《食品安全風(fēng)險(xiǎn)評估》課件

食品安全風(fēng)險(xiǎn)評估與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警

廣東藥學(xué)院食品科學(xué)學(xué)院

高永清食品安全風(fēng)險(xiǎn)評估與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警

廣東藥學(xué)院食品科學(xué)學(xué)院

高永清一、危險(xiǎn)性分析食品應(yīng)當(dāng)無毒、無害＝不存在危害健康或造成損害的可能性？＝食品絕對沒有危險(xiǎn)性？食品中總是有一些有害于健康的成分：食品中固有的：毒蕈食品在生產(chǎn)、加工、儲存、運(yùn)輸、銷售、烹調(diào)各個(gè)環(huán)節(jié)受到污染一、危險(xiǎn)性分析食品應(yīng)當(dāng)無毒、無害＝不存在危害健康或造成損害的既然食品中總是存在有毒、有害物質(zhì)，就總是存在對健康產(chǎn)生危害的可能。存在對健康產(chǎn)生危害的可能≠一定產(chǎn)生危害毒理學(xué)：劑量決定毒性；在允許攝入量以下產(chǎn)生危害的可能性小。既然食品中總是存在有毒、有害物質(zhì)，就總是存在對健康產(chǎn)生危害的需要判斷食品中哪些成分有毒、有害，它們達(dá)到什么水平會產(chǎn)生危害在目前的科學(xué)技術(shù)條件下，對有些有毒有害物質(zhì)難以得出結(jié)論：目前的檢測技術(shù)檢測不出來；目前的技術(shù)手段還不能識別這些危害；長期低劑量接觸多年后才表現(xiàn)出來。絕對保證食品安全（危險(xiǎn)性為零）是不可能的。需要判斷食品中哪些成分有毒、有害，它們達(dá)到什么水平會產(chǎn)生危害對食品生產(chǎn)者和安全管理者來說，食品安全指在可以接受的危險(xiǎn)度下不會對健康造成危害。雖然危害總是存在的，但危險(xiǎn)性不僅有高有低，還可以采取一定的措施控制和減少危害。對食品安全的認(rèn)識，消費(fèi)者≠食品生產(chǎn)者和安全管理者。消費(fèi)者：絕對安全；安全管理者：將危險(xiǎn)性減少到盡可能低的程度對食品生產(chǎn)者和安全管理者來說，食品安全指在可以接受的危險(xiǎn)度下20世紀(jì)50年代初期，以急性、慢性毒性試驗(yàn)獲得的動物實(shí)驗(yàn)資料為基礎(chǔ)的評價(jià)稱為安全性評價(jià)；以未觀察到有害作用的劑量（noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）和每日允許攝入量（acceptabledailyintake）為基礎(chǔ)制定各種食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)來保障食品安全。20世紀(jì)50年代初期，以急性、慢性毒性試驗(yàn)獲得的動物實(shí)驗(yàn)資料《食品安全風(fēng)險(xiǎn)評估》課件1960年美國國會通過的Delanney修正案：凡是對人和動物有致癌作用的化學(xué)物不得加入食品中。按此規(guī)定進(jìn)行管理，提出致癌物零閾值的概念。20世紀(jì)70年代后期，發(fā)現(xiàn)的致癌物越來越多，有些在食品中為痕量（如二惡英），難以完全消除。1960年美國國會通過的Delanney修正案：凡是對人和動零閾值的概念演變成可接受危險(xiǎn)性的概念。以此進(jìn)行危險(xiǎn)性評估，即接觸某化學(xué)物的危險(xiǎn)性減低到可接受危險(xiǎn)性。對危害的評價(jià)從傳統(tǒng)的安全性評價(jià)發(fā)展為危險(xiǎn)性分析。從安全性評價(jià)向危險(xiǎn)性評估發(fā)展，不僅是對危害定量的發(fā)展，在定性方面也有了發(fā)展。零閾值的概念演變成可接受危險(xiǎn)性的概念。以此進(jìn)行危險(xiǎn)性評估，即危險(xiǎn)性分析也稱風(fēng)險(xiǎn)分析，是對食品中有毒有害物質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)國際公認(rèn)的手段，是風(fēng)險(xiǎn)管理的工具，目的是保護(hù)消費(fèi)者的健康，使產(chǎn)品被國際市場所接受。遵循國際上所達(dá)成的風(fēng)險(xiǎn)分析的框架，是解決食品安全問題的有效途徑。危險(xiǎn)性分析也稱風(fēng)險(xiǎn)分析，是對食品中有毒有害物質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)國WTO的《衛(wèi)生與植物衛(wèi)生措施應(yīng)用協(xié)定》（SPS協(xié)定）要求：各國在采取措施保護(hù)人類和動物的健康（衛(wèi)生措施）以及植物的健康（植物衛(wèi)生措施）時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行危險(xiǎn)性分析。WTO的《衛(wèi)生與植物衛(wèi)生措施應(yīng)用協(xié)定》（SPS協(xié)定）要求：所有的食品安全法規(guī)必須建立在保護(hù)公眾健康、以科學(xué)為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)性分析的基礎(chǔ)上，并將FAO/WHO的食品法典委員會（codexalimentariuscommission，CAC）制定的標(biāo)準(zhǔn)、準(zhǔn)則和技術(shù)規(guī)范指定為國際食品貿(mào)易糾紛仲裁的唯一標(biāo)準(zhǔn)。所有的食品安全法規(guī)必須建立在保護(hù)公眾健康、以科學(xué)為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)對危害采取的措施從對食品加工終產(chǎn)品的檢測發(fā)展為使用一套通過分析－控制－監(jiān)測－校正體系（危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)系統(tǒng)，HACCP）來預(yù)防食源性疾病發(fā)生和保證食品安全。對危害采取的措施從對食品加工終產(chǎn)品的檢測發(fā)展為使用一套通過分風(fēng)險(xiǎn)評估也稱危險(xiǎn)性評估，是風(fēng)險(xiǎn)分析的重要組成部分。危險(xiǎn)性分析由三個(gè)部分組成，即危險(xiǎn)性評估、危險(xiǎn)性管理和危險(xiǎn)性交流。危險(xiǎn)性評估是危險(xiǎn)性分析的核心，也是危險(xiǎn)性管理和危險(xiǎn)性交流的基礎(chǔ)。風(fēng)險(xiǎn)評估也稱危險(xiǎn)性評估，是風(fēng)險(xiǎn)分析的重要組成部分。危險(xiǎn)性分析（一）危險(xiǎn)性評估危害指食品中存在的對健康有不良作用的生物性、化學(xué)性或物理性因素，包括有意加入的、無意污染的、本身天然含有的。（一）危險(xiǎn)性評估危險(xiǎn)性又稱危險(xiǎn)度、風(fēng)險(xiǎn)度；是在一定條件下產(chǎn)生危害的概率；由食品危害產(chǎn)生不良作用的可能性及其強(qiáng)度危險(xiǎn)性危險(xiǎn)性評估就是對人體接觸的有毒有害物質(zhì)已知的或潛在的不良作用進(jìn)行評價(jià)，包括：危害識別危害特征的描述暴露評估，特別是攝入量評估危險(xiǎn)性特征的描述危險(xiǎn)性評估就是對人體接觸的有毒有害物質(zhì)已知的或潛在的不良作用1.危害識別危害識別，又稱危害鑒定，即對危害的認(rèn)定，屬于定性危險(xiǎn)性評估的范疇。目的是確定食品中的有害物質(zhì)對人體的潛在不良作用的性質(zhì)進(jìn)行鑒定，包括致癌性、生殖/發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性、免疫毒性等；不良作用產(chǎn)生的可能性；對不良作用進(jìn)行分級。1.危害識別危害識別，又稱危害鑒定，即對危害的認(rèn)定，屬于要求對從已有的數(shù)據(jù)庫、發(fā)表的文獻(xiàn)資料、以及可獲得的其他來源資料（如未發(fā)表的研究結(jié)果等）中得到的科學(xué)信息進(jìn)行充分的評價(jià)。在實(shí)際工作中，危害識別一般以動物和體外試驗(yàn)得到的資料作為主要依據(jù)。也可以采用臨床和流行病學(xué)研究資料、結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究的資料。要求對從已有的數(shù)據(jù)庫、發(fā)表的文獻(xiàn)資料、以及可獲得的其他來源資按重要程度，順序?yàn)椋号R床和流行病學(xué)研究、動物毒理學(xué)研究、體外試驗(yàn)、定量的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究。危害的認(rèn)定一般以動物毒理學(xué)研究、體外試驗(yàn)的資料為依據(jù)，因?yàn)榕R床和流行病研究費(fèi)用昂貴，而且目前能夠得到的數(shù)據(jù)較少，資料很難得到。按重要程度，順序?yàn)椋号R床和流行病學(xué)研究、動物毒理學(xué)研究、體外（1）流行病學(xué)研究如果能夠通過臨床和流行病學(xué)研究獲得數(shù)據(jù)，在危害認(rèn)定和其他步驟中應(yīng)當(dāng)充分利用。如果流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)能夠獲得陽性結(jié)果，需要將其應(yīng)用到危險(xiǎn)性評估中。（1）流行病學(xué)研究如果能夠通過臨床和流行病學(xué)研究獲得數(shù)據(jù)，在在設(shè)計(jì)流行病學(xué)研究時(shí)，或分析具有陽性結(jié)果的流行病學(xué)資料時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考慮個(gè)體易感性，包括遺傳易感性、與年齡和性別相關(guān)的易感性以及營養(yǎng)狀況與經(jīng)濟(jì)狀況等。在設(shè)計(jì)流行病學(xué)研究時(shí)，或分析具有陽性結(jié)果的流行病學(xué)資料時(shí)，應(yīng)此外，由于大部分流行病學(xué)研究不足以發(fā)現(xiàn)低水平暴露的效應(yīng)，陰性結(jié)果在危險(xiǎn)性評估中難以得到肯定的答案。即使流行病學(xué)資料的價(jià)值最大，危險(xiǎn)性管理決策也不可過分依賴流行病學(xué)研究。預(yù)防醫(yī)學(xué)應(yīng)該防患于未然，如果等到陽性資料出現(xiàn)，表明不良效應(yīng)已經(jīng)發(fā)生，此時(shí)危害鑒定已經(jīng)受到了耽誤。因此，對于大多數(shù)化學(xué)物來說，臨床和流行病學(xué)資料難以得到。此外，由于大部分流行病學(xué)研究不足以發(fā)現(xiàn)低水平暴露的效應(yīng)，陰性（2）動物試驗(yàn)用于危險(xiǎn)性評估的絕大多數(shù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)來自動物實(shí)驗(yàn)，這就要求這些實(shí)驗(yàn)必須遵循標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)程序。國際經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）和美國環(huán)境保護(hù)局（EPA）曾經(jīng)制定了化學(xué)品的危險(xiǎn)性評價(jià)程序，我國也以國家標(biāo)準(zhǔn)形式制定了《食品安全性毒理學(xué)評價(jià)程序和方法》。（2）動物試驗(yàn)用于危險(xiǎn)性評估的絕大多數(shù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)來自動物實(shí)無論采用什么程序，所有試驗(yàn)均應(yīng)按良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）和標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量保證／質(zhì)量控制（QA／QC）方案實(shí)施。長期（慢性）動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)至關(guān)重要，主要的毒理學(xué)效應(yīng)終點(diǎn)包括致癌性、生殖／發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性、免疫毒性等。短期（急性）毒理學(xué)試驗(yàn)資料也是有用的，如急性毒性的分級以LD50的大小為依據(jù)。無論采用什么程序，所有試驗(yàn)均應(yīng)按良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）和動物毒理學(xué)試驗(yàn)可以找出觀察到的有害作用的最低劑量（LOAEL）、未觀察到有害作用劑量（NOAEL）。動物毒理學(xué)試驗(yàn)可以找出觀察到的有害作用的最低劑量（LOAEL動物試驗(yàn)還可以提供作用機(jī)制、染毒劑量、劑量—效應(yīng)關(guān)系以及毒物代謝動力學(xué)和毒效學(xué)等研究資料，確定化學(xué)物對人健康可能引起的潛在不良效應(yīng)。作用機(jī)制的資料可以用體外試驗(yàn)補(bǔ)充，如遺傳毒性試驗(yàn)，以增加對毒作用機(jī)制和毒物代謝動力學(xué)和毒效學(xué)的了解。動物試驗(yàn)還可以提供作用機(jī)制、染毒劑量、劑量—效應(yīng)關(guān)系以及毒物結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系的研究有利于健康危害認(rèn)定的加權(quán)分析。如在對二惡英及其類似物多氯聯(lián)苯進(jìn)行評價(jià)時(shí)，可以采用毒性當(dāng)量的方法預(yù)測人類攝入此類化合物的其他異構(gòu)體對健康的危害。結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系的研究有利于健康危害認(rèn)定的加權(quán)分析。在29種作用機(jī)理相同的二惡英和多氯聯(lián)苯異構(gòu)體中，2，3，7，8-四氯二苯并-對-二惡英（2，3，7，8-TCDD）的毒性最強(qiáng)。在評價(jià)它們的毒性時(shí)，將各異構(gòu)體的量折算成相當(dāng)于2，3，7，8-TCDD的量來表示，稱為毒性當(dāng)量(toxicequivalencyquantity，TEQ)。在29種作用機(jī)理相同的二惡英和多氯聯(lián)苯異構(gòu)體中，2，3，7用毒性當(dāng)量因子（toxicequivalencyfactor，TEF）來表達(dá)各異構(gòu)體相對于2,3,7,8-TCDD的毒性強(qiáng)度，將各異構(gòu)體的濃度乘以各自的TEF，將結(jié)果相加，即為混合物的TEQs。TEQs＝∑TEFx（x為各組分的濃度）。用毒性當(dāng)量因子（toxicequivalencyfactWHO制定的二噁英及其類似物的TEFs

