講座.馬沛然課件

小兒病毒性心肌炎診治中有爭議問題的剖析馬沛然王小康山東省立醫(yī)院小兒心臟科一、VMC診斷中的爭議（一）早搏與VMC的關(guān)系國外心臟病專著中提出小兒以往沒有心律紊亂史，特然發(fā)生心律紊亂尤其是室性心律紊亂應(yīng)該考慮心肌炎。2001年Theliuian提出室性異位節(jié)律包括成對早搏、三聯(lián)律和室性心動過速是VMC可能導(dǎo)致猝死的警告。在心肌活檢方面，1988年尤乃禎對59例原因不明的頻發(fā)室性早搏的新參軍戰(zhàn)士行心肌活檢（EMB），其中30例（50.9%）符合心肌炎，心肌組織學(xué)完全正常只有10例。1994年秦保貴對45個室早患兒行EMB檢查，發(fā)現(xiàn)心肌病35例（72.8%），心內(nèi)彈5例（11.1%），心肌炎3例（6.7%），心肌完全正常的只有2例（4.4%）。2006年示馬沛然報(bào)告108例頻發(fā)室性早搏，血清CVBIgM抗體滴度>1：128，血清CKMB升高的48例，占44.47%。符合1999年VMC診斷標(biāo)準(zhǔn)的112例患兒有室早的23例，占20.5%。作者對21例頻發(fā)室早患兒SPECT檢查發(fā)現(xiàn)左室EF下降占33.3%，左室充盈率下降占9.5%，結(jié)果顯示部分頻發(fā)室早患兒心臟收縮功能與舒張功能下降。頻發(fā)早搏患兒應(yīng)進(jìn)行以下三方面檢查：①動態(tài)心電圖：檢查早搏次數(shù)，早搏與心率的關(guān)系，早搏的形態(tài)與種類；②檢測血清CTnI或T、CKMB；③超聲心動圖檢查心腔大小、心功能，同時(shí)注意是否有左室后壁和室間隔反光增強(qiáng)顆粒變粗，局部變薄，運(yùn)動減弱及左室壁運(yùn)動不協(xié)調(diào)。通過上述三方面檢查，才能明確早搏與心肌炎的關(guān)系。（二）肌鈣蛋白I或T（CTnI或T）、CKMB對VMC診斷中的價(jià)值2005年Songswang對30例CTnI升高的患者EMB檢查發(fā)現(xiàn)24例為VMC，并制訂CTnI診斷VMC的閾值為>52pg/L，以此標(biāo)準(zhǔn)診斷VMC敏感性為71%，特異性為87%。因而有的學(xué)者提出VMC患兒只檢測CTN即可，不必再檢測CKMB。近年來開展的CKMB質(zhì)量并認(rèn)為對VMC的特異性高于CKMB活力的檢測，有的學(xué)者認(rèn)為對VMC患者只檢測CKMB質(zhì)量即可，不必再檢查CKMB活力。但從臨床上來看，雖CKMB質(zhì)量特異性高于CKMB活力，但其敏感性低于CKMB活力。因此目前無足夠證據(jù)否定CKMB活力對VMC的診斷價(jià)值。有的醫(yī)生認(rèn)為這些患兒診斷VMC不夠標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)EKG改變或CKMB升高，心肌損害是客觀存在的，因此診斷心肌損害。但心肌損害不是一個疾病診斷名稱。如果患兒有缺氧缺血性腦病、嚴(yán)重肺炎、高熱等疾病，并發(fā)心肌損害是可以診斷的，但多數(shù)患兒無可導(dǎo)致心肌損害的其他疾病，那么單獨(dú)診斷為心肌損害就不恰當(dāng)了，二、治療中的爭議

（一）腎上腺皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）療法1996年郭祺研究顯示地塞米松對VMC小鼠既不增加感染心肌細(xì)胞病毒復(fù)制，又明顯改善細(xì)胞內(nèi)Ca離子平衡，因而在急性VMC早期加用短程較大劑量激素。1996年Camcyso對43例年齡在10個月至15歲心肌活檢證實(shí)的活動性心肌炎患者使用強(qiáng)的松及硫唑嘌呤或環(huán)孢素，發(fā)現(xiàn)上述藥物能明顯改善心肌炎患者的預(yù)后和心功能異常。1997年Kleineit報(bào)告小兒急性VMC用激素、環(huán)磷酰胺可改善預(yù)后。1998年汪建新用培養(yǎng)的人胚心肌細(xì)胞接種CVB3加用地塞米松治療，1~3天即產(chǎn)生明顯保護(hù)作用，而4~5天時(shí)保護(hù)作用減弱，因此認(rèn)為對重癥VMC應(yīng)早期使用激素。1999年吳耀中對62例VMC分為2組，使用激素加黃芪的患者改善癥狀，心電圖左室功能均優(yōu)于未用的。2000年統(tǒng)計(jì)北美小兒心肌病科醫(yī)生對VMC治療單獨(dú)使用激素者13%，使用激素加靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）者占44%。