中國帕金森病治療指南 (第三版)課件

中國帕金森病治療指南（第三版）帕金森?。ǎ校幔颍耄椋睿螅铮睢螅洌椋螅澹幔螅澹┦且环N常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成的病理變化，紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡的生化改變，震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢平衡障礙的運動癥狀和嗅覺減退、便秘、睡眠行為異常和抑郁等非運動癥狀的臨床表現(xiàn)為顯著特征。我國６５歲以上人群總體患病率為１７００／１０萬，并隨年齡增長而升高，給家庭和社會都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)

背景：中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組在2006年和2009年分別制定了第一、二版中國帕金森病治療指南，對規(guī)范和優(yōu)化我國帕金森病的治療行為和提高治療效果均起到了重要的作用。近5年來，國內(nèi)、外在該治療領(lǐng)域又有了一些治療理念的更新和治療方法的進(jìn)步。為了更好地適應(yīng)其發(fā)展以及更好地指導(dǎo)臨床實踐，指南制訂組對中國帕金森病治療指南第二版進(jìn)行了必要的修改和更新。新版指南明確提出，對帕金森病的運動癥狀和非運動癥狀采取全面綜合治療的理念，同時強調(diào)了“早診斷、早治療”的用藥原則。陳生弟教授呼吁：“廣大神經(jīng)科醫(yī)生須在臨床實踐中參考新指南，以控制帕金森病癥狀、延緩疾病進(jìn)展為治療目標(biāo)，使患者獲得改善生活質(zhì)量的長期獲益?！?/p>

目錄：治療原則藥物治療手術(shù)治療康復(fù)與運動心理疏導(dǎo)照料護(hù)理治療原則一、綜合治療應(yīng)該對帕金森病的運動癥狀和非運動癥狀采取全面綜合的治療。治療方法和手段包括藥物治療、手術(shù)治療、運動療法、心理疏導(dǎo)及照料護(hù)理等。藥物治療為首選，且是整個治療過程中的主要治療手段，手術(shù)治療則是藥物治療的一種有效補充。目前應(yīng)用的治療手段，無論是藥物或手術(shù)治療，只能改善患者的癥狀，并不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不僅要立足當(dāng)前，并且需要長期管理，以達(dá)到長期獲益。治療原則PD治療包括兩個方面：運動癥狀和非運動癥狀

強調(diào)PD治療：藥物作為首選，貫穿于PD整個治療之中手術(shù)治療只作為藥物治療的補充明確指出，藥物和手術(shù)治療只是改善癥狀

PD既不能治愈，也無法根治治療原則二、用藥原則用藥原則應(yīng)該以達(dá)到有效改善癥狀、提高工作能力和生活質(zhì)量為目標(biāo)。提倡早期診斷、早期治療，不僅可以更好地改善癥狀，而且可能會達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的效果。應(yīng)堅持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物的急性副作用，力求實現(xiàn)“盡可能以小劑量達(dá)到滿意臨床效果”的用藥原則，避免或降低運動并發(fā)癥尤其是異動癥的發(fā)生率。治療原則二、用藥原則治療目標(biāo)：有效改善癥狀，提高工作能力和生活質(zhì)量提倡早診斷、早治療、早獲益理念堅持“劑量滴定”，盡量以小劑量達(dá)到最滿意效果用藥原則避免運動并發(fā)癥，尤其是異動癥發(fā)生率治療應(yīng)遵循隨機對照試驗（RCT）證據(jù)，也強調(diào)個體化特點

藥物治療一、早期帕金森病的治療疾病一旦發(fā)生將隨著時間的推移而漸進(jìn)性加重，有證據(jù)提示在疾病早期階段的病程進(jìn)展較后期階段要快。因此一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病的整個治療成敗起關(guān)鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療（包括認(rèn)識和了解疾病、補充營養(yǎng)、加強鍛煉、堅定戰(zhàn)勝疾病的信心以及社會和家人對患者的理解、關(guān)心與支持）和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點）的聯(lián)合應(yīng)用，力求達(dá)到療效最佳、維持時間更長而運動并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)。藥物治療包括疾病修飾治療藥物和癥狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用；癥狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進(jìn)展。目前，臨床上可能有疾病修飾作用的藥物主要包括單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑和多巴胺受體(DR)激動劑等。MAO-B抑制劑中的司來吉蘭+維生素E(DATATOP)和雷沙吉蘭(ADAGIO)臨床試驗可能具有延緩疾病進(jìn)展的作用；DR激動劑中的普拉克索CALM-PD研究和羅匹尼羅REAL-PET研究提示其可能具有疾病修飾的作用。大劑量(1200mg/d)輔酶Q10的臨床試驗也提示其可能具有疾病修飾的作用。

