(huán)氧化酶COX作用下產(chǎn)物，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的生物合成，可以減輕炎癥癥狀，同時PG是一種致熱物質(zhì)，抑制其在下丘腦的生物合成，可解熱?！疽种苹ㄉ南┧岽x的效應(yīng)】COX至少有兩種亞型存在，即COX-1和COX-2。COX-1功能是合成前列腺素來維持機(jī)體的正常功能：保持胃粘膜、調(diào)節(jié)腎臟血流、血小板聚集；COX-2是一個誘導(dǎo)酶，在正常生理狀態(tài)下，COX-2的水平很低或無，但在炎癥細(xì)胞中，受炎癥因子的誘導(dǎo)，COX-2可大量產(chǎn)生，引起炎癥部位的PG含量增加，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)和組織損傷。①抑制,環(huán)氧化酶途徑，可抑制COX-2，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛的作用；②可抑制COX-1：抑制胃壁細(xì)胞的前列腺素的分泌，引起消化性潰瘍；抑制可導(dǎo)致腎臟的損害，諸如急性腎炎、潴留或稀釋性低鈉血癥等；③抑制環(huán)氧化酶途徑，同時抑制血栓素（TAX2）生物合成，抑制血小板聚集，用于防治腦和冠狀動脈栓塞；④抑制花生四烯酸的環(huán)氧化酶途徑，脂氧化酶代謝增加,導(dǎo)致白三烯類炎癥介質(zhì)的合成增加。結(jié)果使炎癥進(jìn)一步發(fā)展。也會出現(xiàn)的支氣管哮喘，頭暈及氣管痙攣等不良反應(yīng)1解熱鎮(zhèn)痛藥【分類】水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類1-1水楊酸類【代表藥物】阿司匹林Aspirin【理化性質(zhì)】呈弱酸性，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉液，生成水楊酸鈉和乙酸鈉，酸化后析出沉淀和放出乙酸氣味；水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵試液作用，顯紫堇色；遇濕氣酯鍵水解，生成水楊酸和乙酸，水楊酸易氧化變?yōu)榈S色至深棕色【機(jī)制】大劑量或長期使用時，無選擇性，普遍作用于COX1、COX2，結(jié)構(gòu)中的乙?；苁弓h(huán)氧合酶活動中心的絲氨酸不可逆乙酰化，阻斷酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了PGE2、PGI2和PGE1生物合成；小劑量時對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成【合成】【用途】本品具有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物，還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。長期服用可胃腸道出血，過敏性哮喘（PGE具有強(qiáng)烈平滑肌收縮作用），腎臟損害1-2苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥【代表藥物】撲熱息痛（對乙酰氨基酚）ParacetamolN-（4-羥基苯基）乙酰胺【理化性質(zhì)】溶解性：白色結(jié)晶，易溶于熱水；水解氧化性：酰胺鍵水解為成對氨基酚，后者可被氧化為粉紅至棕色，重氮化-偶合，與β-萘酚顯藍(lán)色，有酚羥基，與三氯化鐵試液作用顯藍(lán)色；穩(wěn)定性：本品具酰胺結(jié)構(gòu)，不易水解，在空氣中穩(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液pH值有關(guān)，pH=6時最穩(wěn)定【代謝】肝臟代謝，攝入量的55%~75%與葡萄糖醛酸軛合，20%~24%與硫酸軛合，少量生成有害肝細(xì)胞的N-羥基乙酰氨基酚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性代謝物N-乙酰基亞胺醌，再與內(nèi)源性的谷胱甘肽軛合生成相應(yīng)的結(jié)合物失活，最后經(jīng)腎臟排泄。如過量服用Paracetamol，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質(zhì)形成共價加成物，導(dǎo)致肝壞死。此時，可服用解毒藥N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）來對抗，N-乙酰半胱氨酸的作用類似谷胱甘肽，可與活性代謝物軛合，使之失活。軛合物溶于水，可從腎臟排除。【合成】見P241【用途】廣泛使用的安全有效解熱、鎮(zhèn)痛藥，無抗炎作用，因其對中樞神經(jīng)PG抑制作用比對外周PG的抑制作用強(qiáng)2非甾體抗炎藥NSAIDs【分類】吡唑二酮類、鄰氨基苯甲酸類、芳基烷酸類：芳基乙酸類芳基丙酸類、1,2-苯并噻嗪類、選擇性COX-2抑制劑。（非甾體抗炎藥物臨床上主要用來治療風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、強(qiáng)直性脊柱炎等）【機(jī)制】非甾體抗炎藥物作用的靶點(diǎn)為COX，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的COX1，減少前列腺素的形成，因此，它不可避免產(chǎn)生對胃腸道和腎臟的毒性；而選擇性COX-2抑制劑則可以減少對胃腸道和腎臟的毒性2-1吡唑二酮類【SAR】【代表藥物】羥布宗oxyphenbutazone4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮【來歷】1949年發(fā)現(xiàn)保泰松（Phenylbutazone），具有較強(qiáng)的消炎作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當(dāng)時是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破，保泰松的酸性與阿司匹林相仿，會產(chǎn)生胃腸道刺激作用，此外，對肝、腎及血象都有不良影響，還會產(chǎn)生過敏反應(yīng)。