2003年吳佚吉報(bào)告使用大劑量地塞米松1mg/（kg·d）或潑尼松30mg/（kg·d），連用三日，以后改為潑尼松口服，對8例暴發(fā)性心肌炎全部治愈，7例用常規(guī)劑量地塞米松2例治愈，4例死亡，1例遺留有完全性的傳導(dǎo)阻滯。2002年馬沛然報(bào)告對VMC小鼠早期使用激素可使心肌cFos蛋白和c-FosmRNA表達(dá)降低，心肌病變減輕。2004年馬沛然報(bào)告VMC小鼠在接種病毒10天內(nèi)使用激素可減少心肌細(xì)胞壞死，心肌病變減輕，但可使心肌病毒滴度增加、停留時(shí)間延長。如同時(shí)使用參麥注射液，可消除上述不良反應(yīng)，在接種病毒10天后使用激素，可使心肌病變減輕，心肌壞死減少，無病毒滴度增加和病毒時(shí)間延長的不良反應(yīng)等。對VMC使用激素治療多年來爭議很大，從近年來的文獻(xiàn)與研究結(jié)果看，VMC患者使用激素利（心肌病變和臨床癥狀減輕）大于弊（病毒滴度升高，在心肌停留時(shí)間延長），對于重癥（尤其是暴發(fā)性的）患者挽救生命成為治療主要方面，應(yīng)使用激素（大劑量，短療程），不良反應(yīng)可使用參麥注射液防止。對輕癥病例，不必使用激素。（二）靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）療法機(jī)制有①IVIG有多種針對病毒的中和抗體，快速清除病毒；②調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。IVIG通過封閉的Fc受體調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，下調(diào)淋巴細(xì)胞活性，提高自身抗體的清除率，中和超抗原，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡等作用，起到免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。2005年作者研究結(jié)果顯示IVIG可降低VMC心肌細(xì)胞凋亡率和病死率。IVIG治療VMC至今仍缺少大樣本，有科學(xué)對照的研究報(bào)告，因此其確切療效尚難肯定。但由于其副作用少，因此多數(shù)重癥VMC患者均應(yīng)及早使用。根據(jù)2000年北美小兒心臟病學(xué)者統(tǒng)計(jì)，對小兒VMC治療單獨(dú)使用IVIG（2g/kg）43%，IVIG與激素聯(lián)合使用者44%，即VMC患兒用IVIG者高達(dá)87%。由于IVIG價(jià)格昂貴，因而對輕癥病例不必使用IVIG。（三）抗氧自由基療法1985年蘇袒佑報(bào)告VMC患兒血液中過氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽酶（GSH-Px）下降，氧自由基升高。使用抗氧自由基藥物如維生素C可降低氧自由基，對VMC有治療效果，但療效遠(yuǎn)不如治療克山病。作者根據(jù)研究結(jié)果建議：①對重癥尤其是并發(fā)心源性休克的應(yīng)使用大劑量維生素C150~200ug/kg，融入5%葡萄糖內(nèi)1-2小時(shí)內(nèi)快速靜脈滴入，療程為10-15天，以后改為口服；②輕癥病例不必大劑量靜脈注射，用一般劑量口服即可，療程為1-2個月。（四）黃芪的治療作用作者研究黃芪可抑制CVB病毒，降低心肌病毒滴度，減輕CVB小鼠心肌病理變化，減少心肌細(xì)胞凋亡與壞死，降低血清CTnI和丙二醛（MDA），降低心肌BCL2和Bax基因表達(dá)，降低血清抗心磷脂抗體濃度?？傊S芪對VMC治療作用是多方面的。黃芪含有多糖、皂苷、黃酮、微量元素等多種成分。皂苷具有明顯的抗病毒及正性肌力作用，多糖具有明顯調(diào)節(jié)免疫作用。黃芪甲苷是黃芪皂苷中的主要活性成分。黃芪甲苷對小鼠VMC有確切療效，可明顯減輕心肌病理改變，減輕炎細(xì)胞浸潤級壞死病灶，降低病死率，對正常小鼠未見任何不良反應(yīng)。（五）抗病毒療法VMC由于病毒感染所引起，但病毒在血液中停留3-5天后即進(jìn)入心肌中。在心肌細(xì)胞復(fù)制2周以后即停止復(fù)制。有的就痊愈了，有的病毒片斷停留在心肌細(xì)胞內(nèi)與心肌中的蛋白形成免疫復(fù)合物，使心肌病變繼續(xù)進(jìn)行，稱為自身免疫期。因此抗病毒療法只對VMC發(fā)病早期（病毒復(fù)制期）有效。常用的化學(xué)抗病毒藥有：①利巴韋林：1988年Kiahimoto發(fā)現(xiàn)CVB3所致VMC用利巴韋林可使心肌病理變化減輕，病毒含量減少，存活率提高。2006年作者對VMC小鼠用利巴韋林治療發(fā)現(xiàn)利巴韋林可減低CVB3VMC病毒滴度，減輕病理變化，降低血清