醫(yī)藥行業(yè)GLP-1專題分析報(bào)告：從強(qiáng)效降糖藥到神奇減肥藥GLP-1風(fēng)云再起

證券研究報(bào)告GLP-1專題分析報(bào)告行業(yè)專題研究報(bào)告從強(qiáng)效降糖藥到神奇減肥藥：GLP-1風(fēng)云再起基本結(jié)論又能降低體重的促胰島素分泌藥物，還在心血管保護(hù)作用中表現(xiàn)出優(yōu)的二聯(lián)治療的行列中，度拉糖肽和司美格魯肽是臨床應(yīng)用最廣泛的兩種。1除GLP-1單靶點(diǎn)藥物以外，全球在研的多靶點(diǎn)激動(dòng)劑大部分集中在點(diǎn)激動(dòng)劑可能表現(xiàn)出更強(qiáng)勁的療效，禮來和韓美藥業(yè)已將各自的產(chǎn)品推于臨床III期，包括IBI362(信達(dá)生物)、蘇帕魯肽(銀諾醫(yī)藥)、格魯塔株單抗(鴻運(yùn)華寧)、聚乙二醇化艾塞那肽(派格生物)、艾本那肽(常山生化)、Efpeglenatide(韓美藥品)等。主要適應(yīng)癥為糖尿病、ecnoglutide(先為達(dá)生物)，HR170331(恒瑞醫(yī)藥)，TTP273(中美華東)等藥物處于臨床II期。此外，利拉魯肽中國專利已到期，華東醫(yī)，其中華東醫(yī)藥已提交肥胖適6年到期，九源基因、中CDMO方面，藥明康德(合全藥業(yè))、凱萊英的多肽研發(fā)平臺(tái)重磅項(xiàng)目推進(jìn)不斷，諾泰生物具有專家團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的多肽及小分子藥物的CDMO臺(tái)，圣諾生物、昂博制藥也是多肽藥物研發(fā)及生產(chǎn)方面的領(lǐng)導(dǎo)(8621)60870953wang_ban＠王維肖聯(lián)系人xgjzqcomcn投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示產(chǎn)品產(chǎn)能不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，政策風(fēng)險(xiǎn)等。明有理管金基商招供僅告報(bào)此GLP報(bào)告-2-明內(nèi)容目錄 藥明康德(合全藥業(yè))是全球領(lǐng)先的一體化多肽平臺(tái) 27 -3-明圖表目錄 圖表10：2021-2045年全球和每個(gè)地區(qū)的糖尿病患者人數(shù)(20-79歲)(百萬 者人數(shù)(百萬人) 10 圖表19：司美格魯肽包括心血管結(jié)局試驗(yàn)在內(nèi)的長期對(duì)照Ⅲa期試驗(yàn)的不良反 億元) 16 -4-明I b GLP報(bào)告-5-明GLP-1靶點(diǎn)、作用機(jī)制及主要競(jìng)爭(zhēng)格局GLP-1受體在體內(nèi)分布廣泛1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑屬于腸。GLP僅為1~2min，分泌到血液循環(huán)后易被二肽基肽酶4(DPP-4)快速降解而失去促胰島素分泌的活性。為了充分發(fā)失去活性，從而延長作用時(shí)間，發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖，GLP-1受體廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，除胰腺外還包括中樞神經(jīng)系動(dòng)劑具有多重降糖機(jī)制。包括促進(jìn)胰島素生物生成和分泌；增加胰島素敏圖表1：GLPGLP-1在內(nèi)的多受體激動(dòng)劑作用機(jī)制GLP的代謝且GLP動(dòng)劑聯(lián)合制成復(fù)方制劑或多受體激動(dòng)劑，例如長效人胰淀素(IAPP)類似物、膽糖素(GCG)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、胰島素、多肽YY(PYY)及胃泌酸調(diào)節(jié)素等。在眾多未來新星中，重點(diǎn)介紹已上市或進(jìn)入臨床后期中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的受體，從而降低食欲，最終起到降低血糖與體重的作用。。GLP報(bào)告-6-明圖表2：GLPPubMed，國金證券研究所GLPGLP1受體激動(dòng)劑均具有降低血糖的作用。而胰島素應(yīng)用可能帶來體重增加的副作用，這又恰好能被增強(qiáng)降糖效果的同時(shí)避免體重增加帶來的各種代謝問題。目前已經(jīng)有兩種拉魯肽復(fù)方制劑(IDegLira)與甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑(iGlarLixi)。GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑：葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是一種42個(gè)氨基酸組成的多肽，由主要位于近端小腸的K細(xì)胞分泌，是第一個(gè)被發(fā)素分泌效應(yīng)減弱，限制了其作為藥物開發(fā)靶點(diǎn)的可能性。但近年來的研究素作用可以得到恢復(fù)。此外，GIP能作用于骨和脂肪組織，抑制骨的重吸收，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)合成，進(jìn)而影響脂代謝與脂肪分布，其效應(yīng)獨(dú)RGLP報(bào)告具有潛力的治療策略。同時(shí)激動(dòng)二者受體的單分子雙重激動(dòng)劑是主要的研。圖表4：GIP的生理效應(yīng)圖表5：GIP與GLPGCG和GLP-1雙受體激動(dòng)劑：胰高糖素(GCG)由胰島α細(xì)胞分泌，其主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同樣可通過結(jié)合胰高糖素受體(GCGR)和GLP-1受體，來發(fā)揮抑制食物攝入，進(jìn)而減輕體重的作用。這一作用與其肝臟脂質(zhì)合成路徑中多種酶的磷酸化和抑制相關(guān)。BI456906作用于大腦、肝、胰腺等器官組織上的GLP-1和GCG受體產(chǎn)生可能。GGLPGLP-1受體激動(dòng)劑單靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局十余年來，降糖藥物的研發(fā)取得重大進(jìn)展，多種新型降糖藥物陸續(xù)上市，-7-明GLP報(bào)告要每日1~3次皮下注射的短效注射劑，艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽和利司那肽。另外四款為長效注射劑，分別是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛另外司美格魯肽(索馬魯肽)的口服片劑在2020年6月29日在日本上市，GLP-1受體多靶點(diǎn)產(chǎn)品研發(fā)百舸爭(zhēng)流GLP是糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)，也是目前全球市場(chǎng)占有率最高的非胰島素類糖尿病藥物，多款明星產(chǎn)品如度拉糖肽、司美格魯肽GLP點(diǎn)激目前，全球在研的多靶點(diǎn)激動(dòng)劑大部分集中在GLP-1/GIPR、GLP-美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。不僅是雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，GLP-1/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑也有可能表現(xiàn)出更強(qiáng)勁的療效，禮來和韓美R有顯著降血糖及減重的效果?；蛟S由于禮來在GLP-1/GIPR領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)G圖表8：多靶點(diǎn)GLP-1全球競(jìng)爭(zhēng)格局慢病之王糖尿病-8-明GLP報(bào)告-9-明糖尿病是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為主根據(jù)美國糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)布的《2020年糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》，糖尿病分為胰島素抵抗以及胰島素的代償性分泌不足。2型糖尿病患者在確診前可長圖表9：II型糖尿病發(fā)病機(jī)制約10%的人口為糖尿病患者全球共有4.63億人患有糖尿病，平均每10個(gè)成人(20-79歲)中有1個(gè)圖表10：2021-2045年全球和每個(gè)地區(qū)的糖尿病患者人數(shù)(20-79歲)(百萬人)800006005004003002000北美&加勒比海中東&北非南美&中美洲非洲東南亞西太平洋歐洲全球201920302045GLP報(bào)告-10-明IDF地圖數(shù)據(jù)顯示，過去的10年間(2011年~2021年)，我國糖尿病患者來20余年，雖然我國糖尿病患病率增速會(huì)趨圖表11：2000-2045年中國糖尿病患者人數(shù)(百萬人)0.0000174.43164.07140.8790.0522.5620002011202120302045雙胍+全面生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑。2)對(duì)于以心衰和腎功能不全為主的糖尿病患者，薦在二甲雙胍+全面生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑，如不能耐受SGLT-2i，則聯(lián)用GLP-1受體激動(dòng)劑。