免疫學(xué)現(xiàn)-第七章細胞因子

第七章

細胞因子（cytokine）細胞因子百科全書

：（11075）:8462530；

8462468(lab)E-mai濰坊醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室一、掌握細胞因子概念及共同特性。二、掌握細胞因子的分類及主要功能。三、了解細胞因子受體

。四、掌握細胞因子的生物學(xué)活性五、了解細胞因子與臨床的關(guān)系。學(xué)習(xí)要點免疫細胞之間的相互作用方式TCR抗原肽HLA分子T細胞抗原遞呈細胞（APC）AGGTCANNNTGACCT轉(zhuǎn)錄表達細胞因子粘附分子CD4細胞因子（Cytokine,CK）是由活化細胞的具有高活性、多功能的小分子物質(zhì)，通過結(jié)合細胞表面的相應(yīng)受體發(fā)揮作用。由活化的細胞，與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用。細胞因子的產(chǎn)生細胞抗原等刺激產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)靶細胞導(dǎo)論（introduction）（一）命名來源：單核因子、淋巴因子、集落刺激因子。結(jié)構(gòu)和功能：IL、IFN、TNF、CSF、chemokine

、GF等。細胞因子制劑作為新型免疫治療劑有著十分廣闊的應(yīng)用前景。General

Properties

of

Cytokines低分子量（lowmolecular

weight）:8～80kD的蛋白或糖蛋白,多以單體形式存在。細胞因子產(chǎn)生的多源性(Multiple

sources)。細胞因子的作用方式（Mode

of

action）:

細胞因子的 是一個短暫的自限性 ，有自（autocrine）,旁

（paracrine）和內(nèi)(endocrine)。第一節(jié) 細胞因子的共同特性細胞因子的作用方式（Modeofaction）內(nèi)endocrine遠距離作用(IL-1、TNF)自Tparacrine血液循環(huán)旁DC胞自autocrine

臨床應(yīng)用細胞因子的作用方式與體內(nèi)自然方式是否相同？效果是否相同？如何解決該問題？細胞因子可以旁發(fā)揮作用。以自、自

或內(nèi)

的方式和旁

為主。作用

細General

Properties

of

Cytokines以較高的親和力與其受體結(jié)合，因此微量（pmol/L）的細胞因子就可對靶細胞產(chǎn)生極高的生物學(xué)作用（高效性）。例如：1pg的干擾素能保護100萬個細胞抵御1000萬

顆粒的

。細胞因子具有多效性、高效性和網(wǎng)絡(luò)性的特點。細胞因子以非特異方式發(fā)揮作用,也不受MHC的

限制,并表現(xiàn)為多效性、

性、拮抗性和協(xié)同性第一節(jié) 細胞因子的共同特性（1）多效性:一種CK可作用多種靶細胞,產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)（2）

性:

2種或2種以上的CKs可介導(dǎo)相似的功能（3）拮抗性:一種CK可抑制另一種CK的功能（4）協(xié)同性:一種CK可強化另一種CK的功能IL-6IL-4IL-13B增殖造血干細胞肥大細胞IL-4BIL-3IL-11IL-4

(-)

(+)IFN-γThTh1Th2IL-4

(+)(-)IFN-γThTha多相性網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)效應(yīng)第二節(jié)

細胞因子的主要種類及主要功能Classification

and

Functions

of

cytokine一、細胞因子的分類白細胞介素

interleukin，IL干擾素interferon，IFN腫瘤壞死因子Tumor

necrosis

factor，TNF集落刺激因子colony

stimulating

factor，CSF趨化性細胞因子chemokine生長因子growth

factor，GF一、白細胞介素(interleukin，IL)白細胞介素簡稱，指一組由多種細胞產(chǎn)生的可介導(dǎo)白細胞或免疫細胞間的相互作用，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子。目前國際免疫學(xué)會