同源異構(gòu)體TEF同源異構(gòu)體TEF

2,3,7,8-TCDD1.01,2,3,4,7,8,9-HpCDF0.011,2,3,7,8-PnCDD1.0OCDF0.00011,2,3,4,7,8-HxCDD0.1PCB77（3,4,4',5-TCB）0.00011,2,3,6,7,8-HxCDD0.1PCB81（3,3',4,4'-TCB）0.00011,2,3,7,8,9-HxCDD0.1PCB126（3,3',4,4',5-PeCB）0.11,2,3,4,6,7,8-HpCDD0.01PCB169（3,3',4,4',5,5'-HxCB）0.01OCDD0.0001PCB105（2,3,3',4,4'-PeCB）0.00012,3,7,8-TCDF0.1PCB114（2,3,4,4',5-PeCB）0.00051,2,3,7,8-PeCDF0.05PCB118（2,3',4,4',5-PeCB）0.00012,3,4,7,8-PeCDF0.5PCB123（2',3,4,4',5-PeCB）0.00011,2,3,4,7,8-HxCDF0.1PCB156（2,3,3',4,4',5-HxCB）0.00051,2,3,6,7,8-HxCDF0.1PCB1573（2,3,3',4,4',5'-HxCB）0.00051,2,3,7,8,9-HxCDF0.1PCB167（2,3',4,4',5,5'-HxCB）0.000012,3,4,6,7,8-HxcDF0.1PCB189（2,3,3',4,4',5,5'-HpCB）0.00011,2,3,4,6,7,8-HpCDF0.01WHO制定的二噁英及其類似物的TEFs同源異構(gòu)體TEF同源致癌物的判斷與分類主要依據(jù)化學(xué)物對人群作用的流行病學(xué)研究資料，其次為實(shí)驗(yàn)動物的致癌試驗(yàn)結(jié)果。WHO的國際癌癥研究中心（IARC）和美國環(huán)境保護(hù)局（USEPA）的基準(zhǔn)常常被廣泛接受。如IARC將致癌物分為1類（人致癌物，人群資料證據(jù)足夠）、2A和2B類（動物資料證據(jù)足夠或有限）、3類（證據(jù)不足）和4類（非致癌物，證據(jù)為陰性）。致癌物的判斷與分類主要依據(jù)化學(xué)物對人群作用的流行病學(xué)研究資料2.危害特征描述

是對食品中存在的有害物質(zhì)的健康不良效應(yīng)進(jìn)行定量評價(jià)，是由毒理學(xué)試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)外推到人，計(jì)算人體的ADI值的過程。核心是劑量—反應(yīng)關(guān)系的評估。2.危害特征描述是對食品中存在的有害物質(zhì)的健康不良效應(yīng)進(jìn)行外源性化學(xué)物（包括食品添加劑、農(nóng)藥、獸藥和污染物）在食品中存在的含量往往很低，通常為微量（mg／kg或μg／kg），甚至更低（如二嗯英為ng／kg或pg／kg的超痕量水平）外源性化學(xué)物（包括食品添加劑、農(nóng)藥、獸藥和污染物）在食品中存在動物毒理學(xué)試驗(yàn)中，為了能夠檢出毒性，使用的劑量常常很高。在動物試驗(yàn)的高劑量外推到人低劑量暴露的危害有多大現(xiàn)實(shí)意義一直是爭議的焦點(diǎn)。在動物毒理學(xué)試驗(yàn)中，為了能夠檢出毒性，使用的劑量常常很高。（1）劑量—反應(yīng)關(guān)系的外推劑量一般取決于化學(xué)物的攝入量，即濃度、進(jìn)食量與接觸時(shí)間的乘積劑量—反應(yīng)關(guān)系的評估就是確定化學(xué)物的攝入量與不良健康效應(yīng)強(qiáng)度與頻率的關(guān)系，包括劑量—效應(yīng)關(guān)系和劑量—反應(yīng)關(guān)系。（1）劑量—反應(yīng)關(guān)系的外推劑量一般取決于化學(xué)物的攝入量，即劑量－效應(yīng)關(guān)系是指化學(xué)物的攝入量（劑量）與個(gè)體或群體中發(fā)生某種量效應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。如機(jī)體血液中碳氧血紅蛋白的含量可隨吸收CO的量升高而增加。劑量－反應(yīng)關(guān)系表示化學(xué)物的劑量與某一生物群體中出現(xiàn)某種強(qiáng)度的生物效應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系，一般以百分率來表示。如有機(jī)磷農(nóng)藥急性中毒可引起死亡，其死亡率可隨進(jìn)入體內(nèi)吸收的劑量而升高。劑量－效應(yīng)關(guān)系是指化學(xué)物的攝入量（劑量）與個(gè)體或群體中發(fā)生某為了與人體攝入量水平相比較，需要把動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到比動物試驗(yàn)低得多的劑量，也就是在所研究的劑量－反應(yīng)關(guān)系的評估曲線之外。但這種外推過程在質(zhì)和量上均存在不確定性。危害的性質(zhì)也許會隨劑量的改變而改變或完全消失。為了與人體攝入量水平相比較，需要把動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到比動物試如果動物與人體的反應(yīng)在本質(zhì)上不一致，則所選的劑量－反應(yīng)模型可能有誤。即使在同一個(gè)劑量，人與動物在毒物代謝動力學(xué)上也可能存在不同。如果劑量不同，代謝方式不同的可能性更大，如高劑量化學(xué)物會使正常的解毒／代謝途徑飽和，而產(chǎn)生低劑量時(shí)不會產(chǎn)生的毒作用。如果動物與人體的反應(yīng)在本質(zhì)上不一致，則所選的劑量－反應(yīng)模型可（2）劑量的度量

動物與人體的毒理學(xué)劑量是否相同是另一個(gè)有爭議的問題。一般使用每kg體重的mg數(shù)作為度量。（2）劑量的度量動物與人體的毒理學(xué)劑量是否相同是另一個(gè)有爭（3）遺傳毒性與非遺傳毒性致癌物

毒理學(xué)家對化學(xué)物的不良健康效應(yīng)存在閾值的認(rèn)識比較一致，但遺傳毒性致癌物例外。由少數(shù)幾個(gè)分子甚至一個(gè)分子的突變就有可能誘發(fā)人體或動物的癌癥，從這一致癌理論出發(fā)，致癌物就沒有安全劑量。（3）遺傳毒性與非遺傳毒性致癌物毒理學(xué)家對化學(xué)物的不良健康近年來，對待不同種類的致癌物已有所區(qū)別，并確定了一類非遺傳毒性致癌物，即本身不誘發(fā)突變、但可作用于其他致癌物或某些物理化學(xué)因素啟動的細(xì)胞致癌中的后期過程。相反，大部分致癌物通過誘發(fā)體細(xì)胞基因突變而活化致癌基因和／或滅活抑癌基因，因此，可以將遺傳毒性致癌物定義為：能直接或間接地引起靶細(xì)胞遺傳改變的化學(xué)物。近年來，對待不同種類的致癌物已有所區(qū)別，并確定了一類非遺傳毒遺傳毒性致癌物的主要作用靶點(diǎn)是遺傳物質(zhì)，而非遺傳毒性致癌物的作用于非遺傳位點(diǎn)，主要是促進(jìn)靶細(xì)胞增殖和／或持續(xù)性的靶點(diǎn)功能亢進(jìn)／衰竭。毒理學(xué)家和遺傳學(xué)家已建立了一套致突變試驗(yàn)，這是采用體內(nèi)和體外試驗(yàn)相結(jié)合的一組試驗(yàn)。盡管每一方法本身都存在局限性，但在區(qū)分致癌物屬于遺傳毒性與非遺傳毒性上還是有用的。遺傳毒性致癌物的主要作用靶點(diǎn)是遺傳物質(zhì)，而非遺傳毒性致癌物的