3)對(duì)于2型糖尿病不合并上述疾病者，則口療圖表12：2型糖尿病診療路徑來源：中國2型糖尿病防治指南(2020年版)，國金證券研究所糖藥物GLP-1受體激動(dòng)劑GLP報(bào)告明glucagon-P注射劑型的肽類藥物，患者需要頻繁注射，體驗(yàn)感不佳，因此患者更偏愛臨床應(yīng)用最每日注射1次)、Trulicity(度拉糖肽，每周注射1次)、Ozempic(司美格次)、Bydureon(艾塞那肽微球，每周注射1次)。這8款產(chǎn)品2020年全球市場(chǎng)規(guī)模大約為124億美元，諾和諾德和禮來合計(jì)占c8060402002014201520162017201820192020ByettaBydureonTanzeumGSKTrulicity(禮來)Ozempic(諾和諾德)Rybelsus(諾和諾德)國金證券研究所SUSTAIN7是兩個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑長效制劑——司美格魯肽和度拉糖GLP報(bào)告同時(shí)顯著降低空腹血糖、平均7點(diǎn)自我監(jiān)測(cè)血糖、降低舒張壓、提高復(fù)合圖表15：司美格魯肽和度拉糖肽HbA1c降幅比較效果更顯著：低劑量組-2.4VS-2.0(p=0.0014)；高劑量組-3.0VS-2.3(p<0.0001)。-12-明GLP報(bào)告-13-明拉糖肽安全性比較60504030200胃腸道不良事件惡心腹瀉嘔吐便秘司美格魯肽0.5mg度拉糖肽0.75mgmgPubMed，國金證券研究所格魯肽可引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。尚不清楚司美格魯肽能否導(dǎo)致人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌(MTC)，因?yàn)榕R床或非臨床研究均無法確定其與人類的相關(guān)性。司美格魯肽不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)。應(yīng)告知患者可能0.5mg組和1mg組分別有17.0%和19.9%的患者發(fā)生惡心，12.2%和13.3%的患者腹瀉，6.4%和8.4%的患者嘔吐。大多數(shù)事件的嚴(yán)重程度為些事件最常在治療的最初幾個(gè)月內(nèi)報(bào)告。藥品說明書，國金證券研究所司美格魯肽組最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，通常為惡心、便秘、腹瀉GLP報(bào)告-14-明GLP司美格魯肽的降糖以及減重效果最好值得一提的是，兩個(gè)藥物均具有心血管保護(hù)GLP-1藥物糖尿病領(lǐng)域市場(chǎng)空間預(yù)測(cè)DF萬人。假設(shè)GLP-1藥物隨著普及率和使用率的增長，每支的平均單價(jià)為圖表22：GLPGLP-1受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)戰(zhàn)肥胖癥GLP報(bào)告-15-明肥胖癥是指機(jī)體脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分布異常，是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用而導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括3個(gè)特征：脂肪細(xì)胞的數(shù)量增多、體脂分布的失調(diào)以及局部脂肪沉積。無明顯肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：BMI是衡量肥胖的常用指標(biāo)：目前常用的體重指數(shù)(bodymassindex)簡(jiǎn)稱BMI，又譯為體質(zhì)指數(shù)。研究表明，大多數(shù)個(gè)體的體重指數(shù)與身體脂肪的百分含量有明顯的相關(guān)性，能較好地反映機(jī)體的肥胖程度。以體重指數(shù)對(duì)肥胖程度的分析，國際上通常用世界衛(wèi)生組織(WHO)圖表23：肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)隨著我國經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，國民生活水平不斷提升，但近年來由于不良的飲食習(xí)慣以及體力活動(dòng)的減少，預(yù)計(jì)未來我國超重及肥胖人數(shù)將繼續(xù)呈增病、心臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病、非酒精性脂肪肝和癌癥。圖表24：2022-2025年中國肥胖人群預(yù)測(cè)2.122.122023E2024E2025E2022E2023E2024E2025E同比增長(%同比增長(%)利文，國金證券研究所肥胖癥治療的兩個(gè)主要環(huán)節(jié)是減少熱量攝取及增加熱量消耗。