肺結核的化學治療課件

肺結核的化學治療全球結核病流行現(xiàn)狀全球新發(fā)病例1997年800萬2003年900萬2005年1020萬(MDR-TB日益增多)平均年增長率0.4%

2005年WHO遏制結核病策略(1)

具體目標:傳染性肺結核病人發(fā)現(xiàn)率至少達70%治愈率至少達85%2015年肺結核病人患病率、死亡率在1990年基礎上各降低50%即：2015年患病率降至≤155/10萬死亡率降至≤14/10萬（包括HIV/TB雙重感染病例）

高血壓、糖尿病等疾病的治療不當（包括患者順應性差）導致的是個人的悲劇，而結核病的治療不當（包括不合理化療、患者順應性差等）導致的是社會的悲劇。結核病流行耐藥、耐多藥結核病增多原發(fā)耐藥、原發(fā)耐多藥結核病增多結核病成為難治的疾病HIV/TB雙重感染結核病化學治療的進展（一）抗結核藥物的發(fā)展：

鏈霉素（1944）對氨柳酸（1946）氨硫脲（1946）紫霉素(1951)、異煙肼（1952）吡嗪酰胺（1952）環(huán)絲氨酸（1955）乙（丙）硫異煙胺（1956）卡那霉素（1957）卷曲霉素（1960）乙胺丁醇（1961）利福平（1966）阿米卡星（1967）FQs(1980s)結核病化學治療的三大作用1.早期殺菌活性（EBA,earlybactericidalactivity)迅速殺傷結核菌、最大限度降低傳染性INH、RFP、SM、EMB…2.滅菌活性（Sterilization）消滅組織內（包括細胞內）的持留菌，最大限度減少復發(fā)RFPPZAINH…滅菌作用盡快殺死病灶內細菌的能力使動物臟器內無菌（組織勻漿培養(yǎng)陰性）臨床上則采用2個月末痰菌陰轉率（培養(yǎng)）2-5年隨訪觀察的復發(fā)率RFPPZA↑↑TableII.MutationratesandmutantfrequenciesinunselectedpopulationsofM.tuberculosis(adaptedfromdavid,1970)Drug(ug/ml)Mutationrate①Averagemutationfrequency②INH(0.2)1.84×10-6 3.50×10-6(1.0)1.70×10-83.10×10-6SM(2.0)2.90×10-83.80×10-6RIF(1.0)2.20×10-101.20×10-8EMB(5.0)1.00×10-73.10×10-5

①Probabilityofamutation/bacterium/generation②Proportionofmutantsobservedinapopulation產生耐藥菌的概率高TB11314THCPMVMCS(10-3)中INHSMEMBKMPAS(10-6)低RFP(10-8)耐藥與病灶內含菌量有關

直徑2cm的新空洞平均含菌量約108，而同樣大小的干酪病灶內含菌量約≥105菌量較大時必須多藥聯(lián)合用藥三藥聯(lián)合→充分消滅各自的敏感菌外，極大防止耐藥病例的發(fā)生

空洞108－1010

干酪滲出灶105

閉合干酪灶、結節(jié)灶103、102

1962BMRC12SHP3%12HP16%FrancoiseGrumbach(1969Tuberculosis)

小鼠實驗結果：藥物單藥治療劑量耐藥性產生情況CPM200-400mg/kg3-4月EMB25mg/kg10月后低度耐藥RFP25-50mg/kg4月后50％耐藥12.5mg/kg40天后部分耐藥INH25mg/kg3月后完全耐藥GrossetRFP2月后耐藥臨床觀察報道Tucker(1954)單用SM或INH2月后50％耐藥Rist(1961)單用ETH/KM/TB12-3月內均出現(xiàn)耐藥菌Tempel單用PAS2－3月僅少數(shù)病例耐藥Epstein單用RFP1-2月內即出現(xiàn)耐藥性藥物間的協(xié)同作用：PAS可延緩INH乙?；瘡亩岣逫NH濃度安滅菌與乙胺丁醇有協(xié)同作用OFLX與吡嗪酰胺有協(xié)同作用CLA與EMB有協(xié)同作用聯(lián)合治療的意義聯(lián)合用藥殺滅不同代謝的菌群聯(lián)合用藥根據(jù)不同藥物作用靶位全方位殺滅結核菌聯(lián)合用藥阻止耐藥性產生（HRZ聯(lián)合）聯(lián)合用藥發(fā)揮藥物間的協(xié)同作用（三）結核病化學治療原則的確立