許多國家的食品安全管理機(jī)構(gòu)認(rèn)定，非遺傳毒性致癌物存在劑量閾值，遺傳毒性致癌物不存在劑量閾值。由于目前對致癌機(jī)制的認(rèn)識不足，致突變性試驗(yàn)篩選致癌物的方法尚不能應(yīng)用于所有致癌物。非遺傳毒性致癌物可以按閾值方法進(jìn)行管理。許多國家的食品安全管理機(jī)構(gòu)認(rèn)定，非遺傳毒性致癌物存在劑量閾（4）閾值法由動物毒理學(xué)試驗(yàn)獲得的LOAEL或NOAEL值除以合適的安全系數(shù)就得到安全閾值水平——每日允許攝入量（acceptabledailyintake，ADI）。ADI值提供的信息是：如果按其ADI值或ADI值以下的量攝入某一種化學(xué)物，則對健康沒有明顯的危險(xiǎn)性。（4）閾值法由動物毒理學(xué)試驗(yàn)獲得的LOAEL或NOAEL值但實(shí)驗(yàn)動物與人體存在種屬差別，人的敏感性也有差異，并且膳食習(xí)慣更為不同。安全系數(shù)用于克服這些不確定性，包括彌補(bǔ)人群中的個(gè)體差異。通常對動物長期毒性試驗(yàn)資料的安全系數(shù)為100，這包括人與實(shí)驗(yàn)動物種屬差別的10倍和人群個(gè)體差異的10倍但實(shí)驗(yàn)動物與人體存在種屬差別，人的敏感性也有差異，并且膳食習(xí)當(dāng)然，理論上存在某些個(gè)體的敏感性程度超出安全系數(shù)的范圍。因此，當(dāng)一個(gè)化學(xué)物的科學(xué)數(shù)據(jù)有限時(shí)，原則上采用更大的安全系數(shù)。即使如此，采用安全系數(shù)并不能夠保證每一個(gè)個(gè)體的絕對安全。當(dāng)然，理論上存在某些個(gè)體的敏感性程度超出安全系數(shù)的范圍。（5）非閾值法對于遺傳毒性致癌物，一般不采用NOAEL乘以安全系數(shù)的方法來制定允許攝入量，因?yàn)榧词乖谧畹蛣┝?，仍然存在致癌危險(xiǎn)性，即一次受到致癌物的攻擊造成遺傳物質(zhì)的突變就有可能致癌。按此一次攻擊模型（onehitmodel）理解遺傳毒性致癌物就不存在閾值。但致癌物零閾值的概念在現(xiàn)實(shí)管理中是難以實(shí)行的，而可接受危險(xiǎn)性（acceptablerisk）的概念就成為人們的共識。（5）非閾值法對于遺傳毒性致癌物，一般不采用NOAEL乘以在遺傳毒性致癌物的管理上有兩種辦法：一是禁止生產(chǎn)和使用某些化學(xué)物（如致癌性的食品添加劑等）；二是對化學(xué)物制定一種極低而可以忽略不計(jì)、對健康影響甚微或社會可以接受的危險(xiǎn)性水平，這一辦法的實(shí)施就要求對致癌物進(jìn)行定量危險(xiǎn)性評估。評估用的數(shù)據(jù)仍然來自高劑量動物實(shí)驗(yàn)，而高劑量時(shí)的劑量－反應(yīng)關(guān)系可能與低劑量時(shí)劑量－反應(yīng)關(guān)系完全不同。在遺傳毒性致癌物的管理上有兩種辦法：一是禁止生產(chǎn)和使用某些化以數(shù)學(xué)模型對可接受危險(xiǎn)性的劑量水平進(jìn)行推導(dǎo)，曾提出多種擬合度較高的外推模型。目前有6種常用的模型，其中最常用的線性多階段模型（linerizedmultistagemodel）雖然比一次攻擊模型有很大進(jìn)步，但對許多化學(xué)致癌物外推到人可能攝入的低劑量時(shí)的反應(yīng)仍不是最適合的。以數(shù)學(xué)模型對可接受危險(xiǎn)性的劑量水平進(jìn)行推導(dǎo)，曾提出多種擬合度目前的模型大多數(shù)是以統(tǒng)計(jì)學(xué)為基礎(chǔ)，而不是以生物學(xué)為基礎(chǔ)進(jìn)行評估。沒有一個(gè)模型能利用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，也沒有對高劑量的毒性、細(xì)胞增殖與促癌或DNA修復(fù)等作用進(jìn)行修正。目前的模型大多數(shù)是以統(tǒng)計(jì)學(xué)為基礎(chǔ)，而不是以生物學(xué)為基礎(chǔ)進(jìn)行評由此，可以認(rèn)為當(dāng)前在實(shí)踐中使用的線性模型是對危險(xiǎn)性的保守性估計(jì)，用線性模型做出的危險(xiǎn)性特征描述一般以“合理的上限”或“最壞估計(jì)量”等字眼表述。許多管理機(jī)構(gòu)已經(jīng)認(rèn)識到它們無法預(yù)測人群暴露真正的危險(xiǎn)性。由此，可以認(rèn)為當(dāng)前在實(shí)踐中使用的線性模型是對危險(xiǎn)性的保守性估非線性模型可以部分克服線性模型所固有的保守性，采用它的先決條件就是制定可接受的危險(xiǎn)性水平。選擇可接受的危險(xiǎn)性水平取決于每個(gè)國家危險(xiǎn)性管理者的決策。美國FDA和EPA選用百萬分之一作為界限，這代表了科學(xué)界和管理者的共識。非線性模型可以部分克服線性模型所固有的保守性，采用它的先決條因此，選擇恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型可以解決一些不確定因素，更好地做出評估。此外，某些致癌物除了致癌作用外，還有生殖內(nèi)分泌毒性等，而且劑量較致癌效應(yīng)還要低，這就要發(fā)展致癌與非致癌統(tǒng)一的以機(jī)制為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)性評估模型。因此，選擇恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型可以解決一些不確定因素，更好地做出評3.暴露評估暴露評估就是對人體對化學(xué)物接觸進(jìn)行定性和定量評估，包括暴露的強(qiáng)度、頻率和時(shí)間，暴露途徑（如經(jīng)皮、經(jīng)口和呼吸道），化學(xué)物攝取的速率，跨過界面的量和吸收劑量（內(nèi)劑量）。也就是測定某一化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體的途徑、范圍和速率，來估計(jì)人群與環(huán)境（水、土、氣和食品）暴露化學(xué)物的濃度和劑量。3.暴露評估暴露評估就是對人體對化學(xué)物接觸進(jìn)行定性和定量評對化學(xué)物的暴露就是機(jī)體與界面外環(huán)境化學(xué)物的接觸，基于劑量－反應(yīng)關(guān)系的人群危險(xiǎn)性評估就需要包括劑量的評估，而對食品而言，外劑量的研究就是攝入量的評估。對化學(xué)物的暴露就是機(jī)體與界面外環(huán)境化學(xué)物的接觸，基于劑量－反（1）攝入量的評估

對于食品添加劑、農(nóng)藥和獸藥殘留以及污染物的膳食攝入量的估計(jì)，需要有相應(yīng)的食物消費(fèi)量、這些食物中要評估的化學(xué)物濃度的資料。（1）攝入量的評估對于食品添加劑、農(nóng)藥和獸藥殘留以及污染物膳食攝入量評估有3種方法：總膳食研究、單個(gè)食品的選擇性研究、雙份飯研究?？偵攀逞芯繉⒛骋粐一虻貐^(qū)的食物進(jìn)行聚類，按當(dāng)?shù)夭俗V進(jìn)行烹調(diào)成為能夠直接入口的樣品，通過化學(xué)分析獲得整個(gè)人群的膳食攝入量。膳食攝入量評估有3種方法：總膳食研究、單個(gè)食品的選擇性研究、單個(gè)食品的選擇性研究，是針對某些特殊污染物在典型（或稱為代表性）地區(qū)選擇指示性食品（如玉米和花生中的黃曲霉毒素等）進(jìn)行研究。雙份飯研究則對個(gè)體污染物攝入量的變異研究更加有效。單個(gè)食品的選擇性研究，是針對某些特殊污染物在典型（或稱為代表根據(jù)測定的食品中化學(xué)物含量進(jìn)行攝入量評估時(shí)，必須有可靠的食物消費(fèi)量資料。評估化學(xué)物的攝入量時(shí)，不僅要求我國居民食物消費(fèi)的平均數(shù)，而且應(yīng)該有不同人群的食物消費(fèi)資料，特別是敏感人群的資料。如在鉛的評估中，嬰幼兒十分重要，1992年的中國總膳食研究就包括了嬰兒和2～8歲的食物消費(fèi)量數(shù)據(jù)，并采用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行食品樣品的制備與分析。根據(jù)測定的食品中化學(xué)物含量進(jìn)行攝入量評估時(shí)，必須有可靠的食物（2）暴露的生物標(biāo)志物／內(nèi)劑量和生物有效劑量的評估

可以采用生物監(jiān)測來評估機(jī)體中化學(xué)物的內(nèi)暴露量，包括：生物組織或體液（血液、尿液、呼出氣、頭發(fā)、脂肪組織等）中化學(xué)物及其代謝物的濃度；人體由于暴露化學(xué)物導(dǎo)致的生物效應(yīng)（如烷基化血紅蛋白）；結(jié)合于靶分子中化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物的量。（2）暴露的生物標(biāo)志物／內(nèi)劑量和生物有效劑量的評估可以采用對于許多污染物，在暴露和生物效應(yīng)之間的生物學(xué)過程尚不清楚，生物標(biāo)志物（biomarker）可以提供線索。對于許多污染物，在暴露和生物效應(yīng)之間的生物學(xué)過程尚不清楚，生4.危險(xiǎn)性特征描述危險(xiǎn)性特征描述指根據(jù)危害識別、危害特征描述和暴露評估，對某一人群的已知或潛在健康不良效應(yīng)發(fā)生的可能性和嚴(yán)重程度進(jìn)行定性和/或定量的估計(jì)，目的是提供攝入化學(xué)物對人體健康產(chǎn)生不良作用可能性的估計(jì)。某一化學(xué)物如果存在閾值，則對人群危險(xiǎn)性可用攝入量與ADI相比較作為危險(xiǎn)性特征的描述，如果所評價(jià)的化學(xué)物質(zhì)的攝入量較ADI小，則對人的健康危害的可能性甚小，甚至為0。4.危險(xiǎn)性特征描述危險(xiǎn)性特征描述指根據(jù)危害識別、危害特征描如果所評價(jià)的化學(xué)物沒有閾值，對人群的危險(xiǎn)性是攝入量與危害強(qiáng)度的綜合結(jié)果。如果所評價(jià)的化學(xué)物沒有閾值，對人群的危險(xiǎn)性是攝入量與危害強(qiáng)度在描述危險(xiǎn)性特征時(shí)，必須認(rèn)識到在危險(xiǎn)性評估過程中每一步所涉及的不確定性。危險(xiǎn)性特征描述中的不確定性反映了在前面三個(gè)階段評價(jià)中的不確定性。將動物試驗(yàn)的結(jié)果外推到人時(shí)存在不確定性，而人體對化學(xué)物的某些高度易感性反應(yīng)在動物中可能并不出現(xiàn)。在實(shí)際工作中應(yīng)該進(jìn)行額外的人體試驗(yàn)研究以降低不確定性。在描述危險(xiǎn)性特征時(shí)，必須認(rèn)識到在危險(xiǎn)性評估過程中每一步所涉及（二）危險(xiǎn)性管理

