中樞神經(jīng)退行性疾病藥(共42張PPT)

中樞神經(jīng)退行性疾病藥第一頁，共42頁。

第十七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性藥第二頁，共42頁。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病：PD（Parkinson‘sdisease）AD(Alzheimer‘sdisease)HD(Huntingtondisease)共同特點(diǎn)：神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性病理改變第三頁，共42頁。第一節(jié)抗帕金森病藥Antiparkinsonismdrugs

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)

又稱震顫麻痹，慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病。多老年人發(fā)病。第四頁，共42頁。人體控制運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞和傳導(dǎo)纖維主要分為錐體系和錐體外系。錐體外系功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)與平衡第五頁，共42頁。Parkinson’sdisease(PD)Parkinsonism:-Musclerigidity-Tremor-Bradykinesia(slownessofmotion),orevenakinesia(lossofmotorfunction)-Posturalinstability(propulsion,retropulsion).Tremorofonehand第六頁，共42頁。主要癥狀1.震顫為首發(fā)癥狀：多由一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開始，逐漸累及同側(cè)下肢、擴(kuò)展到對(duì)側(cè)肢體，下頜、口唇、舌及頭部通常最后

受累。典型表現(xiàn)是靜止性震顫2.肌強(qiáng)直：表現(xiàn)為屈肌和伸肌同時(shí)受累，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí)始終保持增高的阻力，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱“鉛管樣強(qiáng)直”3.運(yùn)動(dòng)遲緩：表現(xiàn)為隨意動(dòng)作減少，包括始動(dòng)困難和運(yùn)動(dòng)遲緩;

面部表情肌活動(dòng)減少，常常雙眼凝視，瞬目減少，呈現(xiàn)“面具臉”

4.姿勢(shì)步態(tài)異常：站立時(shí)呈屈曲體姿，走路時(shí)啟動(dòng)困難，呈小步

態(tài)，步伐逐漸變小變慢，邁步后即以極小的步伐向前沖去，越走

越快，不能及時(shí)停步或轉(zhuǎn)彎，稱“慌張步態(tài)”，上肢的前后擺動(dòng)減少或完全消失。

第七頁，共42頁。發(fā)病機(jī)制MotorNeuron第八頁，共42頁。第九頁，共42頁。Dopaminergicneuronallossinthesubstantianigra第十頁，共42頁。

受體疾病第十一頁，共42頁。臨床分類--病因原發(fā)性PD：動(dòng)脈硬化性腦炎后遺癥化學(xué)藥物中毒第十二頁，共42頁。1.多巴胺（DA）學(xué)說

帕金森氏病患者黑質(zhì)有病變，使多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量降低，神經(jīng)功能減弱，產(chǎn)生帕金森病的張力增高的癥狀。第十三頁，共42頁。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

尾核

膽堿

能神經(jīng)殼核（+）脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)

帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙(-)第十四頁，共42頁。第十五頁，共42頁。DA在代謝過程中產(chǎn)生H2O2和.O2-在黑質(zhì)部位Fe2+催化下生成.OH，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂質(zhì)氧化而破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。

2.氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說第十六頁，共42頁。從PD的發(fā)病機(jī)制，可能的PD治療對(duì)策是？第十七頁，共42頁。帕金森病治療藥分類擬多巴胺類抗膽堿藥：（苯海索）多巴胺的前體藥促多巴釋放藥多巴胺受體激動(dòng)藥左旋多巴增效藥氨基酸脫羧酶抑制藥MAO-B抑制藥COMT抑制藥（左旋多巴）？（卡比多巴）（溴隱亭）（金剛烷胺）第十八頁，共42頁。擬多巴胺類藥物：

左旋多巴(L-Dopa)

卡比多巴(Carbidopa)

溴隱亭(Bromocriptin)