早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量

HRZ是一線抗結核藥物核心方案化學治療可分為三個階段第一階段：治療1－2周，A菌群↓↓↓（PH7.0供氧良好）傳染性↓↓↓HRS第二階段：治療1－2月，B菌群（巨噬細胞內及炎癥組織）ZRC菌群（致密的低氧的干酪組織）第三階段：治療3－6月或8－9月，殺滅極少數(shù)持續(xù)菌

（Persister)ElliottAM,etal胸液中最高值比值：血清RFP4%SM39%OFLX48%

TuberLungDis1995;76(5):463-7（四）耐藥機制研究的進步抗結核藥物耐藥相關基因INHkatG、inhA、kasA、OxyR-aphC突變RFPrpoB突變SMrrs、rpsl突變EMBembABPASthyA、floPPZApncAFQsgyrABCSddlAETHinhA（五）高效短程化療方案的建立與確認

核心方案：2HRZ/4HR改良方案：2HRZ/7HE2HRZE/4HR2S(K/AK)HRZ/4-7HRE抗結核治療療程較長的原因病理及細菌學特征：干酪灶、空洞、大量細菌對藥物欠敏感的持留菌的存在宿主的免疫系統(tǒng)不能有效殺滅病灶內的非復制菌群（六）固定復合劑的推行

衛(wèi)非特、衛(wèi)非寧費寧、費安（七）化療管理的進步DOTS(DirectlyObservedTreatmentShortcourse)

DOTS策略政府承諾及時發(fā)現(xiàn)涂陽患者短程化療規(guī)律供應抗結核藥物建立登記報告制度DOTS-Plus

政府承諾有質量保證的培養(yǎng)及藥敏試驗采用含二線抗結核藥物為主的耐多藥治療方案質量保證的二線藥物供應登記報告制度

（八）6個月短程化療方案的復發(fā)危險因素治療前肺內有空洞性病變，病變廣泛治療前大量排菌強化治療2個月末痰培養(yǎng)仍陽性化療方案中未含PZA或RFP未接受督導治療（DOTs，直接觀察下短程化療）并發(fā)肺外結核原發(fā)耐藥病例合并糖尿病、HIV/AIDS、矽肺等每周一次間歇治療（BIW、TIW）對復治方案的異議

2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E33H3R3Z3E3S3/5H3R3E3對初治耐藥或獲得性耐藥而導致治療失敗或復發(fā)的復治病例療效是不滿意的，應根據(jù)藥敏結果加用3種敏感藥物化療失敗的原因不合理用藥（Patient’snoncompliance）不合理方案（Doctor’snoncompliance）藥物毒副反應原發(fā)耐藥與起始耐藥免疫缺陷藥物吸收差（胃腸功能差）藥物不能充分進入病灶組織耐藥、耐多藥結核病的嚴重性2000年WHO/IUATLD64個國家耐藥監(jiān)測及72個國家預測資料估算MDR-TB新病例273，000病例2003年我國6個省的耐藥監(jiān)測新發(fā)病例中MDR-TB占2.1-10.4％復治病例中MDR-TB占17.5-36.6％原發(fā)耐藥、耐多藥結核桿菌感染及再感染的問題新的、有效或高效抗結核藥物研制、開發(fā)相對滯后，MDR-TB的控制、治療面臨嚴峻的挑戰(zhàn)WHO（2006年）估算每年MDR-TB新病例30萬-60萬全球MDR-TB病例100萬近期療效50％、70％、80％。病人耐受性差：不良反應發(fā)生率高復發(fā)率高是原發(fā)性耐多藥結核病的傳染源MDR-TB治療CDC&WHO(2006)調查17690結核桿菌株（2000-2004）MDR-TB20%XDR-TB2%(extensivelyresistanttoSLDs)XDR/MDR-TB中美國4％Latvia19％南韓15％