食品危險(xiǎn)性管理的目標(biāo)是通過選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)拇胧?，盡可能地控制這些危險(xiǎn)，從而保障公眾的健康。我國制定了一系列的食品衛(wèi)生國家標(biāo)準(zhǔn)，但食品安全的衛(wèi)生措施也應(yīng)該涉及食品貿(mào)易。我國已經(jīng)加入世界貿(mào)易組織，應(yīng)該按國際規(guī)則來進(jìn)行危險(xiǎn)性管理。（二）危險(xiǎn)性管理食品危險(xiǎn)性管理的目標(biāo)是通過選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)奈ｋU(xiǎn)性管理指在危險(xiǎn)性評估的科學(xué)基礎(chǔ)上，通過選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)念A(yù)防和控制措施，盡可能有效地控制有害于健康的風(fēng)險(xiǎn)，從而保障公眾的健康。危險(xiǎn)性管理是管理者的行為。政府部門作為管理者，根據(jù)專家評估的結(jié)果，來制定管理措施。危險(xiǎn)性管理指在危險(xiǎn)性評估的科學(xué)基礎(chǔ)上，通過選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)念A(yù)當(dāng)然，不能僅僅根據(jù)專家的評估結(jié)果，還要考慮當(dāng)時(shí)的國家政治、文化、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展?fàn)顩r，以及國民的飲食習(xí)慣等，對備選措施進(jìn)行權(quán)衡，并且在必要時(shí)選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂拼胧?。?dāng)然，不能僅僅根據(jù)專家的評估結(jié)果，還要考慮當(dāng)時(shí)的國家政治、文危險(xiǎn)性管理的主要措施包括：制定法律、法規(guī)；制定最高限量標(biāo)準(zhǔn)；制定食品標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)；實(shí)施公眾教育計(jì)劃；通過使用替代物質(zhì)或改善農(nóng)業(yè)或食品加工生產(chǎn)規(guī)范以減少某些化學(xué)物質(zhì)的使用等。危險(xiǎn)性管理的主要措施包括：制定法律、法規(guī)；制定最高限量標(biāo)準(zhǔn)；在首先考慮保護(hù)人體健康的前提下，危險(xiǎn)性管理還應(yīng)適當(dāng)考慮其他因素，如經(jīng)濟(jì)費(fèi)用、效益、技術(shù)可行性、對風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知程度等，必要時(shí)可進(jìn)行費(fèi)用－效益分析。在首先考慮保護(hù)人體健康的前提下，危險(xiǎn)性管理還應(yīng)適當(dāng)考慮其他因WTO的《衛(wèi)生與植物衛(wèi)生措施應(yīng)用協(xié)定》（SPS協(xié)定）允許成員國利用合法手段保護(hù)該國消費(fèi)者的生命和健康，但禁止濫用不合理的措施限制貿(mào)易。由此，CAC制定的食品法典是防止人類免受食源性危害和保護(hù)人類健康的統(tǒng)一要求。雖然在技術(shù)上食品法典是非強(qiáng)制性的，但在國際食品貿(mào)易爭端中是作為食品安全的仲裁標(biāo)準(zhǔn)。WTO的《衛(wèi)生與植物衛(wèi)生措施應(yīng)用協(xié)定》（SPS協(xié)定）允許成員在危險(xiǎn)性管理決策中，保護(hù)人類健康應(yīng)該是首先要考慮的問題。食品法典是保證食品安全的最低要求，成員國可以采取高于食品法典的保護(hù)措施，但應(yīng)該利用危險(xiǎn)性評估技術(shù)提供適當(dāng)?shù)囊罁?jù)，并確保危險(xiǎn)性管理決策的透明度，而不是任意的人為限制。在危險(xiǎn)性管理決策中，保護(hù)人類健康應(yīng)該是首先要考慮的問題。食品（三）危險(xiǎn)性交流在危險(xiǎn)性評估者、危險(xiǎn)性管理者、消費(fèi)者、企業(yè)、學(xué)術(shù)團(tuán)體和其他組織間就危害、危險(xiǎn)性、與危險(xiǎn)性相關(guān)的因素和理解等進(jìn)行廣泛的信息和意見溝通，包括危險(xiǎn)性評估的結(jié)論和危險(xiǎn)性管理決策。危險(xiǎn)性交流的目的在于：在達(dá)成和執(zhí)行危險(xiǎn)性管理決定時(shí)更加一致和增加透明度。（三）危險(xiǎn)性交流在危險(xiǎn)性評估者、危險(xiǎn)性管理者、消費(fèi)者、企業(yè)、在評估的前后、在制定管理措施的前后，有很多信息需要交流，科學(xué)家與政府決策者之間需要交流，消費(fèi)者與其他的稱之為利益相關(guān)集團(tuán)也需要信息交流。政府可以通過自己的渠道發(fā)布，也可以通過媒體來發(fā)布它所制定的各種措施，科學(xué)家的評估結(jié)果也需要通過媒體來告訴消費(fèi)者。在評估的前后、在制定管理措施的前后，有很多信息需要交流，科學(xué)危險(xiǎn)性交流的內(nèi)容應(yīng)包括：風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)（如：危害的特征和重要性，風(fēng)險(xiǎn)的大小和嚴(yán)重程度，情況的緊迫性，風(fēng)險(xiǎn)的變化趨勢，危害暴露的可能性，暴露的人群分布，可能構(gòu)成顯著風(fēng)險(xiǎn)的暴露量，風(fēng)險(xiǎn)人群的性質(zhì)和規(guī)模，最高風(fēng)險(xiǎn)人群等）利益的性質(zhì)（如：與每種風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的實(shí)際或者預(yù)期利益，受益者和受益方式，風(fēng)險(xiǎn)和利益的平衡點(diǎn)，利益的大小和重要性等）危險(xiǎn)性交流的內(nèi)容應(yīng)包括：危險(xiǎn)性評估的不確定性（如：危險(xiǎn)性評估的方法、所得資料的缺點(diǎn)或不準(zhǔn)確度等危險(xiǎn)性管理的選擇（如：控制或管理風(fēng)險(xiǎn)的群體行動，可能減少風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人行動，選擇特定風(fēng)險(xiǎn)管理措施的理由，風(fēng)險(xiǎn)管理的費(fèi)用和來源，執(zhí)行選擇的風(fēng)險(xiǎn)管理后仍然可能存在的風(fēng)險(xiǎn)等）。危險(xiǎn)性評估的不確定性（如：危險(xiǎn)性評估的方法、所得資料的缺點(diǎn)或（四）危險(xiǎn)性分析的應(yīng)用實(shí)例1.新西蘭進(jìn)口加拿大鮭魚案新西蘭鮭魚不患有北美西海岸魚群的疾病。因此，新西蘭一直采取“零危險(xiǎn)性”的政策，禁止加拿大未加工的鮭魚進(jìn)口，其理由是存在微生物性危險(xiǎn)性。要允許進(jìn)口，就要評價(jià)引進(jìn)疾病的危險(xiǎn)性。（四）危險(xiǎn)性分析的應(yīng)用實(shí)例1.新西蘭進(jìn)口加拿大鮭魚案為此，開展定量危險(xiǎn)性分析所考慮的因素包括：野生捕撈的太平洋鮭魚中細(xì)菌的檢出率、被感染的太平洋鮭魚中病菌的分布和數(shù)量、加工對被感染魚組織帶菌數(shù)量的影響、環(huán)境中細(xì)菌的存活情況、感染易感魚類所需的細(xì)菌劑量和新西蘭廢物管理方式。為此，開展定量危險(xiǎn)性分析所考慮的因素包括：野生捕撈的太平洋鮭危險(xiǎn)性評估表明，將癤癥引進(jìn)新西蘭漁業(yè)養(yǎng)殖、娛樂性養(yǎng)殖或自然魚群的危險(xiǎn)性非常低，按95％可信限估計(jì)在1000萬t進(jìn)口食品中僅有一次機(jī)會引起該病。而捕撈的野生太平洋娃魚全年不超過1萬t，因此加拿大可以向新西蘭出口娃魚。危險(xiǎn)性評估表明，將癤癥引進(jìn)新西蘭漁業(yè)養(yǎng)殖、娛樂性養(yǎng)殖或自然魚2.美國從阿根廷進(jìn)口新鮮牛肉案美國采取“零危險(xiǎn)性”的政策，不允許從已知有口蹄疫病毒的國家進(jìn)口新鮮牛肉，以免沒有口蹄疫的美國牛群感染。2.美國從阿根廷進(jìn)口新鮮牛肉案美國采取“零危險(xiǎn)性”的政策，在對阿根廷?？谔阋卟《緳z出率、受感染牛組織中病毒分布、屠宰過程對感染牛組織中病毒的影響、低PH值時(shí)肉中病毒的存活情況以及每年出口肉類的數(shù)量進(jìn)行綜合評價(jià)之后發(fā)現(xiàn)，從阿根廷進(jìn)口一批受感染牛肉的概率是0.00054／年，按美國每年進(jìn)口2萬t牛肉計(jì)算，則預(yù)計(jì)進(jìn)口1862年才會發(fā)生一次感染口蹄疫牛肉。因此，從阿根廷進(jìn)口牛肉被批準(zhǔn)。在對阿根廷?？谔阋卟《緳z出率、受感染牛組織中病毒分布、屠宰過3.三聚氰胺的風(fēng)險(xiǎn)評估三聚氰胺屬于3類，即動物致癌物動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，它在動物體內(nèi)代謝很快，而且不會存留在體內(nèi)，無遺傳毒性，主要是形成結(jié)石對泌尿系統(tǒng)有影響。3.三聚氰胺的風(fēng)險(xiǎn)評估三聚氰胺屬于3類，即動物致癌物用含有3.0%、1.0%、0.3%三聚氰胺的飼料連續(xù)36周飼喂F334大鼠，發(fā)現(xiàn)3.0%組有5%的大鼠發(fā)生膀胱癌；3.0%組和1.0%組的結(jié)石發(fā)生率分別為100%、70%。說明三聚氰胺可以誘導(dǎo)膀胱癌和結(jié)石的發(fā)生。給F344鼠飼喂含3%三聚氰胺飼料36周，發(fā)現(xiàn)給予三聚氰胺可引起結(jié)石生成，結(jié)石的主要成分為三聚氰胺和尿酸（總含量為61.1%-81.2%）,兩者的摩爾比相等。用含有3.0%、1.0%、0.3%三聚氰胺的飼料連續(xù)36周飼2007年3月中旬以來，美國發(fā)生4000多起貓、狗等寵物中毒死亡事件，原因是進(jìn)口中國寵物飼料中含有三聚氰胺。飼喂了含有三聚氰胺的寵物食品的16只動物都出現(xiàn)了尿毒癥的癥狀，同時(shí)在遠(yuǎn)曲小管和集合管中發(fā)現(xiàn)了結(jié)石，在腎組織中也查出三聚氰胺。2007年3月中旬以來，美國發(fā)生4000多起貓、狗等寵物中毒將三聚氰胺磨成粉后溶于水，灌胃昆明小鼠。20000mg/kg劑量組給藥后9小時(shí)，小鼠開始出現(xiàn)不安，呼吸急促，隨后在幾十min內(nèi)死亡。其他劑量組小鼠僅見精神不振，反應(yīng)遲鈍，閉眼伏臥，不食等癥狀，隨后在24～48h出現(xiàn)個(gè)別死亡。灌胃死亡的小鼠輸尿管中均有大量晶體蓄積，部分小鼠腎臟被膜有一層晶體。將三聚氰胺磨成粉后溶于水，灌胃昆明小鼠。20000mg/kF334大鼠經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50）為3161mg/kg,B6C3F1小鼠經(jīng)口LD50為3296mg/kg。大鼠拌料口服14天，未觀察到損害作用劑量(NOAEL)為417mg/kg;大鼠拌料口服28天的NOAEL為240mg/kg;大鼠拌料口服13周的NOAEL為63mg/kg;小鼠拌料口服13周的NOAEL為1600mg/kg。F334大鼠經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50）為3161mg/kg,大鼠拌料口服的生殖和發(fā)育毒性的NOAEL分別為400mg/kg（母鼠）和1060mg/kg(胎鼠)。按照衛(wèi)生部的要求，國家疾控中心就三聚氰胺能否導(dǎo)致腎結(jié)石進(jìn)行了危險(xiǎn)性評估，受污染奶粉致嬰幼兒泌尿系統(tǒng)結(jié)石已經(jīng)初步認(rèn)定。大鼠拌料口服的生殖和發(fā)育毒性的NOAEL分別為400mg/美國FDA根據(jù)嚙齒類動物試驗(yàn)所得的無作用劑量水平（NOEL）為63毫克／公斤體重，按安全系數(shù)100推算到人，得到三聚氰胺的人群每天耐受攝入量（TDI）為0.63毫克／公斤體重，可以認(rèn)為，在這種劑量水平以下是安全的。美國FDA根據(jù)嚙齒類動物試驗(yàn)所得的無作用劑量水平（NOEL）2008年10月7日，衛(wèi)生部、工業(yè)和信息化部、農(nóng)業(yè)部、工商總局、質(zhì)檢總局聯(lián)合公布了乳制品及含乳食品中三聚氰胺臨時(shí)管理限量值：嬰幼兒配方乳粉：1mg/kg；液態(tài)奶(包括原料乳)、奶粉、其他配方乳粉：2.5mg/kg；含乳15%以上的其他食品：2.5mg/kg。