金剛烷胺(Amantadine)抗膽堿藥

苯海索（Trihexyphenidyl,安坦）第十九頁，共42頁。左旋多巴體內(nèi)過程口服吸收，T1/21~3小時(shí)。95%的左旋多巴在肝、腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺，多巴胺不易通過血腦屏障。僅有1%左旋多巴進(jìn)入中樞，發(fā)揮作用。多巴脫羧酶抑制劑可提高其作用。第二十頁，共42頁。第二十一頁，共42頁。

藥理作用及應(yīng)用抗帕金森病特點(diǎn)①輕癥較好，重癥較差

治療效果與殘存神經(jīng)元數(shù)量有關(guān)，即與黑質(zhì)紋狀體病損程度有關(guān)。②肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難的療效好，肌肉震顫的療效差③起效慢，藥后2～3周體癥改善，最大療效1～6個(gè)月。對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效第二十二頁，共42頁。80%患者出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐等。飯后服用或劑量遞增減速可減輕癥狀。---芳香族氨基酸脫羧酶AADC體位性低血壓、心律失常---β受體阻斷藥興奮，焦慮等，與DA作用于大腦邊緣葉有關(guān)，減量或換藥-----氯氮平①運(yùn)動(dòng)障礙：老年人出現(xiàn)頭面部多種不自主運(yùn)動(dòng)；年輕者出現(xiàn)舞蹈癥；----左旋千金藤啶堿②癥狀波動(dòng)：突然發(fā)生短暫少動(dòng)后又突然自然恢復(fù)。---多巴胺受體激動(dòng)劑胃腸道反應(yīng)

心血管反應(yīng)

精神癥狀長(zhǎng)期用藥

不良反應(yīng)第二十三頁，共42頁。藥物相互作用1.VB6

多巴脫羧酶的輔基，能加速左旋多巴在外周脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，使療效降低，外周副作用增強(qiáng)。禁與VB6合用。2.利舍平

耗竭黑質(zhì)紋狀體中DA，降低療效，不宜合用。3.抗精神病藥物

阻斷中樞DA受體，降低療效，并引起帕金森綜合征。如芬噻嗪類第二十四頁，共42頁。藥物相互作用4.與大劑量的抗膽堿藥合用可延緩胃排空，影響左旋多巴的吸收與療效5.全身麻醉前應(yīng)停用左旋多巴，術(shù)后應(yīng)重新給予同劑量的左旋多巴第二十五頁，共42頁。作用：是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑。抑制多巴在外周轉(zhuǎn)化為DA。與左旋多巴合用，提高腦內(nèi)DA的濃度，減少左旋多巴的用量。

應(yīng)用：

常制成復(fù)方制劑心寧美/美多巴。L-DOPA增效劑：卡比多巴carbidopa（甲基多巴肼）；芐絲肼第二十六頁，共42頁。

藥理作用：小劑量：抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)MAO-B，通過BBB，降低腦內(nèi)DA降解。

大劑量：抑制外周MAO-A，致高血壓危象。臨床應(yīng)用：

與L-DOPA合用，增加療效，減少外周副作用。

MAO-B抑制劑：

司來吉蘭

selegiline第二十七頁，共42頁。

藥理作用：延長(zhǎng)L-Dopa半衰期，穩(wěn)定血漿濃度，增加入腦量臨床應(yīng)用：

與L-DOPA合用，增加療效。不良反應(yīng)：

肝損。

COMT抑制劑：

硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋第二十八頁，共42頁。對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效④促進(jìn)腦組織對(duì)葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。第二十五頁，共42頁。第三十七頁，共42頁。O2-在黑質(zhì)部位Fe2+催化下生成.第二十九頁，共42頁。NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：美金剛與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不良反應(yīng)。他克林：第一個(gè)治療AD的藥(4)與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善；PD（Parkinson‘sdisease）第二十三頁，共42頁。①促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA心血管反應(yīng)第三十九頁，共42頁。最常見的不良反應(yīng)為肝毒性及消化道反應(yīng)