MMWRMorbMortalWklyRep2006；55：301-5XDR-TBMDR-TBP值治療結果病例數(shù)（％）病例數(shù)（％）Latvia總數(shù)115490治療/完成70(61)339(69)死亡/失敗30(26)83(17)0.02美國總數(shù)641513完成20(31)828(55)死亡21(33)375(25)0.01耐藥性的分類及定義單耐藥（mono-resistance）DST證明分離菌株對1種一線藥物耐藥多耐藥（poly-resistance）DST證明分離菌株對多種一線藥物耐藥，不包括同時耐HR者耐多藥（multi-resistance）DST證明分離菌株至少耐HRMDR-TB的治療策略（WHO，2006）標準化治療方案經驗性治療方案個體化治療方案MDR-TB標準化治療

乃是指根據(jù)代表性DST資料而制定的方案。便于操作，方案簡單統(tǒng)一，便于培訓，不當治療較少發(fā)生，對高水平實驗室依賴性少6Z-K(C)-O-PTH-Cs/12O-PTH-CsK-O-ETH-Cs-PASC-O-Cs-PASZ-K-O-ETH-Cs

MDR-TB經驗性治療

乃是根據(jù)既往用藥史及代表性DST資料制定,個人DST結果等待中個體化治療

乃是根據(jù)既往用藥史及個人DST結果制定個體化治療需要有高水平、高質量的實驗室進行二線藥物的DST；其優(yōu)點是可根據(jù)個人的DST結果進行治療，避免接受已耐藥的藥物而發(fā)生的毒副反應。MDR-TB治療模式標準化治療標準化治療后個體化治療經驗性治療后個體化治療抗結核藥物分類（WHO,2006）分類藥物名稱第一類一線口服藥HREZ第二類注射藥SKACV第三類FQSCOLMG第四類口服抑菌藥ETHPTHCSTerizidonePASTB1第五類療效尚未肯定CFZAMX/CLVCLALzdMDR-TB方案設計基本原則（1）基于患者既往用藥史須考慮到該地區(qū)一、二線藥物耐藥情況至少含4種肯定或基本肯定的有效藥物每周至少6天用藥，如可能PZA、EMB、FQs一天一次，以期達高血藥峰值按體重決定用藥劑量MDR-TB方案設計基本原則（2）注射藥物至少使用6個月痰菌陰轉后最短持續(xù)18個月治療按DOTS策略指導治療PZA如有效可全程使用早期診斷MDR-TB、及早開始治療是成功的重要因素制定或改變MDR-TB治療時需依據(jù)既往用藥史藥敏結果患者的耐受性MDR-TB治療用藥劑量藥物＜33kg33-50kg51-70kg＞70kgEMB25mg/kg0.8-1.21.2-1.61.6-2.0PZA30-40mg/kg1.0-1.751.75-2.02.0-2.5SM15-20mg/kg0.5-0.751.01.0AK15-20mg/kg0.5-0.751.01.0CPM15-20mg/kg0.5-0.751.01.0MDR-TB治療用藥劑量藥物＜33kg33-50kg51-70kg＞70kgOFX0.8-1.0LVFX0.750.750.750.75-1.0MXFX(GAFX)0.4ETH(PTH)15-20mg/kg0.50.750.75-1.0Cs15-20mg/kgPAS150mg/kg8.08.08.0至2005年7月，WHO在全球27個國家進行了36項DOTS-Plus試點項目（Pilotprojects）共治療1萬名以上的MDR-TB病人WardHA，etal（加拿大，2005）44例MDR-TB治療方案含HRZE、CPM、ETH、OFLX、CS8藥方案，平均療程23月，86％(38)治愈。Sci2005;14(3):77582TorunT，etal

(土耳其2005）MDR-TB長程個體化治療治療成功率77.6％（204/263）不良反應發(fā)生率69.2％（182/263）耳毒性反應41.8％精神障礙21.3％