2008年10月7日，衛(wèi)生部、工業(yè)和信息化部、農(nóng)業(yè)部、工商總4.丙烯酰胺的危險(xiǎn)性評估2005年4月，衛(wèi)生部發(fā)布食品中丙烯酰胺的危險(xiǎn)性評估報(bào)告和丙烯酰胺預(yù)警公告：丙烯酰胺主要在高碳水化合物、低蛋白質(zhì)的植物性食物加熱（120°C以上）烹調(diào)過程中形成。我國的監(jiān)測結(jié)果證實(shí)，高溫加工的淀粉類食品（如油炸薯片和油炸薯?xiàng)l等）中丙烯酰胺含量較高，其中薯類油炸食品中丙烯酰胺平均含量高出谷類油炸食品4倍。4.丙烯酰胺的危險(xiǎn)性評估2005年4月，衛(wèi)生部發(fā)布食品中丙烯丙烯酰胺具有潛在的神經(jīng)毒性、遺傳毒性和致癌性，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）將丙烯酰胺列為2類致癌物（2A）即人類可能致癌物，其主要依據(jù)為丙烯酰胺在動物和人體均可代謝轉(zhuǎn)化為其致癌活性代謝產(chǎn)物環(huán)氧丙酰胺。但目前還沒有充足的人群流行病學(xué)證據(jù)表明通過食物攝入丙烯酰胺與人類某種腫瘤的發(fā)生有明顯相關(guān)性。丙烯酰胺具有潛在的神經(jīng)毒性、遺傳毒性和致癌性，國際癌癥研究機(jī)由于我國居民食用油炸食品較多，暴露量較大，長期低劑量接觸，有潛在危害。故建議公眾盡可能避免連續(xù)長時(shí)間或高溫烹飪淀粉類食品，同時(shí)提倡合理營養(yǎng)，平衡膳食，改變油炸和高脂肪食品為主的飲食習(xí)慣，以減少因丙烯酰胺可能導(dǎo)致的健康危害。由于我國居民食用油炸食品較多，暴露量較大，長期低劑量接觸，有二、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警預(yù)警，即預(yù)先警示或警告。食品安全預(yù)警即指在某種食品不安全事件或情況發(fā)生之前，對社會和公眾作出和發(fā)布的預(yù)警。這種預(yù)警通常是由政府或相關(guān)機(jī)構(gòu)、組織發(fā)布。二、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警預(yù)警，即預(yù)先警示或警告。目前，我國許多省市和地區(qū)都建立了不同層次、規(guī)模和運(yùn)行機(jī)制的食品安全預(yù)警系統(tǒng)，并通過新聞媒體和網(wǎng)上發(fā)布等形式向公眾和社會發(fā)布食品安全預(yù)警信息。在國家層面上，衛(wèi)生部和食品藥品監(jiān)督管理局、國家質(zhì)檢總局等也相繼建立了全國性的食品安全預(yù)警系統(tǒng)。目前，我國許多省市和地區(qū)都建立了不同層次、規(guī)模和運(yùn)行機(jī)制的食一個(gè)良好的食品安全預(yù)警系統(tǒng)應(yīng)建立在一個(gè)大規(guī)模和靈敏的食品監(jiān)測檢驗(yàn)體系、大量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)資料和高效運(yùn)轉(zhuǎn)的上報(bào)、分析系統(tǒng)的基礎(chǔ)上。食品安全預(yù)警系統(tǒng)應(yīng)包括基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫、信息報(bào)送系統(tǒng)、食品安全分析預(yù)警、信息預(yù)警發(fā)布平臺等基本內(nèi)容。一個(gè)良好的食品安全預(yù)警系統(tǒng)應(yīng)建立在一個(gè)大規(guī)模和靈敏的食品監(jiān)測食品安全分析和預(yù)警指在綜合不同時(shí)間段的相關(guān)食品的監(jiān)督監(jiān)測數(shù)據(jù)資料的基礎(chǔ)上，運(yùn)用綜合分析和風(fēng)險(xiǎn)評估等技術(shù)，對目前或未來某一時(shí)間段的相關(guān)食品安全作出科學(xué)的估計(jì)和危害鑒定。食品安全預(yù)警信息還應(yīng)按風(fēng)險(xiǎn)或危害的嚴(yán)重性分為不同的預(yù)警等級。食品安全分析和預(yù)警指在綜合不同時(shí)間段的相關(guān)食品的監(jiān)督監(jiān)測數(shù)據(jù)能否建立一個(gè)靈敏的預(yù)警和預(yù)案緊急處置體系，是保障其國民的安全的基本前提條件。因此，我國已基本完成修訂、即將頒布的《中華人民共和國食品安全法（草案）》中明確提出“國家建立食品安全信息公布制度”、“國務(wù)院授權(quán)的負(fù)責(zé)食品安全信息發(fā)布的部門建立統(tǒng)一的食品安全信息平臺，統(tǒng)一發(fā)布食品安全信息”、能否建立一個(gè)靈敏的預(yù)警和預(yù)案緊急處置體系，是保障其國民的安全“省級以上人民政府負(fù)責(zé)食品安全信息發(fā)布的部門統(tǒng)一收集、匯總、分析、整理食品安全信息，并會同食品生產(chǎn)、流通和餐飲服務(wù)監(jiān)督管理部門向社會公布食品安全監(jiān)督檢查信息”?！笆〖壱陨先嗣裾?fù)責(zé)食品安全信息發(fā)布的部門統(tǒng)一收集、匯總、一個(gè)完整的食品安全分析預(yù)警系統(tǒng)還應(yīng)包括一個(gè)有效的快速反應(yīng)系統(tǒng)，以保證在發(fā)生食品安全事件或事故時(shí)能夠及時(shí)加以控制或處理。有效的快速反應(yīng)必須建立在預(yù)先充分準(zhǔn)備的基礎(chǔ)上，這些準(zhǔn)備包括應(yīng)急預(yù)案的制定，物資、器材、人員和經(jīng)費(fèi)等的準(zhǔn)備，以及相關(guān)知識的培訓(xùn)等。一個(gè)完整的食品安全分析預(yù)警系統(tǒng)還應(yīng)包括一個(gè)有效的快速反應(yīng)系統(tǒng)國家質(zhì)檢總局2006年底建立的“食品安全快速預(yù)警與快速反應(yīng)系統(tǒng)”（RARSFS）包括食品安全信息數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、食品安全信息數(shù)據(jù)清篩系統(tǒng)、食品安全信息數(shù)據(jù)分析和預(yù)警系統(tǒng)、食品安全突發(fā)事件快速上報(bào)與處理系統(tǒng)、食品安全預(yù)警應(yīng)對決策支持系統(tǒng)、食品安全信息發(fā)布系統(tǒng)、食品安全相關(guān)任務(wù)下達(dá)系統(tǒng)、用戶管理及維護(hù)系統(tǒng)等8個(gè)功能子系統(tǒng)。國家質(zhì)檢總局2006年底建立的“食品安全快速預(yù)警與快速反應(yīng)系101可編輯感謝下載101可編輯感謝下載食品安全風(fēng)險(xiǎn)評估與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警

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高永清食品安全風(fēng)險(xiǎn)評估與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警