DA受體激動(dòng)劑，激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路的D受體。用于：

1.帕金森病療效與左旋多巴相似

2.回乳，催乳素分泌過多癥抑制催乳素分泌

3.肢端肥大癥抑制生長(zhǎng)素分泌多巴胺受體激動(dòng)劑：

溴隱亭bromocriptine第二十九頁，共42頁。1.作用強(qiáng)度弱于左旋多巴，強(qiáng)于中樞抗膽減藥。與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不良反應(yīng)。

2.機(jī)理：①促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA②抑制DA的再攝?、壑苯蛹?dòng)D受體

④較弱的抗膽堿作用

3.起效快、維持時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。

促多巴胺釋放藥

金剛烷胺amantadine第三十頁，共42頁。二、中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中ACh的作用，其療效不如左旋多巴。主要適用于：(1)輕癥患者；(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(3)治療抗精神病藥所致錐體外系反應(yīng)。(4)與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善；苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）第三十一頁，共42頁。帕金森病治療藥分類擬多巴胺類抗膽堿藥：苯海索多巴胺的前體藥促多巴釋放藥多巴胺受體激動(dòng)藥左旋多巴增效藥氨基酸脫羧酶抑制藥MAO-B抑制藥COMT抑制藥（左旋多巴）（卡比多巴）（溴隱亭）（金剛烷胺）第三十二頁，共42頁。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥AD老年性癡呆：是一種與年齡高度相關(guān)、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。原發(fā)性癡呆（阿爾茨海默病65%）血管性癡呆。第三十三頁，共42頁。臨床特點(diǎn)臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。第三十四頁，共42頁。根據(jù)認(rèn)知能力和身體機(jī)能的惡化程度分成三個(gè)時(shí)期。臨床分期輕度癡呆期（1～3年）：表現(xiàn)為記憶減退，對(duì)近事遺忘突出；判斷能力下降，病人不能對(duì)事件進(jìn)行分析、思考、判斷，難以處理復(fù)雜的問題中度癡呆期（2～10年）:表現(xiàn)為遠(yuǎn)近記憶嚴(yán)重受損，簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的視空間能力下降，時(shí)間、地點(diǎn)定向障礙重度癡呆期（8～12年）:患者已經(jīng)完全依賴照護(hù)者，嚴(yán)重記憶力喪失，僅存片段的記憶；日常生活不能自理;一般死于感染等并發(fā)癥。第三十五頁，共42頁。世界衛(wèi)生組織報(bào)告，65歲以上老人有10％智力障礙，其中二分之一發(fā)生癡呆。65歲以上的老年人中約有10％患這種病，85歲以上的老年人中有一半人屬于此病患者。我國(guó)的調(diào)查數(shù)據(jù)表明，目前北京市65歲以上老年人癡呆患病率為7％，患病率每5年約增長(zhǎng)一倍。西安、成都、沈陽等地的分課題組所做調(diào)查得出的結(jié)果與北京類似?！，F(xiàn)狀調(diào)查第三十六頁，共42頁。

膽堿能學(xué)說：

β-淀粉樣蛋白毒性學(xué)說：Tau蛋白過度磷酸化：氧化應(yīng)激學(xué)說：病因：迄今未明四種學(xué)說：第三十七頁，共42頁。AD的兩大病理學(xué)變化：1）β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑

：最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對(duì)染色體。2）細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化的Tau蛋白聚集形成，神經(jīng)元纖維纏繞結(jié)：第三十八頁，共42頁。治療無十分有效的治療方法目前的治療措施：1）增加膽堿能神經(jīng)元功能：M受體的激動(dòng)劑和膽堿酯酶的抑制劑2）β-分泌酶的抑制劑3）氧自由基清除劑第三十九頁，共42頁。藥物分類膽堿酯酶抑制劑：他克林、多奈哌齊、利帆斯的M膽堿受體激動(dòng)藥：占諾美林

NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：美金剛第四十頁，共42頁。作用機(jī)制：①抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②通過M1受體促進(jìn)腦內(nèi)ACh的釋放。③增加大腦皮質(zhì)