IntJTubercLungDisNathansonE,etal（WHO,2005）

總結Eatonia，LatviaPeru.Philippine，RussianFederation含二線藥物的DOTS-Plus方案88例MDR-TB因不良反應：停止治療2％停用可疑藥物30％2005；12（3）：281-7ShinSS，etal（2006，俄羅斯）公民與監(jiān)獄中244例MDR-TB的DOTS-Plus治療結果治愈77%死亡5%失敗7%中斷治療12%強化治療中位期8.6月EscuderoE，etal（2006，西班牙）個體化治療MDR-TB25例（平均耐藥4.7種）方案：OFLX-CS-ETH/PTH-注射藥-PAS-RBT（18月）21例（84%）治愈。（2例手術，隨訪24月無復發(fā)）4例失訪不良反應發(fā)生率28%（7例），5例需改變治療（平均使用4種藥，繼續(xù)期注射藥間歇）MDR-TB治療的一些提法（1）INH低耐藥者方案中可納入，但不能作為四種主要藥物之一RFP耐藥者，新利福類也應視為無效注射藥物SM首選，其次為AMK，耐SM、AMK可選用CPM。AMK與KM100%交叉耐藥，CPM與VM高水平交叉耐藥MDR-TB治療的一些提法（2）FQsMOFX=GAFX>LVFX>OFLX=CPFX（體外試驗及動物試驗）口服抑菌劑PAS+CS或CS+ETH/PTHPAS+ETH/PTH胃腸反應↑、甲狀腺功能低下、肝功能異常CS+ETH/PTH精神癥狀問題“短程化療的擴增效應”：耐藥菌株感染的病人短程化療，可增加耐藥品種新抗結核藥物的研制開發(fā)利福類藥物的體外抗結核活性MIC（μg/ml）MBC（μg/ml）MBC

/MICRFP0.39-1.560.78-0.252.46RFT0.195-0.390.195-0.782.38RFB0.03-0.060.1254RFZ0.007-0.1250.007-0.252DietzeR，etal(USA)RifalazilⅡ期臨床試驗65例S(+)PTB開始2周分別接受H5mg/kg16例H+R10mg/kg16例H+RFZ10mg/kg/QW17例H+RFZ25mg/kg/QW16例

治療15天的痰定量培養(yǎng)

Log10CFU(均數(shù))H2.28HR3.22

HRZ(10)1.92

HRZ(25)

2.65流感綜合征1例(6.3%)(HRZ25)ANC(absoluteneutrophilcounts)減少HOHR19%(3/16)HRZ(10)

12%(2/17)HRZ(25)

13%(2/16)氟喹諾酮類MICMIC90MBC(ug/ml)OFLX0.25-2.00.5-4.01.0-2.0LVFX0.25-0.50.25-0.51.0MOFX0.12-0.50.5GAFX0.250.5MXFXMIC最低早期殺菌活性略低于INH有滅菌活性防止突變濃度顯著低于INH、RFP與其它非FQS藥物無交叉耐藥性支氣管、肺組織、AM濃度高GillespieSH，etal(UK)

MIC90(mg/L)(MXFX)M.tb0.25-0.5MAI1.0-4.0M.kan0.06M.for1.0敏感結核桿菌0.25(Gross)MDR-TB0.5(Gross)

HuY,CoatesARM,MitchisonDA

AntimicrobAgentsChemother2003;47(2):653-657.（A）研究FQs對耐受RFP的M.tb的滅菌活性

FQsMIC(mg/L)CPFX0.500OFLX0.707LVFX0.354

MXFX0.177

GAFX0.125加入FQs7天后CFU的減少情況（B）

FQs(3.125mg/L)穩(wěn)定相Log10CFU耐RFPLog10CFU

（100天陳舊菌）（持留菌）CPFX0.0400.054OFLX0.1170.073LVFX0.2260.181

MXFX0.5890.466

GAFX0.4980.536GoslingRD,etal(2003)EBA(log10CFU)MOFX(8例)0.53INH(12例)0.77RFP(12例)0.28EBA(MOFX)＞OFLX＞CPFX(INH)PletzMWR,etal(2004)CFU/ml變化EBALog10CFU/ml/天治療前第2天第5天INH(9)11.5±2.6±1.2±0.209MOFX(8)14.2±4.2±0.7±0.273EBA/天=LogCFU/ml/0天-LogCFU/ml/5ChanCY,etal(2004)