廣東藥學(xué)院食品科學(xué)學(xué)院

高永清一、危險(xiǎn)性分析食品應(yīng)當(dāng)無毒、無害＝不存在危害健康或造成損害的可能性？＝食品絕對沒有危險(xiǎn)性？食品中總是有一些有害于健康的成分：食品中固有的：毒蕈食品在生產(chǎn)、加工、儲存、運(yùn)輸、銷售、烹調(diào)各個(gè)環(huán)節(jié)受到污染一、危險(xiǎn)性分析食品應(yīng)當(dāng)無毒、無害＝不存在危害健康或造成損害的既然食品中總是存在有毒、有害物質(zhì)，就總是存在對健康產(chǎn)生危害的可能。存在對健康產(chǎn)生危害的可能≠一定產(chǎn)生危害毒理學(xué)：劑量決定毒性；在允許攝入量以下產(chǎn)生危害的可能性小。既然食品中總是存在有毒、有害物質(zhì)，就總是存在對健康產(chǎn)生危害的需要判斷食品中哪些成分有毒、有害，它們達(dá)到什么水平會產(chǎn)生危害在目前的科學(xué)技術(shù)條件下，對有些有毒有害物質(zhì)難以得出結(jié)論：目前的檢測技術(shù)檢測不出來；目前的技術(shù)手段還不能識別這些危害；長期低劑量接觸多年后才表現(xiàn)出來。絕對保證食品安全（危險(xiǎn)性為零）是不可能的。需要判斷食品中哪些成分有毒、有害，它們達(dá)到什么水平會產(chǎn)生危害對食品生產(chǎn)者和安全管理者來說，食品安全指在可以接受的危險(xiǎn)度下不會對健康造成危害。雖然危害總是存在的，但危險(xiǎn)性不僅有高有低，還可以采取一定的措施控制和減少危害。對食品安全的認(rèn)識，消費(fèi)者≠食品生產(chǎn)者和安全管理者。消費(fèi)者：絕對安全；安全管理者：將危險(xiǎn)性減少到盡可能低的程度對食品生產(chǎn)者和安全管理者來說，食品安全指在可以接受的危險(xiǎn)度下20世紀(jì)50年代初期，以急性、慢性毒性試驗(yàn)獲得的動物實(shí)驗(yàn)資料為基礎(chǔ)的評價(jià)稱為安全性評價(jià)；以未觀察到有害作用的劑量（noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）和每日允許攝入量（acceptabledailyintake）為基礎(chǔ)制定各種食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)來保障食品安全。20世紀(jì)50年代初期，以急性、慢性毒性試驗(yàn)獲得的動物實(shí)驗(yàn)資料《食品安全風(fēng)險(xiǎn)評估》課件1960年美國國會通過的Delanney修正案：凡是對人和動物有致癌作用的化學(xué)物不得加入食品中。按此規(guī)定進(jìn)行管理，提出致癌物零閾值的概念。20世紀(jì)70年代后期，發(fā)現(xiàn)的致癌物越來越多，有些在食品中為痕量（如二惡英），難以完全消除。1960年美國國會通過的Delanney修正案：凡是對人和動零閾值的概念演變成可接受危險(xiǎn)性的概念。以此進(jìn)行危險(xiǎn)性評估，即接觸某化學(xué)物的危險(xiǎn)性減低到可接受危險(xiǎn)性。對危害的評價(jià)從傳統(tǒng)的安全性評價(jià)發(fā)展為危險(xiǎn)性分析。從安全性評價(jià)向危險(xiǎn)性評估發(fā)展，不僅是對危害定量的發(fā)展，在定性方面也有了發(fā)展。零閾值的概念演變成可接受危險(xiǎn)性的概念。以此進(jìn)行危險(xiǎn)性評估，即危險(xiǎn)性分析也稱風(fēng)險(xiǎn)分析，是對食品中有毒有害物質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)國際公認(rèn)的手段，是風(fēng)險(xiǎn)管理的工具，目的是保護(hù)消費(fèi)者的健康，使產(chǎn)品被國際市場所接受。遵循國際上所達(dá)成的風(fēng)險(xiǎn)分析的框架，是解決食品安全問題的有效途徑。危險(xiǎn)性分析也稱風(fēng)險(xiǎn)分析，是對食品中有毒有害物質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)國WTO的《衛(wèi)生與植物衛(wèi)生措施應(yīng)用協(xié)定》（SPS協(xié)定）要求：各國在采取措施保護(hù)人類和動物的健康（衛(wèi)生措施）以及植物的健康（植物衛(wèi)生措施）時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行危險(xiǎn)性分析。WTO的《衛(wèi)生與植物衛(wèi)生措施應(yīng)用協(xié)定》（SPS協(xié)定）要求：所有的食品安全法規(guī)必須建立在保護(hù)公眾健康、以科學(xué)為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)性分析的基礎(chǔ)上，并將FAO/WHO的食品法典委員會（codexalimentariuscommission，CAC）制定的標(biāo)準(zhǔn)、準(zhǔn)則和技術(shù)規(guī)范指定為國際食品貿(mào)易糾紛仲裁的唯一標(biāo)準(zhǔn)。所有的食品安全法規(guī)必須建立在保護(hù)公眾健康、以科學(xué)為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)對危害采取的措施從對食品加工終產(chǎn)品的檢測發(fā)展為使用一套通過分析－控制－監(jiān)測－校正體系（危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)系統(tǒng)，HACCP）來預(yù)防食源性疾病發(fā)生和保證食品安全。對危害采取的措施從對食品加工終產(chǎn)品的檢測發(fā)展為使用一套通過分風(fēng)險(xiǎn)評估也稱危險(xiǎn)性評估，是風(fēng)險(xiǎn)分析的重要組成部分。危險(xiǎn)性分析由三個(gè)部分組成，即危險(xiǎn)性評估、危險(xiǎn)性管理和危險(xiǎn)性交流。危險(xiǎn)性評估是危險(xiǎn)性分析的核心，也是危險(xiǎn)性管理和危險(xiǎn)性交流的基礎(chǔ)。風(fēng)險(xiǎn)評估也稱危險(xiǎn)性評估，是風(fēng)險(xiǎn)分析的重要組成部分。危險(xiǎn)性分析（一）危險(xiǎn)性評估危害指食品中存在的對健康有不良作用的生物性、化學(xué)性或物理性因素，包括有意加入的、無意污染的、本身天然含有的。（一）危險(xiǎn)性評估危險(xiǎn)性又稱危險(xiǎn)度、風(fēng)險(xiǎn)度；是在一定條件下產(chǎn)生危害的概率；由食品危害產(chǎn)生不良作用的可能性及其強(qiáng)度危險(xiǎn)性危險(xiǎn)性評估就是對人體接觸的有毒有害物質(zhì)已知的或潛在的不良作用進(jìn)行評價(jià)，包括：危害識別危害特征的描述暴露評估，特別是攝入量評估危險(xiǎn)性特征的描述危險(xiǎn)性評估就是對人體接觸的有毒有害物質(zhì)已知的或潛在的不良作用1.危害識別危害識別，又稱危害鑒定，即對危害的認(rèn)定，屬于定性危險(xiǎn)性評估的范疇。目的是確定食品中的有害物質(zhì)對人體的潛在不良作用的性質(zhì)進(jìn)行鑒定，包括致癌性、生殖/發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性、免疫毒性等；不良作用產(chǎn)生的可能性；對不良作用進(jìn)行分級。1.危害識別危害識別，又稱危害鑒定，即對危害的認(rèn)定，屬于要求對從已有的數(shù)據(jù)庫、發(fā)表的文獻(xiàn)資料、以及可獲得的其他來源資料（如未發(fā)表的研究結(jié)果等）中得到的科學(xué)信息進(jìn)行充分的評價(jià)。在實(shí)際工作中，危害識別一般以動物和體外試驗(yàn)得到的資料作為主要依據(jù)。也可以采用臨床和流行病學(xué)研究資料、結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究的資料。要求對從已有的數(shù)據(jù)庫、發(fā)表的文獻(xiàn)資料、以及可獲得的其他來源資按重要程度，順序?yàn)椋号R床和流行病學(xué)研究、動物毒理學(xué)研究、體外試驗(yàn)、定量的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究。危害的認(rèn)定一般以動物毒理學(xué)研究、體外試驗(yàn)的資料為依據(jù)，因?yàn)榕R床和流行病研究費(fèi)用昂貴，而且目前能夠得到的數(shù)據(jù)較少，資料很難得到。按重要程度，順序?yàn)椋号R床和流行病學(xué)研究、動物毒理學(xué)研究、體外（1）流行病學(xué)研究如果能夠通過臨床和流行病學(xué)研究獲得數(shù)據(jù)，在危害認(rèn)定和其他步驟中應(yīng)當(dāng)充分利用。如果流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)能夠獲得陽性結(jié)果，需要將其應(yīng)用到危險(xiǎn)性評估中。（1）流行病學(xué)研究如果能夠通過臨床和流行病學(xué)研究獲得數(shù)據(jù)，在在設(shè)計(jì)流行病學(xué)研究時(shí)，或分析具有陽性結(jié)果的流行病學(xué)資料時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考慮個(gè)體易感性，包括遺傳易感性、與年齡和性別相關(guān)的易感性以及營養(yǎng)狀況與經(jīng)濟(jì)狀況等。在設(shè)計(jì)流行病學(xué)研究時(shí)，或分析具有陽性結(jié)果的流行病學(xué)資料時(shí)，應(yīng)此外，由于大部分流行病學(xué)研究不足以發(fā)現(xiàn)低水平暴露的效應(yīng)，陰性結(jié)果在危險(xiǎn)性評估中難以得到肯定的答案。即使流行病學(xué)資料的價(jià)值最大，危險(xiǎn)性管理決策也不可過分依賴流行病學(xué)研究。預(yù)防醫(yī)學(xué)應(yīng)該防患于未然，如果等到陽性資料出現(xiàn)，表明不良效應(yīng)已經(jīng)發(fā)生，此時(shí)危害鑒定已經(jīng)受到了耽誤。因此，對于大多數(shù)化學(xué)物來說，臨床和流行病學(xué)資料難以得到。此外，由于大部分流行病學(xué)研究不足以發(fā)現(xiàn)低水平暴露的效應(yīng)，陰性（2）動物試驗(yàn)用于危險(xiǎn)性評估的絕大多數(shù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)來自動物實(shí)驗(yàn)，這就要求這些實(shí)驗(yàn)必須遵循標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)程序。國際經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）和美國環(huán)境保護(hù)局（EPA）曾經(jīng)制定了化學(xué)品的危險(xiǎn)性評價(jià)程序，我國也以國家標(biāo)準(zhǔn)形式制定了《食品安全性毒理學(xué)評價(jià)程序和方法》。（2）動物試驗(yàn)用于危險(xiǎn)性評估的絕大多數(shù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)來自動物實(shí)無論采用什么程序，所有試驗(yàn)均應(yīng)按良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）和標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量保證／質(zhì)量控制（QA／QC）方案實(shí)施。長期（慢性）動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)至關(guān)重要，主要的毒理學(xué)效應(yīng)終點(diǎn)包括致癌性、生殖／發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性、免疫毒性等。短期（急性）毒理學(xué)試驗(yàn)資料也是有用的，如急性毒性的分級以LD50的大小為依據(jù)。無論采用什么程序，所有試驗(yàn)均應(yīng)按良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）和動物毒理學(xué)試驗(yàn)可以找出觀察到的有害作用的最低劑量（LOAEL）、未觀察到有害作用劑量（NOAEL）。動物毒理學(xué)試驗(yàn)可以找出觀察到的有害作用的最低劑量（LOAEL動物試驗(yàn)還可以提供作用機(jī)制、染毒劑量、劑量—效應(yīng)關(guān)系以及毒物代謝動力學(xué)和毒效學(xué)等研究資料，確定化學(xué)物對人健康可能引起的潛在不良效應(yīng)。作用機(jī)制的資料可以用體外試驗(yàn)補(bǔ)充，如遺傳毒性試驗(yàn)，以增加對毒作用機(jī)制和毒物代謝動力學(xué)和毒效學(xué)的了解。動物試驗(yàn)還可以提供作用機(jī)制、染毒劑量、劑量—效應(yīng)關(guān)系以及毒物結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系的研究有利于健康危害認(rèn)定的加權(quán)分析。如在對二惡英及其類似物多氯聯(lián)苯進(jìn)行評價(jià)時(shí)，可以采用毒性當(dāng)量的方法預(yù)測人類攝入此類化合物的其他異構(gòu)體對健康的危害。結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系的研究有利于健康危害認(rèn)定的加權(quán)分析。在29種作用機(jī)理相同的二惡英和多氯聯(lián)苯異構(gòu)體中，2，3，7，8-四氯二苯并-對-二惡英（2，3，7，8-TCDD）的毒性最強(qiáng)。在評價(jià)它們的毒性時(shí)，將各異構(gòu)體的量折算成相當(dāng)于2，3，7，8-TCDD的量來表示，稱為毒性當(dāng)量(toxicequivalencyquantity，TEQ)。在29種作用機(jī)理相同的二惡英和多氯聯(lián)苯異構(gòu)體中，2，3，7用毒性當(dāng)量因子（toxicequivalencyfactor，TEF）來表達(dá)各異構(gòu)體相對于2,3,7,8-TCDD的毒性強(qiáng)度，將各異構(gòu)體的濃度乘以各自的TEF，將結(jié)果相加，即為混合物的TEQs。TEQs＝∑TEFx（x為各組分的濃度）。用毒性當(dāng)量因子（toxicequivalencyfactWHO制定的二噁英及其類似物的TEFs

同源異構(gòu)體TEF同源異構(gòu)體TEF

2,3,7,8-TCDD1.01,2,3,4,7,8,9-HpCDF0.011,2,3,7,8-PnCDD1.0OCDF0.00011,2,3,4,7,8-HxCDD0.1PCB77（3,4,4',5-TCB）0.00011,2,3,6,7,8-HxCDD0.1PCB81（3,3',4,4'-TCB）0.00011,2,3,7,8,9-HxCDD0.1PCB126（3,3',4,4',5-PeCB）0.11,2,3,4,6,7,8-HpCDD0.01PCB169（3,3',4,4',5,5'-HxCB）0.01OCDD0.0001PCB105（2,3,3',4,4'-PeCB）0.00012,3,7,8-TCDF0.1PCB114（2,3,4,4',5-PeCB）0.00051,2,3,7,8-PeCDF0.05PCB118（2,3',4,4',5-PeCB）0.00012,3,4,7,8-PeCDF0.5PCB123（2',3,4,4',5-PeCB）0.00011,2,3,4,7,8-HxCDF0.1PCB156（2,3,3',4,4',5-HxCB）0.00051,2,3,6,7,8-HxCDF0.1PCB1573（2,3,3',4,4',5'-HxCB）0.00051,2,3,7,8,9-HxCDF0.1PCB167（2,3',4,4',5,5'-HxCB）0.000012,3,4,6,7,8-HxcDF0.1PCB189（2,3,3',4,4',5,5'-HpCB）0.00011,2,3,4,6,7,8-HpCDF0.01WHO制定的二噁英及其類似物的TEFs同源異構(gòu)體TEF同源致癌物的判斷與分類主要依據(jù)化學(xué)物對人群作用的流行病學(xué)研究資料，其次為實(shí)驗(yàn)動物的致癌試驗(yàn)結(jié)果。WHO的國際癌癥研究中心（IARC）和美國環(huán)境保護(hù)局（USEPA）的基準(zhǔn)常常被廣泛接受。如IARC將致癌物分為1類（人致癌物，人群資料證據(jù)足夠）、2A和2B類（動物資料證據(jù)足夠或有限）、3類（證據(jù)不足）和4類（非致癌物，證據(jù)為陰性）。致癌物的判斷與分類主要依據(jù)化學(xué)物對人群作用的流行病學(xué)研究資料2.危害特征描述