強(qiáng)調(diào)以行為、飲食、運(yùn)動(dòng)為主的綜合治療，必要時(shí)輔以藥物或手術(shù)治療。繼發(fā)性肥胖癥GLP報(bào)告-16-明圖表25：肥胖癥診療指南來源：肥胖癥基層診療指南(2019版)，國金證券研究所減肥藥接受度持續(xù)提高。減肥藥是具有減肥瘦身作用的藥品。隨著審美觀念的改變，衍生出來的一種能夠使人們達(dá)到目的的藥品。因其能讓身體更2020年，全球減肥藥物市場(chǎng)規(guī)模由18.0億美元增長至26.0億美元，CAGR的2.6圖表26：2016-2020全球減肥藥市場(chǎng)規(guī)模(億美元)3025205020162017201820192020全球減肥藥市場(chǎng)規(guī)模(億美元)增速(%)圖表27：2016-2021中國減肥藥市場(chǎng)規(guī)模(億元)353025205000%%.00%201620172018201920202021中國減肥藥市場(chǎng)規(guī)模(億元)增速(%)目前市場(chǎng)上主要的減肥藥有以下幾種：奧利司他(羅氏)，芬特明托吡酯(vivus)，納曲酮安非他酮(武田制藥)，利拉魯肽(諾和諾德)，司美格魯肽(諾和諾德)。GLP報(bào)告圖表28：減肥藥物競(jìng)爭(zhēng)格局國金證券研究所GLP-1受體激動(dòng)劑減肥效果顯著GLP市場(chǎng)上最熱門的靶點(diǎn)。2014年，利拉魯肽被美國FDAP動(dòng)劑在降低血糖的同時(shí)還可以通過抑制食欲來降低體重，實(shí)現(xiàn)減肥，已有選適應(yīng)癥為二型糖尿病，近年來，GLP-1受體激動(dòng)劑展現(xiàn)出了優(yōu)異的減重GLP的利拉魯肽、司美格魯肽，中國尚無GLP-1受體激動(dòng)劑減肥藥上市。多款將利拉魯肽與司美格魯肽III期臨床試驗(yàn)對(duì)比，司美格魯肽在減重方面表現(xiàn)更為優(yōu)秀，體重減輕的比例更高。對(duì)比兩藥不良反應(yīng)的發(fā)生率，對(duì)于≥1美格魯肽臨床數(shù)據(jù)比較-17-明GLP報(bào)告-18-明GLP劑更IIGLP-1藥物肥胖癥領(lǐng)域市場(chǎng)空間預(yù)測(cè)據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020年)》數(shù)據(jù)顯示，中國成人的mgmg則一年需GLP-1受體激動(dòng)劑從降糖減脂到治療阿爾茲海默癥阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)的特征是β-淀粉樣蛋白(Aβ)肽的過量生產(chǎn)，一直以來Aβ毒性被認(rèn)為是AD的主要原因，近年來研究人員發(fā)現(xiàn)腦能量不足和代謝改變對(duì)AD的影響不容小覷。近日有研究探討了GLP-1在AD中的糖酵解調(diào)節(jié)作用，并揭示其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)知功能水平和大腦中的氧化應(yīng)激，并且可緩解Aβ誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解下降，從而導(dǎo)致氧化磷酸化(OXPHOS)水平下降以及活性氧(ROS)節(jié)星形細(xì)胞糖酵解的能力，提供了GLP-1在AD中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制并為GLP報(bào)告-19-明圖表32：GLPClinicalTrials顯示：諾和諾德的司美格魯肽在海外開展AD的國際多中心國內(nèi)公司也積極布局GLP-1的AD適應(yīng)癥，目前天境生物與石藥百克的P內(nèi)多家企業(yè)布局GLP-1受體激動(dòng)劑。目前國內(nèi)除已上市的8款GLP-1處于臨床III期，包括IBI362(信達(dá)生物)、蘇帕魯肽(銀諾醫(yī)藥)、格魯塔株單抗(鴻運(yùn)華寧)、聚乙二醇化艾塞那肽(派格生物)、艾本那肽(常山生化)、Efpeglenatide(韓美藥品)等。主要適應(yīng)癥為糖尿病、減重以及非酒精性脂肪性肝炎等。