RFTINHMOFX的抗生素后效應(PAE)(ug/ml)PAE(h)RFT(20)104(10)75.3INH(2)19.3MOFX(2)0.3MOFX(1)0RFT+INH136.5RFT+MOFX59.0INH+MOFX8.3Dongy,etal(2000)MOFX的防止突變濃度（MPC）（臨床分離株）MIC90MPCCmaxMPC/CmaxRFP0.02＞809.5＞8INH0.06207.62.6MOFX0.035MOFXLVFX(MICug/ml)耐HR株（56）0.06-1.00.25-1.0耐OFLX（25）0.06-0.52.0（1）0.125-1.04.0（1）VezirisN,etal（法國，2003）CFU/肺2月12月2OFX-ETH-Z-AK/10OFX-ETH3.45±1.71±2LX-ETH-Z-AK/10LX-ETH3.38±0.072MX-ETH-Z-AK/10MX-ETH1.82±＜0.07

AntimicrobialAgents&Chemother2003;47:3117-3122LeoneM，etal（法國，2004）17例機械通氣患者MOFX（400mg/日×4天）血漿濃度4.7-4.9ug/ml（1-4天）支氣管分泌物濃度3.4-3.1ug/ml（1-4天）AntimicrobialAgents&Chemother2004;48:638-40ValerioG,etal(2003)6HRM(20例，不能接受標準治療者)2HRZS/6HRE(20例)M組無不良反應（對照組3例ALT↑）第15天滅菌療效兩組相同HRM方案耐受性佳CodecasaLR，etal（意大利，2006）38例結核病患者MXFX平均6.3±5.2月不良反應發(fā)生率31.6％（12月）胃腸反應21.0%全身不適13.2%CNS7.9%治療成功率81.6%MDR-TB51.7%RespirMed2006Gatifloxacin(加替沙星)

MIC（M.tb)0.25μg/ml

400mg口服后峰值濃度3.8mg/ml達峰時間1-2hr組織/血清比值肺組織4.09AM26.50CSF0.36骨組織0.26EnriqueJ,etal.

Log10CFU/organ

脾

肺GAT2.93±3.37±GAT-EMB3.06±3.32±

GAT-EMB-ETA1.74±1.60±

GAT-EMB-ETA-PZA0.26±0.92±HR0.49±0.27±

HR-GAT

0.08±0.30±ChienSC,etal(USA)(1)

16例健康男性10例第1天第4-10天LVFX750mg/天第14-26天LVFX1000mg/天頓服6例安慰劑Cmax(μg/mg)AUC0-24μg.h/ml1st750mg7.171.34-10天750mg8.690.714天1000mg8.995.414-26天1000mg11.8118ChienSC,etal(USA)(2)

不良反應發(fā)生情況（噁心、頭痛等）750mg3/101000mg4/10安慰劑組3/6AntimicrobAgentschemother1998;42:885-8PiscitelliSC，etal(USA)

(1)

HIV(＋)＞18歲30例（LVFX）1-14天15-28天Ⅰ750mg/日750mg/日TIWⅡ750mg/日1000mg/日TIWⅢ安慰劑Cmax(μg/ml)Tmax(h)AUC(μg.h/ml)第1天8.791.463.7第14天10.71.479.2第15天13.11.398.1PiscitelliSC，etal(USA)

(2)不良反應發(fā)生情況（噁心、腹瀉、頭痛、皮疹等）LVFX（750mg）95%LVFX（1000mg）70%安慰劑71%

AntimicrobAgentschemother1999;43:2323-7YewWW,etal(HongKong)99例MDR-TBLVFX(OFLX)＋AGCSPTHPZALVFX（40）612.5±79mg/日OFLX（59）628.8±101.8mg/日OFLX敏感組OFLX耐藥組LVFX治療成功率96.2%78.6%OFLX治療成功率87.5%45.5%Chest2003JohnsonJL，etal

EBA(0-2天)(log10cfu/ml/day)INH(10)0.67±0.17LVFX(10)0.45±0.35GAFX(10)0.35±0.27MXFX(10)0.33±0.39LVFX1000mg/日

EBA(2-7天)(log10cfu/ml/day)INH(9)0.14±0.16LVFX(10)0.24±0.12GAFX(10)0.27±0.10MXFX(9)0.24±0.10

LVFX1000mg/日

IntJTubercLungDis2006，10：605-612KomoriyaS,etal(Japan)DC-159a新一代呼吸喹諾酮類藥物MIC（ug/ml）Dc－159aRFPMOFXLVFXDs-TB（21）MIC900.0MIC500.060.060.250.5QR-MDR-TB(12)MIC900.5＞128416MIC500.1312828Figure4.