是對食品中存在的有害物質(zhì)的健康不良效應(yīng)進(jìn)行定量評價(jià)，是由毒理學(xué)試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)外推到人，計(jì)算人體的ADI值的過程。核心是劑量—反應(yīng)關(guān)系的評估。2.危害特征描述是對食品中存在的有害物質(zhì)的健康不良效應(yīng)進(jìn)行外源性化學(xué)物（包括食品添加劑、農(nóng)藥、獸藥和污染物）在食品中存在的含量往往很低，通常為微量（mg／kg或μg／kg），甚至更低（如二嗯英為ng／kg或pg／kg的超痕量水平）外源性化學(xué)物（包括食品添加劑、農(nóng)藥、獸藥和污染物）在食品中存在動物毒理學(xué)試驗(yàn)中，為了能夠檢出毒性，使用的劑量常常很高。在動物試驗(yàn)的高劑量外推到人低劑量暴露的危害有多大現(xiàn)實(shí)意義一直是爭議的焦點(diǎn)。在動物毒理學(xué)試驗(yàn)中，為了能夠檢出毒性，使用的劑量常常很高。（1）劑量—反應(yīng)關(guān)系的外推劑量一般取決于化學(xué)物的攝入量，即濃度、進(jìn)食量與接觸時(shí)間的乘積劑量—反應(yīng)關(guān)系的評估就是確定化學(xué)物的攝入量與不良健康效應(yīng)強(qiáng)度與頻率的關(guān)系，包括劑量—效應(yīng)關(guān)系和劑量—反應(yīng)關(guān)系。（1）劑量—反應(yīng)關(guān)系的外推劑量一般取決于化學(xué)物的攝入量，即劑量－效應(yīng)關(guān)系是指化學(xué)物的攝入量（劑量）與個(gè)體或群體中發(fā)生某種量效應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。如機(jī)體血液中碳氧血紅蛋白的含量可隨吸收CO的量升高而增加。劑量－反應(yīng)關(guān)系表示化學(xué)物的劑量與某一生物群體中出現(xiàn)某種強(qiáng)度的生物效應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系，一般以百分率來表示。如有機(jī)磷農(nóng)藥急性中毒可引起死亡，其死亡率可隨進(jìn)入體內(nèi)吸收的劑量而升高。劑量－效應(yīng)關(guān)系是指化學(xué)物的攝入量（劑量）與個(gè)體或群體中發(fā)生某為了與人體攝入量水平相比較，需要把動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到比動物試驗(yàn)低得多的劑量，也就是在所研究的劑量－反應(yīng)關(guān)系的評估曲線之外。但這種外推過程在質(zhì)和量上均存在不確定性。危害的性質(zhì)也許會隨劑量的改變而改變或完全消失。為了與人體攝入量水平相比較，需要把動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到比動物試如果動物與人體的反應(yīng)在本質(zhì)上不一致，則所選的劑量－反應(yīng)模型可能有誤。即使在同一個(gè)劑量，人與動物在毒物代謝動力學(xué)上也可能存在不同。如果劑量不同，代謝方式不同的可能性更大，如高劑量化學(xué)物會使正常的解毒／代謝途徑飽和，而產(chǎn)生低劑量時(shí)不會產(chǎn)生的毒作用。如果動物與人體的反應(yīng)在本質(zhì)上不一致，則所選的劑量－反應(yīng)模型可（2）劑量的度量

動物與人體的毒理學(xué)劑量是否相同是另一個(gè)有爭議的問題。一般使用每kg體重的mg數(shù)作為度量。（2）劑量的度量動物與人體的毒理學(xué)劑量是否相同是另一個(gè)有爭（3）遺傳毒性與非遺傳毒性致癌物

毒理學(xué)家對化學(xué)物的不良健康效應(yīng)存在閾值的認(rèn)識比較一致，但遺傳毒性致癌物例外。由少數(shù)幾個(gè)分子甚至一個(gè)分子的突變就有可能誘發(fā)人體或動物的癌癥，從這一致癌理論出發(fā)，致癌物就沒有安全劑量。（3）遺傳毒性與非遺傳毒性致癌物毒理學(xué)家對化學(xué)物的不良健康近年來，對待不同種類的致癌物已有所區(qū)別，并確定了一類非遺傳毒性致癌物，即本身不誘發(fā)突變、但可作用于其他致癌物或某些物理化學(xué)因素啟動的細(xì)胞致癌中的后期過程。相反，大部分致癌物通過誘發(fā)體細(xì)胞基因突變而活化致癌基因和／或滅活抑癌基因，因此，可以將遺傳毒性致癌物定義為：能直接或間接地引起靶細(xì)胞遺傳改變的化學(xué)物。近年來，對待不同種類的致癌物已有所區(qū)別，并確定了一類非遺傳毒遺傳毒性致癌物的主要作用靶點(diǎn)是遺傳物質(zhì)，而非遺傳毒性致癌物的作用于非遺傳位點(diǎn)，主要是促進(jìn)靶細(xì)胞增殖和／或持續(xù)性的靶點(diǎn)功能亢進(jìn)／衰竭。毒理學(xué)家和遺傳學(xué)家已建立了一套致突變試驗(yàn)，這是采用體內(nèi)和體外試驗(yàn)相結(jié)合的一組試驗(yàn)。盡管每一方法本身都存在局限性，但在區(qū)分致癌物屬于遺傳毒性與非遺傳毒性上還是有用的。遺傳毒性致癌物的主要作用靶點(diǎn)是遺傳物質(zhì)，而非遺傳毒性致癌物的

許多國家的食品安全管理機(jī)構(gòu)認(rèn)定，非遺傳毒性致癌物存在劑量閾值，遺傳毒性致癌物不存在劑量閾值。由于目前對致癌機(jī)制的認(rèn)識不足，致突變性試驗(yàn)篩選致癌物的方法尚不能應(yīng)用于所有致癌物。非遺傳毒性致癌物可以按閾值方法進(jìn)行管理。許多國家的食品安全管理機(jī)構(gòu)認(rèn)定，非遺傳毒性致癌物存在劑量閾（4）閾值法由動物毒理學(xué)試驗(yàn)獲得的LOAEL或NOAEL值除以合適的安全系數(shù)就得到安全閾值水平——每日允許攝入量（acceptabledailyintake，ADI）。ADI值提供的信息是：如果按其ADI值或ADI值以下的量攝入某一種化學(xué)物，則對健康沒有明顯的危險(xiǎn)性。（4）閾值法由動物毒理學(xué)試驗(yàn)獲得的LOAEL或NOAEL值但實(shí)驗(yàn)動物與人體存在種屬差別，人的敏感性也有差異，并且膳食習(xí)慣更為不同。安全系數(shù)用于克服這些不確定性，包括彌補(bǔ)人群中的個(gè)體差異。通常對動物長期毒性試驗(yàn)資料的安全系數(shù)為100，這包括人與實(shí)驗(yàn)動物種屬差別的10倍和人群個(gè)體差異的10倍但實(shí)驗(yàn)動物與人體存在種屬差別，人的敏感性也有差異，并且膳食習(xí)當(dāng)然，理論上存在某些個(gè)體的敏感性程度超出安全系數(shù)的范圍。因此，當(dāng)一個(gè)化學(xué)物的科學(xué)數(shù)據(jù)有限時(shí)，原則上采用更大的安全系數(shù)。即使如此，采用安全系數(shù)并不能夠保證每一個(gè)個(gè)體的絕對安全。當(dāng)然，理論上存在某些個(gè)體的敏感性程度超出安全系數(shù)的范圍。（5）非閾值法對于遺傳毒性致癌物，一般不采用NOAEL乘以安全系數(shù)的方法來制定允許攝入量，因?yàn)榧词乖谧畹蛣┝?，仍然存在致癌危險(xiǎn)性，即一次受到致癌物的攻擊造成遺傳物質(zhì)的突變就有可能致癌。按此一次攻擊模型（onehitmodel）理解遺傳毒性致癌物就不存在閾值。但致癌物零閾值的概念在現(xiàn)實(shí)管理中是難以實(shí)行的，而可接受危險(xiǎn)性（acceptablerisk）的概念就成為人們的共識。（5）非閾值法對于遺傳毒性致癌物，一般不采用NOAEL乘以在遺傳毒性致癌物的管理上有兩種辦法：一是禁止生產(chǎn)和使用某些化學(xué)物（如致癌性的食品添加劑等）；二是對化學(xué)物制定一種極低而可以忽略不計(jì)、對健康影響甚微或社會可以接受的危險(xiǎn)性水平，這一辦法的實(shí)施就要求對致癌物進(jìn)行定量危險(xiǎn)性評估。評估用的數(shù)據(jù)仍然來自高劑量動物實(shí)驗(yàn)，而高劑量時(shí)的劑量－反應(yīng)關(guān)系可能與低劑量時(shí)劑量－反應(yīng)關(guān)系完全不同。在遺傳毒性致癌物的管理上有兩種辦法：一是禁止生產(chǎn)和使用某些化以數(shù)學(xué)模型對可接受危險(xiǎn)性的劑量水平進(jìn)行推導(dǎo)，曾提出多種擬合度較高的外推模型。目前有6種常用的模型，其中最常用的線性多階段模型（linerizedmultistagemodel）雖然比一次攻擊模型有很大進(jìn)步，但對許多化學(xué)致癌物外推到人可能攝入的低劑量時(shí)的反應(yīng)仍不是最適合的。以數(shù)學(xué)模型對可接受危險(xiǎn)性的劑量水平進(jìn)行推導(dǎo)，曾提出多種擬合度目前的模型大多數(shù)是以統(tǒng)計(jì)學(xué)為基礎(chǔ)，而不是以生物學(xué)為基礎(chǔ)進(jìn)行評估。沒有一個(gè)模型能利用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，也沒有對高劑量的毒性、細(xì)胞增殖與促癌或DNA修復(fù)等作用進(jìn)行修正。目前的模型大多數(shù)是以統(tǒng)計(jì)學(xué)為基礎(chǔ)，而不是以生物學(xué)為基礎(chǔ)進(jìn)行評由此，可以認(rèn)為當(dāng)前在實(shí)踐中使用的線性模型是對危險(xiǎn)性的保守性估計(jì)，用線性模型做出的危險(xiǎn)性特征描述一般以“合理的上限”或“最壞估計(jì)量”等字眼表述。許多管理機(jī)構(gòu)已經(jīng)認(rèn)識到它們無法預(yù)測人群暴露真正的危險(xiǎn)性。由此，可以認(rèn)為當(dāng)前在實(shí)踐中使用的線性模型是對危險(xiǎn)性的保守性估非線性模型可以部分克服線性模型所固有的保守性，采用它的先決條件就是制定可接受的危險(xiǎn)性水平。選擇可接受的危險(xiǎn)性水平取決于每個(gè)國家危險(xiǎn)性管理者的決策。美國FDA和EPA選用百萬分之一作為界限，這代表了科學(xué)界和管理者的共識。非線性模型可以部分克服線性模型所固有的保守性，采用它的先決條因此，選擇恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型可以解決一些不確定因素，更好地做出評估。此外，某些致癌物除了致癌作用外，還有生殖內(nèi)分泌毒性等，而且劑量較致癌效應(yīng)還要低，這就要發(fā)展致癌與非致癌統(tǒng)一的以機(jī)制為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)性評估模型。因此，選擇恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型可以解決一些不確定因素，更好地做出評3.暴露評估暴露評估就是對人體對化學(xué)物接觸進(jìn)行定性和定量評估，包括暴露的強(qiáng)度、頻率和時(shí)間，暴露途徑（如經(jīng)皮、經(jīng)口和呼吸道），化學(xué)物攝取的速率，跨過界面的量和吸收劑量（內(nèi)劑量）。也就是測定某一化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體的途徑、范圍和速率，來估計(jì)人群與環(huán)境（水、土、氣和食品）暴露化學(xué)物的濃度和劑量。3.暴露評估暴露評估就是對人體對化學(xué)物接觸進(jìn)行定性和定量評對化學(xué)物的暴露就是機(jī)體與界面外環(huán)境化學(xué)物的接觸，基于劑量－反應(yīng)關(guān)系的人群危險(xiǎn)性評估就需要包括劑量的評估，而對食品而言，外劑量的研究就是攝入量的評估。對化學(xué)物的暴露就是機(jī)體與界面外環(huán)境化學(xué)物的接觸，基于劑量－反（1）攝入量的評估