藥物治療1．早發(fā)型患者，在不伴有智能減退的情況下選擇：①非麥角類DR激動劑；②MAO-B抑制劑；③金剛烷胺；④復(fù)方左旋多巴；⑤復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。若遵照美國、歐洲的治療指南應(yīng)首選方案①、②或⑤；若患者由于經(jīng)濟原因首選方案③；若力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選方案④或⑤；

或小劑量①/②/③+④。對于震顫明顯而其他藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索。早期藥物治療明確提出：PD早期階段較后期階段進(jìn)展快理念提倡一旦診斷，便啟動治療早期階段，推薦單藥治療，也可采用小劑量多種藥物治療早期修飾治療：推薦MAO-B抑制劑、DR激動劑、大劑量輔酶Q10藥物治療2．晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時可添加DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，因其具有較多的副作用。（二）治療藥物1.抗膽堿能藥：目前國內(nèi)主要應(yīng)用苯海索，劑量為1～2mg，3次/d。適用于伴有震顫的患者，而對無震顫的患者不推薦應(yīng)用。對＜60歲的患者，要告知長期應(yīng)用本類藥物可能會導(dǎo)致其認(rèn)知功能下降，所以要定期復(fù)查認(rèn)知功能，一旦發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能下降則應(yīng)立即停用；對≥60歲的患者最好不應(yīng)用抗膽堿能藥。狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。（二）治療藥物2.金剛烷胺：劑量為50～100mg，2～3次/d，末次應(yīng)在下午4時前服用。對少動、強直、震顫均有改善作用，并且對改善異動癥有幫助（C級證據(jù)）。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。（二）治療藥物4．DR激動劑：目前大多推崇非麥角類DR激動劑為首選藥物，尤其適用于早發(fā)型帕金森病患者的病程初期。因為，這類長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。激動劑均應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。DR激動劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺、食欲亢進(jìn)、性欲亢進(jìn)等）的發(fā)生率較高。（二）治療藥物DR激動劑有2種類型，麥角類包括溴隱亭、培高利特、d-二氫麥角隱亭、卡麥角林和麥角乙脲；非麥角類包括普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為（因個體差異僅作為參考）：

吡貝地爾：普拉克索：羅匹尼羅：溴隱亭：d-二氫麥角隱亭

=

100

：

1

：

5

：10

：

60

麥角類DR激動劑可導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，

因此，目前已不主張使用，其中培高利特在國內(nèi)已停用。（二）治療藥物5．MAO-B抑制劑：主要有司來吉蘭（常釋劑和口腔黏膜崩解劑）和雷沙吉蘭司來吉蘭

常釋劑的用法為2.5～5.0mg，每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠，或與維生素E2000U合用（DATATOP方案）；