ComparativeinvitroactivityofDC-159awithrifampicinandexistingquinolonesagainstM.tuberculosisMIC90(mcg/mL)Figure4.SurvivalCurvesofBALB/cMiceinfectedwithQuinolone-Resistant-MDR-M.tuberculosisQR-9strainbytheIntratrachealRoute(Day0:Infectionday;Treatmentduration:fromDay8to27)Comparative“EBA(EarlyBactericidalActivity:Changingoflog10CFU)

inlungofmice”infectedwithM.tuberculosisKuronocomparedwithearlycontrol硝基咪唑類衍生物（Nitroimidazopyran)PA-824（1）抑制MTB蛋白質合成（2）抑制MTB細胞壁分枝菌酸的合成（3）與目前已有抗結核藥物無交叉耐藥（4）對增殖期和發(fā)育休止期結核桿菌均有殺菌活性（5）厭氧環(huán)境下抗菌活性優(yōu)于INH（6）對小鼠、豚鼠實驗性結核病治療與INH相同或優(yōu)于INHStoverCK，etal（USA，2000）PA-824INHPA-824H37Rv0.030.13臨床分離株敏感株（13）0.03-0.060.015-0.13耐藥株（11）0.03-0.25Nature2000；405：962-966DoiN,etal（Japan）OPC-67683(nitroimidazo-oxazole)MIC（ug/ml）OPC67683PA-824RMPINHDs-TB（21）MIC900.050.390.200.10MIC500.00MDR-TB(10)MIC900.050.20＞100＞100MIC500.01250.106.256.25Figure4.

ComparativeinvitroactivityofOPC-67683&PA-824withtheFirst-LineAnti-TBdrugsagainstDS-andMDR-M.tuberculosis

isolatesMIC90(g/mL)SurvivalDaysPostIT-InfectionwithM.tuberculosisKuronoOPC-67683RifampicinIsoniazidPA-824噁唑烷酮類(Oxazolidinone)

PNU-100480、Linezolid、Eperezolid等ErturanZ，etal(Turkey，2005）Linezolid是全新的噁唑烷酮類化合物作用于50S核糖體亞基抑制細菌蛋白質合成中的“起始復合物”形成Linezolid對MDR-TB39株均敏感（MIC50=4mg/L)LippeB，etal(Norway，2005)MDR-TB10例MIC（Linezolid)＜4mg/L治療11－50月1.10-37天痰菌陰轉2.9例治愈3.不良反應多（骨髓抑制周圍神經炎）HoneybourneD，etal（UK，2003）Linezolid的肺內濃度:10例健康者600mgBid×3天最后一次服藥后2hr，8hr組織/血清比值血清濃度13.4mg/L支氣管粘膜10.7mg/L0.79AM8.1mg/L0.71上皮襯液25.1mg/L8.35JAntimicrobialChemother2003；51：1431-1434有希望的抗結核新藥抗生素類CaprazamycinB1、具有全新的化學結構2、抑制分枝桿菌細胞壁合成3、只對分枝桿菌有抗菌活性包括MDR-TB、MAI4、對小鼠實驗性結核病有顯效200mg/kg靜注無毒性AndriesK,etal(Science,2005)R207910(diarylquinoline)二芳基喹諾啉化合物作用：抑制ATP合成酶、從而阻止M.tb利用ATP產生能量

R207910各種分枝桿菌的MIC99

平均MIC（ug/ml)H37Rv(7)0.030臨床分離結核菌敏感株（6）0.060(0.03-0.12)耐INH株（7）0.010(0.03-0.06)耐RMP株（1）0.030耐HR株（2）0.030(0.03-0.03)耐FQ株（2）0.090R207910對耐藥M.tb的敏感性

（Bactec法）檢測菌株數(shù)抑制菌株數(shù)（0.1ug/ml)抑制菌株數(shù)（0.01ug/ml)敏感M.tb10101(10%)耐藥M.tb404022(55%)MDR-TB303017(57%)MDR-TB(HRSE)13138(62%)二合成藥類OSA（N－辛磺?；阴０種-octansulfonylacetamide)1、對慢生長分枝桿菌有抗菌活性2、抑制菌體脂質和分枝菌酸合成BM-212吡咯類衍生物有較強的抗結核活性芐卡利胺(Benzylca