另外GX-G6(石藥集團(tuán))，ecnoglutide(先為達(dá)生物)，HR170331(恒瑞醫(yī)藥)，TTP273(中美華東)等藥物處于臨床目前全球已有多個(gè)在研的多受體激動(dòng)劑進(jìn)入了臨床階段，這類藥物通過嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/Glucagon等多受體激動(dòng)劑，從已有的數(shù)據(jù)結(jié)果來看，這些在研新藥在降糖、GLP報(bào)告-20-明圖表33：國內(nèi)外GLP國金證券研究所GLP報(bào)告GLP-1的生物類似藥物研發(fā)方面，利拉魯肽中國專利已到期，華東醫(yī)藥，翰宇醫(yī)藥，通化東寶已提交上市申請(qǐng)，其中華東醫(yī)藥已提交肥胖適應(yīng)癥上026年到期，九源基因、中美華東、國金證券研究所癥或超重群體的全球3期臨床試驗(yàn)SURMOUNT-1的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，tirzepatide(5mg、10mg、15mg)治療組患者第72周時(shí)減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，同時(shí)接受最高劑量(15mg)tirzepatide治療的亞組平均體重降低22.5%(約24公斤)，其中63%的受試者體重降低至少20%。新聞稿指出，這是在3期臨床試驗(yàn)中首個(gè)將體重平均降低超過20%的在研藥物。中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共入組2539名伴有至少一種疾病(高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或心血管疾病，但不伴有糖尿病)的肥胖或超重患者。(22.2kg)、22.5%(23.6kg)和2.4%(2.4kg)，減重超過5%的患者比例-21-明GLP報(bào)告-22-明圖表35：tirzepatide減重臨床數(shù)據(jù)除了藥物療效好以外，tirzepatide在安全性和耐受性方面的表現(xiàn)也非常的tirzepatide特征與其它基于腸促胰島素的減肥療法相似。因此最常見的不良事件為胃腸道反應(yīng)，并且通常為輕度至中度。在整個(gè)治療物GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑IBI362啟動(dòng)治療肥胖臨床III期研究IBI362(Mazdutide)是信達(dá)生物與禮來共同推進(jìn)研發(fā)的一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物(OXM3)。作為一種與哺乳動(dòng)物胃泌酸調(diào)節(jié)素類似的長效合成肽，mazdutide利用脂肪酰基側(cè)鏈延長作用時(shí)間，允許每周給藥一次。OXM因此預(yù)計(jì)其可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。LP2022年6月，信達(dá)生物公布了IBI362低劑量組治療肥胖癥的臨床II期試驗(yàn)結(jié)果。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究計(jì)劃招募320名18~75周歲的肥胖癥患者，每周一次皮下注射不同劑量的IBI362，主要終臨床II期試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者體重相對(duì)基線百分比變化的最小二乘均值分?11.57%(?9.85kg，6.0mg組)和1.05%(1.08kg，安慰劑組)。6.0mg組體重較基線下降≥5%%/≥10%/≥15%的受試者比例分別為80.3%/50.8%/26.2%。GLP報(bào)告圖表36：IBI362低劑量減重(II期臨床數(shù)據(jù))IBI62的兩種劑量方案均顯著降低了體重，其中9mg劑量方案的降低更為明顯。從基線到第12周，9mg隊(duì)列中接受IBI362的參與者體重變化的平均百分比為11.7%，而接受安慰劑的參與者體重變化的平均百分比為1.8%。給藥16周后，10mg隊(duì)列中接受IBI362治療的受試者平均體重較基線下降7.62kg(百分比降幅9.5%)，而接受安慰劑的參與者為體重下降百分比為3.3%。除了體重的下降，IBI3629mg顯著降低了腰圍。IBI組減重(Ib臨床數(shù)據(jù))銀諾醫(yī)藥蘇帕魯肽兩項(xiàng)III期臨床完成患者入組蘇帕魯肽注射液是由上海銀諾醫(yī)藥研發(fā)的中國首個(gè)國產(chǎn)且具自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)P尿病患者中的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的有效性和安全性臨床研究”項(xiàng)目由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院牽頭組織，朱大龍教授擔(dān)任項(xiàng)目的首席研究者。YN011-302“蘇帕魯肽注射液在二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的有效性和-23-明GLP報(bào)告安全性臨床研究”項(xiàng)目由上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院牽頭組織，首席一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多劑量遞增研究評(píng)估了蘇帕魯肽在T2D患受試者產(chǎn)生抗藥物抗體，整體耐受性良好。