對于食品添加劑、農(nóng)藥和獸藥殘留以及污染物的膳食攝入量的估計(jì)，需要有相應(yīng)的食物消費(fèi)量、這些食物中要評估的化學(xué)物濃度的資料。（1）攝入量的評估對于食品添加劑、農(nóng)藥和獸藥殘留以及污染物膳食攝入量評估有3種方法：總膳食研究、單個(gè)食品的選擇性研究、雙份飯研究。總膳食研究將某一國家或地區(qū)的食物進(jìn)行聚類，按當(dāng)?shù)夭俗V進(jìn)行烹調(diào)成為能夠直接入口的樣品，通過化學(xué)分析獲得整個(gè)人群的膳食攝入量。膳食攝入量評估有3種方法：總膳食研究、單個(gè)食品的選擇性研究、單個(gè)食品的選擇性研究，是針對某些特殊污染物在典型（或稱為代表性）地區(qū)選擇指示性食品（如玉米和花生中的黃曲霉毒素等）進(jìn)行研究。雙份飯研究則對個(gè)體污染物攝入量的變異研究更加有效。單個(gè)食品的選擇性研究，是針對某些特殊污染物在典型（或稱為代表根據(jù)測定的食品中化學(xué)物含量進(jìn)行攝入量評估時(shí)，必須有可靠的食物消費(fèi)量資料。評估化學(xué)物的攝入量時(shí)，不僅要求我國居民食物消費(fèi)的平均數(shù)，而且應(yīng)該有不同人群的食物消費(fèi)資料，特別是敏感人群的資料。如在鉛的評估中，嬰幼兒十分重要，1992年的中國總膳食研究就包括了嬰兒和2～8歲的食物消費(fèi)量數(shù)據(jù)，并采用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行食品樣品的制備與分析。根據(jù)測定的食品中化學(xué)物含量進(jìn)行攝入量評估時(shí)，必須有可靠的食物（2）暴露的生物標(biāo)志物／內(nèi)劑量和生物有效劑量的評估

可以采用生物監(jiān)測來評估機(jī)體中化學(xué)物的內(nèi)暴露量，包括：生物組織或體液（血液、尿液、呼出氣、頭發(fā)、脂肪組織等）中化學(xué)物及其代謝物的濃度；人體由于暴露化學(xué)物導(dǎo)致的生物效應(yīng)（如烷基化血紅蛋白）；結(jié)合于靶分子中化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物的量。（2）暴露的生物標(biāo)志物／內(nèi)劑量和生物有效劑量的評估可以采用對于許多污染物，在暴露和生物效應(yīng)之間的生物學(xué)過程尚不清楚，生物標(biāo)志物（biomarker）可以提供線索。對于許多污染物，在暴露和生物效應(yīng)之間的生物學(xué)過程尚不清楚，生4.危險(xiǎn)性特征描述危險(xiǎn)性特征描述指根據(jù)危害識別、危害特征描述和暴露評估，對某一人群的已知或潛在健康不良效應(yīng)發(fā)生的可能性和嚴(yán)重程度進(jìn)行定性和/或定量的估計(jì)，目的是提供攝入化學(xué)物對人體健康產(chǎn)生不良作用可能性的估計(jì)。某一化學(xué)物如果存在閾值，則對人群危險(xiǎn)性可用攝入量與ADI相比較作為危險(xiǎn)性特征的描述，如果所評價(jià)的化學(xué)物質(zhì)的攝入量較ADI小，則對人的健康危害的可能性甚小，甚至為0。4.危險(xiǎn)性特征描述危險(xiǎn)性特征描述指根據(jù)危害識別、危害特征描如果所評價(jià)的化學(xué)物沒有閾值，對人群的危險(xiǎn)性是攝入量與危害強(qiáng)度的綜合結(jié)果。如果所評價(jià)的化學(xué)物沒有閾值，對人群的危險(xiǎn)性是攝入量與危害強(qiáng)度在描述危險(xiǎn)性特征時(shí)，必須認(rèn)識到在危險(xiǎn)性評估過程中每一步所涉及的不確定性。危險(xiǎn)性特征描述中的不確定性反映了在前面三個(gè)階段評價(jià)中的不確定性。將動物試驗(yàn)的結(jié)果外推到人時(shí)存在不確定性，而人體對化學(xué)物的某些高度易感性反應(yīng)在動物中可能并不出現(xiàn)。在實(shí)際工作中應(yīng)該進(jìn)行額外的人體試驗(yàn)研究以降低不確定性。在描述危險(xiǎn)性特征時(shí)，必須認(rèn)識到在危險(xiǎn)性評估過程中每一步所涉及（二）危險(xiǎn)性管理

食品危險(xiǎn)性管理的目標(biāo)是通過選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)拇胧M可能地控制這些危險(xiǎn)，從而保障公眾的健康。我國制定了一系列的食品衛(wèi)生國家標(biāo)準(zhǔn)，但食品安全的衛(wèi)生措施也應(yīng)該涉及食品貿(mào)易。我國已經(jīng)加入世界貿(mào)易組織，應(yīng)該按國際規(guī)則來進(jìn)行危險(xiǎn)性管理。（二）危險(xiǎn)性管理食品危險(xiǎn)性管理的目標(biāo)是通過選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)奈ｋU(xiǎn)性管理指在危險(xiǎn)性評估的科學(xué)基礎(chǔ)上，通過選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)念A(yù)防和控制措施，盡可能有效地控制有害于健康的風(fēng)險(xiǎn)，從而保障公眾的健康。危險(xiǎn)性管理是管理者的行為。政府部門作為管理者，根據(jù)專家評估的結(jié)果，來制定管理措施。危險(xiǎn)性管理指在危險(xiǎn)性評估的科學(xué)基礎(chǔ)上，通過選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)念A(yù)當(dāng)然，不能僅僅根據(jù)專家的評估結(jié)果，還要考慮當(dāng)時(shí)的國家政治、文化、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展?fàn)顩r，以及國民的飲食習(xí)慣等，對備選措施進(jìn)行權(quán)衡，并且在必要時(shí)選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂拼胧?。?dāng)然，不能僅僅根據(jù)專家的評估結(jié)果，還要考慮當(dāng)時(shí)的國家政治、文危險(xiǎn)性管理的主要措施包括：制定法律、法規(guī)；制定最高限量標(biāo)準(zhǔn)；制定食品標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)；實(shí)施公眾教育計(jì)劃；通過使用替代物質(zhì)或改善農(nóng)業(yè)或食品加工生產(chǎn)規(guī)范以減少某些化學(xué)物質(zhì)的使用等。危險(xiǎn)性管理的主要措施包括：制定法律、法規(guī)；制定最高限量標(biāo)準(zhǔn)；在首先考慮保護(hù)人體健康的前提下，危險(xiǎn)性管理還應(yīng)適當(dāng)考慮其他因素，如經(jīng)濟(jì)費(fèi)用、效益、技術(shù)可行性、對風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知程度等，必要時(shí)可進(jìn)行費(fèi)用－效益分析。在首先考慮保護(hù)人體健康的前提下，危險(xiǎn)性管理還應(yīng)適當(dāng)考慮其他因WTO的《衛(wèi)生與植物衛(wèi)生措施應(yīng)用協(xié)定》（SPS協(xié)定）允許成員國利用合法手段保護(hù)該國消費(fèi)者的生命和健康，但禁止濫用不合理的措施限制貿(mào)易。由此，CAC制定的食品法典是防止人類免受食源性危害和保護(hù)人類健康的統(tǒng)一要求。雖然在技術(shù)上食品法典是非強(qiáng)制性的，但在國際食品貿(mào)易爭端中是作為食品安全的仲裁標(biāo)準(zhǔn)。WTO的《衛(wèi)生與植物衛(wèi)生措施應(yīng)用協(xié)定》（SPS協(xié)定）允許成員在危險(xiǎn)性管理決策中，保護(hù)人類健康應(yīng)該是首先要考慮的問題。食品法典是保證食品安全的最低要求，成員國可以采取高于食品法典的保護(hù)措施，但應(yīng)該利用危險(xiǎn)性評估技術(shù)提供適當(dāng)?shù)囊罁?jù)，并確保危險(xiǎn)性管理決策的透明度，而不是任意的人為限制。在危險(xiǎn)性管理決策中，保護(hù)人類健康應(yīng)該是首先要考慮的問題。食品（三）危險(xiǎn)性交流在危險(xiǎn)性評估者、危險(xiǎn)性管理者、消費(fèi)者、企業(yè)、學(xué)術(shù)團(tuán)體和其他組織間就危害、危險(xiǎn)性、與危險(xiǎn)性相關(guān)的因素和理解等進(jìn)行廣泛的信息和意見溝通，包括危險(xiǎn)性評估的結(jié)論和危險(xiǎn)性管理決策。危險(xiǎn)性交流的目的在于：在達(dá)成和執(zhí)行危險(xiǎn)性管理決定時(shí)更加一致和增加透明度。（三）危險(xiǎn)性交流在危險(xiǎn)性評估者、危險(xiǎn)性管理者、消費(fèi)者、企業(yè)、在評估的前后、在制定管理措施的前后，有很多信息需要交流，科學(xué)家與政府決策者之間需要交流，消費(fèi)者與其他的稱之為利益相關(guān)集團(tuán)也需要信息交流。政府可以通過自己的渠道發(fā)布，也可以通過媒體來發(fā)布它所制定的各種措施，科學(xué)家的評估結(jié)果也需要通過媒體來告訴消費(fèi)者。在評估的前后、在制定管理措施的前后，有很多信息需要交流，科學(xué)危險(xiǎn)性交流的內(nèi)容應(yīng)包括：風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)（如：危害的特征和重要性，風(fēng)險(xiǎn)的大小和嚴(yán)重程度，情況的緊迫性，風(fēng)險(xiǎn)的變化趨勢，危害暴露的可能性，暴露的人群分布，可能構(gòu)成顯著風(fēng)險(xiǎn)的暴露量，風(fēng)險(xiǎn)人群的性質(zhì)和規(guī)模，最高風(fēng)險(xiǎn)人群等）利益的性質(zhì)（如：與每種