口腔黏膜崩解劑的吸收、作用、安全性均好于司來吉蘭常釋劑，用量為1.25～2.50mg/d。雷沙吉蘭的用量為1mg，每日1次，早晨服用。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。（二）治療藥物6．COMT抑制劑：在疾病早期首選復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑如恩他卡朋雙多巴片（為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復(fù)合制劑），可以改善患者癥狀，有可能預(yù)防或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生，但有待進(jìn)一步驗證；在疾病中晚期，應(yīng)用復(fù)方左旋多巴療效減退時可以添加恩托卡朋或托卡朋治療而達(dá)到進(jìn)一步改善癥狀的作用。二、中晚期帕金森病的治療中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有疾病本身的進(jìn)展，也有藥物副作用或運動并發(fā)癥的因素參與其中。對中晚期帕金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運動癥狀；另一方面要妥善處理一些運動并發(fā)癥和非運動癥狀。二、中晚期帕金森病的治療運動并發(fā)癥（癥狀波動和異動癥）是帕金森病中晚期常見的癥狀，調(diào)整藥物種類、劑量及服藥次數(shù)可以改善癥狀，手術(shù)治療如腦深部電刺激術(shù)(DBS)亦有療效。癥狀波動：主要包括劑末惡化、開-關(guān)現(xiàn)象。異動癥(AIMs)又稱為運動障礙，包括劑峰異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙。二、中晚期帕金森病的治療二、中晚期帕金森病的治療劑末惡化的處理方法：④加用對紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激的COMT抑制劑，恩托卡朋為(A級)，托卡朋為(B級)；⑤加用MAO-B抑制劑，其中雷沙吉蘭為(A級），司來吉蘭為（C級）；⑥避免飲食（含蛋白質(zhì)）對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，宜在餐前1h或餐后1.5h服藥，調(diào)整蛋白飲食可能有效；⑦手術(shù)治療主要為丘腦底核(STN)行DBS可獲裨益，為C級證據(jù)。二、中晚期帕金森病的治療開關(guān)現(xiàn)象處理：處理較為困難，可以選用口服DR激動劑，或可采用微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激動劑（如麥角乙脲等）。二、中晚期帕金森病的治療異動癥的治療：二、中晚期帕金森病的治療異動癥的治療：對劑峰異動癥的處理方法為：①減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量；②若患者是單用復(fù)方左旋多巴，可適當(dāng)減少劑量，同時加用DR激動劑，或加用COMT抑制劑；③加用金剛烷胺（C級證據(jù)）；④加用非典型抗精神病藥如氯氮平；⑤若使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應(yīng)。二、中晚期帕金森病的治療異動癥的治療：雙相異動癥（劑初異動癥和劑末異動癥）的處理方法為：①若在使用復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動癥；②加用長半衰期的DR激動劑或延長左旋多巴血漿清除半衰期的COMT抑制劑，可以緩解劑末異動癥，也可能有助于改善劑初異動癥。二、中晚期帕金森病的治療異動癥的治療：雙相異動癥（劑初異動癥和劑末異動癥）的處理方法為：微泵持續(xù)輸注DR激動劑或左旋多巴甲酯或乙酯可以同時改善異動癥和癥狀波動。其他治療異動癥的藥物如作用于基底節(jié)非DA能的腺苷A2A受體拮抗劑等治療效果的相關(guān)臨床試驗正在開展。二、中晚期帕金森病的治療