GMAGLP1受GLPGLP列相似性約為90%，可抵抗二肽基肽酶4(DPP-4)的降解，分子量大可降低腎清除，延長了半衰期，允許每周給藥一次(肥胖癥)或每兩周給藥一次(T2DM)。II于臨床Ⅲ期)、GMA105(處于臨床Ⅱ期)、GMA106(處于臨床Ⅰ期)。究完成首例受試者給藥。本研究是一項(xiàng)在中國超重或肥胖受試者中開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行Ib/II期臨床研究，計(jì)劃對(duì)超重或肥胖受試者，按照2:1的比例隨機(jī)接受GMA105注射液或GMA105安慰劑注射液，連續(xù)治療20周。計(jì)劃先開展劑量探索研究。評(píng)價(jià)GMA105注射液80mg或安慰劑連續(xù)治療4周后由SRC評(píng)估決定80mg劑量組或80mg劑量滴定組進(jìn)入擴(kuò)展研究階段，進(jìn)一步評(píng)價(jià)GMA105注射液的有效PB-119是在艾塞那肽基礎(chǔ)上進(jìn)行聚乙二醇化修飾，延長藥物半衰期、最終實(shí)現(xiàn)一周一次皮下注射給藥即可平穩(wěn)有效控制血糖水平。派格擁有該化合I的比例接受皮下安慰劑或三種皮下劑量的PB-119(75，150和病患者中安全且耐受性良好。圖表39：PB圖表40：PB-24-明GLP報(bào)告-25-明和耐受性，并對(duì)主要療效終點(diǎn)糖化血紅蛋白的降低產(chǎn)生顯著效果，達(dá)到試該項(xiàng)研究是一項(xiàng)在中國進(jìn)行的多中心、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)，超過20家具有糖尿病臨床研究資質(zhì)的醫(yī)院參與。試驗(yàn)累計(jì)入組145名成年2型糖尿病(T2D)受試者，評(píng)估在經(jīng)至少3個(gè)月飲食運(yùn)動(dòng)控制或口服降糖藥物治療仍未有效控制疾病的2型糖尿病受試者中的有效性和安全性。這些患者被分為四個(gè)研究隊(duì)列，分別接受每周一次皮下注射劑量為mgmgmgXW的基線平均糖化血紅蛋白(HbA1c)為8.55%。的受試者達(dá)到了HbA1c≤7.0%，而安慰劑隊(duì)列為21%，72%的受試者達(dá)HbAc本研究中受試者的基線體重性。同時(shí)XW003還改善了多個(gè)代謝和心血管疾病相關(guān)參數(shù)，包括空腹血糖和餐后血糖水平、XW003總體安全且耐受性良好，各治療組的不良事件(AE)發(fā)生率相似，沒有與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(SAE)或嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生。治療相關(guān)的不良事件為輕度至中度，最常見的是胃腸道副作用，包括腹瀉、惡XW003治療的受試者中，SHR-1816均在國內(nèi)獲批臨床要用于2型糖尿病及肥胖癥的治療，長效口服制劑在用藥頻率和患者依從FDA(NDA)。因此恒瑞對(duì)于口服GLP-1類似物的研發(fā)處于領(lǐng)先地位，若成功2020年6月25日，恒瑞醫(yī)藥首個(gè)GPCR抗體專利公開，GCGR抗體RAP026是FGF21/GLP-1雙功能蛋白，利用安源特有的連接子平臺(tái)技術(shù)與領(lǐng)域中已經(jīng)展示出的良好效果以及FGF21的強(qiáng)大潛力，該藥物有望成為成輝瑞兩款小分子口服GLP-1受體激動(dòng)劑減重?cái)?shù)據(jù)積極GLP報(bào)告似物，小分子GLP-1受體激動(dòng)劑服用方式更簡(jiǎn)便。其中PF-07081532是在danuglipron基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，具有更長的半衰期，能夠每日一次口服來自PF-07081532在2型糖尿病和肥胖癥患者中進(jìn)行的臨床1b期試驗(yàn)，共招募6個(gè)隊(duì)列，其中2型糖尿病患者不同劑量組(10-mg的空腹血糖水平顯著下降，接近正常水平的閾值。此外，在2型糖尿病和高劑量組中2型糖尿病和肥胖患者在接受治療4-6周后體重平均比基線降圖表41：PF-07081532降糖臨床數(shù)據(jù)圖表42：PF-07081532減重臨床數(shù)據(jù)本次公布的試驗(yàn)結(jié)果還包括danuglipron在2型糖尿病患者中開展的臨床2b期試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)。