1961年在保泰松的體內(nèi)代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗，具有消炎抗風(fēng)濕作用，毒性低，副作用小【附注】抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系，二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性【合成】2-2鄰氨基苯甲酸類【代表藥物】甲芬那酸mefenamicacidN-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸【附注】阿司匹林的電子等排體，苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面；消炎鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等2-3芳基乙酸類【代表藥物】吲哚美辛lndomethacin1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸【合成】【附注】環(huán)氧化酶，抑制前列腺素的合成，不是對抗5-羥色胺；強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥，治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響，毒副作用較嚴(yán)重【SAR】【同類藥物】雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉【附注】抑制花生四烯酸環(huán)氧酶系統(tǒng)，導(dǎo)致前列腺素和血小板生成減少，抑制脂氧酶，該酶能導(dǎo)致白三烯的生成，特別對白三烯B4的抑制作用更強(qiáng)，具抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱功能，鎮(zhèn)痛活性較強(qiáng)2-3芳基丙酸類【SAR】【代表藥物1】布洛芬Ibuprofen2-(4-異丁基苯基)丙酸【理化性質(zhì)】酸性：pKa5.2；酯化：含羧酸基，酯化后與鹽酸羥胺作用，生成羥肟酸，加三氯化鐵生成紅色至暗紅色羥肟酸鐵：手性：一個手性碳原子，藥用外消旋體，S-異構(gòu)體的活性比R-異構(gòu)體強(qiáng)28倍，但R-異構(gòu)體可在體內(nèi)代謝反轉(zhuǎn)為S-異構(gòu)體，因此兩者生物活性等價【代謝】代謝迅速，主要代謝產(chǎn)物為S-構(gòu)型，代謝主要發(fā)生在異丙基的ω-1和ω-2氧化，首先氧化為醇，再氧化為酸，所有的代謝物都失活【用途】本品的消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍，胃腸道副作用小，對肝、胃及造血系統(tǒng)無明顯副作用。臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見異常?！竞铣伞俊敬硭幬?】萘普生naproxen（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸【附注】藥用S（+）異構(gòu)體的，抑制前列腺素的合成是阿司匹林12倍，吲哚美辛的1/300，臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等2-41,2-苯并噻嗪類【SAR】昔康類藥物（oxicams），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，R1為甲基時，活性最強(qiáng)，而R則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類藥物多顯酸性，其pKa值在4～6之間。芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定【代表藥物】吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物【附注】不含羧酸的長效非甾體類抗炎藥，有酸性，pKa6.3；人體中主要代謝為在吡啶核上羥基化產(chǎn)物及與葡萄糖醛酸結(jié)合物，只有小部分為苯核上的羥基化，所有的代謝物都失去活性【機(jī)制】Piroxicam能抑制多核白細(xì)胞向炎癥部位遷移和抑制這些細(xì)胞中溶酶體酶的釋放；也能抑制誘導(dǎo)血小板聚集的蝕原；抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性2-6選擇性COX-2抑制劑【分子機(jī)制】COX-2抑制劑大多帶一個含有以磺?；蚧酋０坊鶠閭?cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進(jìn)入口徑稍大、后段略有柔性的COX-2通道，與Arg120形成氫鍵；其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈能伸入Val523旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價鍵結(jié)合，對COX-2產(chǎn)生抑制作用【代表藥物】塞來昔布Celecoxib4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺【附注】對COX-2的抑制作用是COX-1的400倍，緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，胃腸道不良反應(yīng)較傳統(tǒng)的非甾類抗炎藥少，對磺胺過敏的病人禁用，因其含磺胺結(jié)構(gòu)；現(xiàn)已知COX-2在腎臟和腦部有表達(dá)，COX-2抑制劑對腎、腦也會產(chǎn)生副作用<7>抗腫瘤藥【科普】正常細(xì)胞的增殖與凋亡是受控的，癌癥發(fā)生后，癌細(xì)胞通常不停地分裂，產(chǎn)生更多的新細(xì)胞，不受控制，癌癥的化學(xué)治療藥物能夠阻止迅速增殖的細(xì)胞，但是正常的增殖較快細(xì)胞也同時受損(sideeffect)【分類】周期非特異性藥物（直接作用于DNA，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物）：烷化劑、鉑絡(luò)合物、抗生素；抗代謝藥物（干擾DNA和核酸合成）；周期特異性藥物（抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物）1烷化劑【機(jī)制】在體內(nèi)形成離子或其他活性親電基團(tuán)（氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）的化合物，作用于生物大分子（DNA)等上含有豐富電子的基團(tuán)，發(fā)生共價鍵結(jié)合，使生物大分子喪失活性或斷裂，阻斷DNA的復(fù)制轉(zhuǎn)錄（細(xì)胞毒作用：對迅速分裂中惡性細(xì)胞、骨髓、腸上皮、毛發(fā)、生殖細(xì)胞）【分類】氮芥類、乙烯亞胺類（乙撐亞胺）、亞硝脲類、磺酸酯類、金屬鉑配合物1-1氮芥類【基本結(jié)構(gòu)】【分子機(jī)制】生理pH7.4時，脂肪氮芥的β-氯原子離去生成乙撐亞胺離子，與DNA的親核中心起烷化作用，為雙分子親核取代反應(yīng)（S