肌張力障礙的治療：晨起肌張力障礙：睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或長效DR激動劑，或在起床前服用復(fù)方左旋多巴常釋劑或水溶劑；“開”期肌張力障礙：處理方法同劑峰異動癥。手術(shù)治療方式主要為腦深部電刺激（DBS），可獲裨益。二、中晚期帕金森病的治療姿勢平衡障礙的治療姿勢平衡障礙是帕金森病患者摔跤的最常見原因，易在變換體位如轉(zhuǎn)身、起身和彎腰時發(fā)生，目前缺乏有效的治療措施，調(diào)整藥物劑量或添加藥物偶爾奏效。主動調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體（真實的或假想的）等可能有益。必要時使用助行器甚至輪椅，做好防護(hù)。二、中晚期帕金森病的治療非運動癥狀的治療感覺障礙精神障礙自主神經(jīng)功能障礙睡眠障礙二、中晚期帕金森病的治療非運動癥狀的治療--感覺障礙最常見的感覺障礙主要包括嗅覺減退、疼痛或麻木、不寧腿綜合征（RLS）。嗅覺減退常見，多發(fā)生在運動癥狀出現(xiàn)之前多年，但是目前尚無明確措施能夠改善嗅覺障礙。疼痛或麻木在帕金森病尤其在晚期帕金森病患者中比較常見，可以由其疾病引起，也可以是伴隨骨關(guān)節(jié)病變所致，如果抗帕金森病藥物治療“開期”疼痛或麻木減輕或消失，“關(guān)期”復(fù)現(xiàn)，則提示由帕金森病所致，可以調(diào)整治療以延長“開期”。反之，則由其他疾病或其他原因引起，可以選擇相應(yīng)的治療措施。不寧腿綜合征（RLS）,在人睡前2h內(nèi)選用DR激動劑(如普拉克索)治療十分有效，或給予復(fù)方左旋多巴也可奏效。二、中晚期帕金森病的治療非運動癥狀的治療--精神障礙包括抑郁和（或）焦慮、幻覺、認(rèn)知障礙或癡呆等。首先需要甄別患者的精神障礙是由抗帕金森病藥物誘發(fā)，還是由疾病本身導(dǎo)致。藥物誘發(fā)則需根據(jù)易誘發(fā)患者精神障礙的幾率而依次逐減或停用如下抗帕金森病藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動劑；若采取以上措施患者的癥狀仍然存在，在不明顯加重帕金森病的運動癥狀的前提下，可將復(fù)方左旋多巴逐步減量。二、中晚期帕金森病的治療非運動癥狀的治療--精神障礙如果藥物調(diào)整效果不理想，則提示患者的精神障礙可能為疾病本身導(dǎo)致，就要考慮對癥用藥?；糜X、妄想：氯氮平（有1%~2%的幾率導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥，故需監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)）或喹硫平。抑郁和（或）焦慮：可應(yīng)用選擇性SSRI，也可應(yīng)用DR激動劑，尤其是普拉克索既可以改善運動癥狀，同時也可改善抑郁癥狀。激惹：勞拉西泮（lorazepam）和地西泮十分有效。認(rèn)知障礙、癡呆：膽堿酯酶抑制劑，如利伐斯明（rivastigmine）、多奈哌齊（donepezil）等，以及美金剛（mementine），其中利伐斯明的證據(jù)較為充分。二、中晚期帕金森病的治療非運動癥狀的治療--自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓便秘：攝人足夠的液體、水果、蔬菜、纖維素和乳果糖（10~20g/d）或其他溫和的導(dǎo)瀉藥物能改善便秘癥狀，如乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等；也可加用胃蠕動藥，如多潘立酮、莫沙必利等。需要停用抗膽堿能藥并增加運動。泌尿障礙（尿頻、尿急和急迫性尿失禁）：可采用外周抗膽堿能藥，奧昔布寧、溴丙胺太林、托特羅定和莨菪堿等。二、中晚期帕金森病的治療非運動癥狀的治療--自主神經(jīng)功能障礙逼尿肌無反射：給予膽堿能制劑（但需慎用，因會加重帕金森病的運動癥狀）尿潴留：采取間歇性清潔導(dǎo)尿，若由前列腺增生肥大引起，嚴(yán)重者必要時可行手術(shù)治療。位置性低血壓：增加鹽和水的攝人量，睡眠時抬高頭位，不要平躺；可穿彈力褲；不要快速地從臥位或坐位起立；首選a-腎上腺素能激動劑米多君治療，且療效最佳；也可使用選擇性外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮。二、中晚期帕金森病的治療非運動癥狀的治療--睡眠障礙的治療睡眠障礙主要包括失眠、快速眼動期睡眠行為異常（RBD）、白天過度嗜睡（EDS）失眠：頻繁覺醒可能使得震顫在淺睡眠期再次出現(xiàn)，或者由于白天服用的多巴胺能藥物濃度在夜間已耗盡，患者夜間運動不能而導(dǎo)致翻身困難，或者夜尿增多與夜間的帕金森病癥狀相關(guān)，加用左旋多巴控釋劑、DR激動劑或COMT抑制劑則會有效正在服用司來吉蘭或金剛烷胺，尤其在傍晚服用者，首先需糾正服藥時間司來吉蘭需在早晨、中午服用金剛烷胺需在下午4點前服用若無明顯改善，則需減量甚至停藥，或選用短效的鎮(zhèn)靜安眠藥二、中晚期帕金森病的治療非運動癥狀的治療--睡眠障礙的治療快速眼動期睡眠行為異常（RBD）：睡前給予氯硝西泮，0.5mg就能奏效。白天過度嗜睡（EDS）：可能與帕金森病的嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能減退有關(guān)，也可與抗帕金森病藥物DR激動劑或左旋多巴應(yīng)用有關(guān)。如果患者在每次服藥后出現(xiàn)嗜睡，則提示藥物過量，將用藥減量會有助于改善EDS；也可予左旋多巴控釋劑代替常釋劑，可能會有助于避免或減輕服藥后嗜睡。手術(shù)治療早期藥物治療顯效明顯，而長期治療的療效明顯減退，或出現(xiàn)嚴(yán)重的運動波動及異動癥者可考慮手術(shù)治療（中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識）需要強調(diào)的是手術(shù)可以明顯改善運動癥狀，但不能根治疾病，術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療，但可相應(yīng)減少劑量。手術(shù)需嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證：非原發(fā)性帕金森病的帕金森疊加綜合征患者是手術(shù)的禁忌證。手術(shù)對肢體震顫和（或）肌強直有較好的療效，但對軀體性中軸癥狀如姿勢平衡障礙則無明顯療效。手術(shù)治療包括神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激（DBS），DBS因其相對無創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而作為主要選擇。手術(shù)靶點包括蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）、丘腦腹中間核（VIM）和丘腦底核（STN），其中在STN行DBS對改善震顫、強直、運動遲緩和異動癥的療效最為顯著。術(shù)前對左旋多巴敏感可作為STNDBS治療估計預(yù)后的指標(biāo)（B級證據(jù)），年齡和病程可作為STNDBS估計預(yù)后的指標(biāo)，病程短的年輕患者可能較病程長且年齡大的患者術(shù)后改善更為明顯（C級證據(jù)），然而尚無足夠證據(jù)就GPi