在接受治療16周之后，所有劑量組患者的糖化血紅(80mgBID和120mgBID)中患者的HbA1c水平相比基線降低0.96%和圖表43：danuglipron降糖臨床數(shù)據(jù)圖表44：danuglipron減重臨床數(shù)據(jù)-26-明GLP報(bào)告-27-明國金證券研究所國內(nèi)多肽產(chǎn)業(yè)鏈全景梳理多肽藥物以慢病治療為主，目前，國際上的多肽藥物主要分布在7大疾病治療領(lǐng)域，包括糖尿病、腫瘤、罕見病、胃腸道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中糖尿病、腫瘤和罕見病是拉動(dòng)多肽藥物市場(chǎng)快速發(fā)展的“三駕拉糖肽、索瑪魯肽、亮丙瑞林、特立帕肽、奧曲肽、艾塞那肽等。多肽類藥物的相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈需求貫穿新藥發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、開發(fā)和商業(yè)化的全過程，國內(nèi)相關(guān)企業(yè)主要有藥明康德(合全藥業(yè))、凱萊英、諾泰生物、圣諾生物、藥明康德(合全藥業(yè))是全球領(lǐng)先的一體化多肽平臺(tái)WuXiSTA肽平臺(tái)為全球1000+客戶提供定制多肽服務(wù)。WuXiSTA擁有一支由2000+名科學(xué)家組成的行業(yè)領(lǐng)先的工藝開發(fā)團(tuán)隊(duì)，還擁有最先進(jìn)的設(shè)備。關(guān)于多肽原料藥工藝開發(fā)，WuXiSTA在常州基地配備了國際標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備和儀器，提供足夠的能力和靈活性，更好地滿足客戶的需求。WuXiSTA具備一體化的多肽工藝開發(fā)能力擁有全面的多肽工藝開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，包括線性肽、環(huán)肽、修飾肽、固相和液相化學(xué)能力、多肽偶PPMO的嗎啉代反義寡核苷酸)和肽毒素偶聯(lián)物。2022前三季度，化學(xué)業(yè)務(wù)板塊內(nèi)寡核苷酸和多肽藥物的D&M服務(wù)客戶數(shù)量達(dá)到97個(gè)，同比提升98%，服務(wù)分子數(shù)量達(dá)到155個(gè)，同比提升基地的又一全新寡核苷酸及多肽生產(chǎn)大樓正式投入運(yùn)營，進(jìn)一步提升大規(guī)模生產(chǎn)能力，將更好地滿足全球合作伙伴在寡核苷酸及多肽藥物開發(fā)方面凱萊英具有完善領(lǐng)先的多肽等化學(xué)大分子全流程一體化CDMO平臺(tái)凱萊英位于天津的化學(xué)大分子藥物平臺(tái)擁有100名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的研發(fā)/分析人員(其中博士碩士占比超過60%)，配備了1200m的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室、裝備有多條生產(chǎn)線的2000m的GMP生產(chǎn)車間和600m裝備有符合OEB5等級(jí)隔離器的GMP高活實(shí)驗(yàn)室。經(jīng)過多年深耕，凱萊英目前擁有固相/液相合成、色譜分離、膜濃縮/純化、凍干和噴霧干燥等多肽技術(shù)平臺(tái)，并基于連續(xù)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)了絕大多數(shù)高質(zhì)量復(fù)雜非天然氨基酸關(guān)鍵原料GLP報(bào)告-28-明DA凱萊英提供傳統(tǒng)多肽、偽肽、多肽-藥物偶聯(lián)物及聚合物-藥物偶聯(lián)物PDCGLP1、抗病毒、抗菌、抗腫瘤、老年黃斑等治療領(lǐng)域。除了傳統(tǒng)的多肽藥物，凱萊英對(duì)于包連體、高分子-藥物偶連體等高活多肽分子的工藝開發(fā)、分析開發(fā)以及GMP生產(chǎn)也具備豐富的經(jīng)驗(yàn)。2022年底凱萊英即將建成專屬于化學(xué)大分2022年上半年，凱萊英在毒素-連接體、固-液多肽合成、多肽-藥物偶連體、GMPOEB投入圖表46：凱萊英多肽生產(chǎn)設(shè)施諾泰生物是國內(nèi)頭部專家領(lǐng)銜的多肽及小分子藥物CDMO企業(yè)EHS體系、多肽藥物和小分子化藥的合成與規(guī)?；笊a(chǎn)核心技術(shù)、先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施，為客戶提供符合下游制劑生產(chǎn)要求的原料藥供應(yīng)服務(wù)，主要客戶包諾泰生物在多肽原料藥領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力體現(xiàn)為建立了固液融合的多肽規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)平臺(tái)，根據(jù)氨基酸的活性，選擇不同的酸活化試劑、控制反應(yīng)條晶純化工藝，使合成效率最大化，如諾泰生物在利拉魯肽、艾博韋泰等長鏈修飾多肽藥物的單批次產(chǎn)量已超過5公斤，比伐蘆定的單批次產(chǎn)量已超過12.5公斤，達(dá)到行業(yè)先進(jìn)水平。因此，諾泰生物基于在多肽原料藥領(lǐng)域已初步驗(yàn)證的技術(shù)優(yōu)勢(shì)(側(cè)鏈化學(xué)修飾多肽、長鏈修飾多肽數(shù)公斤級(jí)大生產(chǎn)GLP報(bào)告-29-明圖表47：諾泰生物多肽藥物CDMO/CMO具備的能力圣諾生物是國內(nèi)一流的專業(yè)化多肽類藥物開發(fā)者圣諾生物從事多肽類藥物規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)的研發(fā)，積累了先進(jìn)的多肽合成和修飾技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，成功研發(fā)多個(gè)國內(nèi)外市場(chǎng)的熱門原料藥品種，同時(shí)對(duì)外提供藥學(xué)研究及定制生產(chǎn)服務(wù)，擁有的多肽原料藥品種數(shù)量和對(duì)外服務(wù)項(xiàng)目數(shù)量在國內(nèi)名列前茅。憑借自身在多肽藥物合成路線設(shè)計(jì)、工藝研發(fā)、產(chǎn)業(yè)鏈平臺(tái)以及技術(shù)人員經(jīng)驗(yàn)等方面的優(yōu)勢(shì)，經(jīng)過多年積累，圣諾生物掌握了長鏈肽偶聯(lián)技術(shù)、單硫環(huán)肽規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)、多對(duì)二硫環(huán)肽合成技術(shù)、聚乙二醇化修飾、脂肪酸修飾等多肽合成和修飾類自主核心技術(shù)，成功解憑借多肽合成和修飾核心技術(shù)優(yōu)勢(shì)，圣諾生物在多肽藥物研發(fā)生產(chǎn)領(lǐng)域獲得較高的知名度和認(rèn)可度，先后為派格生物、百奧泰制藥、八加一等新藥定制生產(chǎn)服務(wù)，其中諾生物挑選在國內(nèi)外具有較大市場(chǎng)容量及較強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的多肽仿制藥品國內(nèi)取得生產(chǎn)批件、8個(gè)品種獲得美國DMF備案(激活狀態(tài))，延伸開發(fā)腫瘤、心血管、慢性乙肝、糖尿病及產(chǎn)科疾病等多肽藥物發(fā)揮重要作用的圖表48：圣諾生物核心技術(shù)及應(yīng)用情況CDMO之一，專注于肽開發(fā)及生產(chǎn)，目前已經(jīng)成功研發(fā)出各類多肽新藥。根據(jù)披露，截至2020年制藥擁有一支由500多名肽類專家、化學(xué)家及行業(yè)專業(yè)人員組成的專責(zé)團(tuán)塔及中國上海建有實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)設(shè)施，GLP報(bào)告-30-明目前昂博制藥已服務(wù)多元化且強(qiáng)大的客戶群，涵蓋前景廣闊的早期生物技為82,566平方，中國的工廠位于上海，主要負(fù)責(zé)大規(guī)模生產(chǎn)粗肽，以運(yùn)往美國設(shè)施作進(jìn)一圖表49：昂博制藥中美生產(chǎn)基地九洲藥業(yè)已建成多肽研發(fā)平臺(tái)和制劑CDMO平臺(tái)九洲藥業(yè)新藥CDMO主要為滿足國內(nèi)外創(chuàng)新藥研發(fā)公司在新藥臨床前CMC研究、臨床階段研究、商業(yè)化及上市后產(chǎn)品可持續(xù)供應(yīng)等各階段的需劑和多肽藥物，在嚴(yán)格的IP政策下為客戶開展工藝研發(fā)、質(zhì)量研究、注冊(cè)申報(bào)、商業(yè)化生產(chǎn)和上市后持續(xù)工藝改進(jìn)等工作，通過與客戶簽訂合同定制研發(fā)服務(wù)協(xié)議來確定服務(wù)范圍2022上半年，九洲藥業(yè)已建成多肽平臺(tái)，團(tuán)隊(duì)核心成員具備超過15年的多肽研發(fā)和管理經(jīng)驗(yàn)。多肽平臺(tái)已承接多個(gè)新藥研創(chuàng)公司的定制肽和多肽新藥IND委托研發(fā)業(yè)務(wù)，單個(gè)訂單規(guī)模超千萬級(jí)；同時(shí)根據(jù)九洲藥業(yè)五年GLP報(bào)告-31-明基本結(jié)論受體，發(fā)揮腸促胰島素的作用而產(chǎn)生降糖效果，是一類既能降血糖，又能GLP-1受體是治療2型糖尿病及肥胖癥最有效的靶點(diǎn)之一，目前在AD方列中，度拉糖肽和司美格魯肽是臨床應(yīng)用最廣泛的兩種GLP-1FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥治療，拉開GLP-1單靶點(diǎn)藥物以外，全球在研的多靶點(diǎn)激動(dòng)劑大部分集中在GLP-可能表現(xiàn)出更強(qiáng)勁的療效，禮來和