的

有38種。IL-21976年Morgan等發(fā)現(xiàn)小鼠脾細胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細胞生長的因子，由于這種因子能促進和維持T細胞長期培養(yǎng)，稱為T細胞生長因子（T

cell

growthfactor,TCGF)，

1979年 命名為白細胞介素2。二、干擾素(interferon

IFN)干擾素是一類由

胞

的,具有干擾細胞或活化T細和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答作用的糖蛋白。根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)，可將其分為兩型：Ⅰ型：IFN-α、β---主要由白細胞、成纖維細胞、的組織細胞等產(chǎn)生Ⅱ型：IFN-γ---主要由T、NK細胞產(chǎn)生干擾素主要功能I型干擾素功能：抗抑制細胞抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)IFN-的抗作用誘導(dǎo)刺激胞核信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞核IFN-誘導(dǎo)蛋白抑制病毒干擾素主要功能II型干擾素功能：抗

能力弱，能非特異性增強機體免疫功能，主要起免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用。激活單核巨噬細胞上調(diào)MHC

I

類分子的表達NK細胞強有力的激活因子可以使腫瘤發(fā)生

壞死的細胞因子。分類：TNF

：活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生 亦稱惡液質(zhì)素TNF：活化的T細胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性三、腫瘤壞死因子超（

tumor

necrosis

factor,

TNF）的細胞有生長抑制或細胞毒作用：對腫瘤細胞和被作用激活中性粒細胞和巨噬細胞，增強滅菌功能增強T、B細胞對抗原和絲裂原刺激的增殖反應(yīng)類似干擾素的作用三、腫瘤壞死因子超（

tumor

necrosis

factor,

TNF）四、集落刺激因子----（colony

stimulating

factor，CSF）指能刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細胞進行增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)集落的細胞因子。按其作用范圍分為：粒細胞CSF（G-CSF），巨噬細胞CSF（M-CSF），粒細胞和巨噬細胞

CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）等。廣義上，凡是刺激造血細胞的細胞因子都可以統(tǒng)稱為CSF，如Epo，SCF、TPO、IL-11。四、集落刺激因子----（colony

stimulating

factor，CSF）現(xiàn)有一肝癌化療

，出現(xiàn)了粒細胞減少癥，可用哪種細胞因子治療？招募血液中的單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等進入 發(fā)生的部位。根據(jù)半胱苷酸的位置、排列方式和數(shù)量，可分為四個亞①CC趨化性細胞因子，如單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）②CXC趨化性細胞因子，如IL-8③C趨化性細胞因子，如淋巴細胞趨化蛋白④CX3C趨化性細胞因子，如Fractalkine五、趨化因子（

Chemokine）根據(jù)半胱苷酸的位置、排列方式和數(shù)量，可分為CCX3CfranctalKine成員四個亞 （p63表6-5）CMCP1-5等NCC

CC

C

CCXCCCRCXXR受體結(jié)構(gòu)lymphotactin等CRC

C

CCXXXC

C

CCXCRIL-8，MIP-1等CXC

C

C不同的趨化因子其趨化譜不同單核細胞中性粒細胞淋巴細胞CCR5是HIV T細胞和巨噬細胞的共受體（Co

receptors)六、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming

growth

factor

TGF

）轉(zhuǎn)化生長因子是一組調(diào)節(jié)細胞生長和分化的細胞因子。TGF-α是一種由多細胞，包括上皮和間葉細胞 的多肽生長因子，可與EGFR結(jié)合，TGF-β不能與EGFR結(jié)合。TGF-β是一種強有力的抑制性細胞因子抑制T細胞增殖在多克隆激活劑和混合淋巴細胞反應(yīng)中抑制CTL成熟抑制巨噬細胞活化某些腫瘤細胞通過 大量TGF-β逃逸免疫系統(tǒng)。

-S-S-

-S-S-

-S-S-

CCCCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G

protein

IgsuperfamilyType

Icytokine-R（hemopoietin）Type

IIcytokine-R(INFfamily)TNF-R

familyChemokine-RIL-1

M-CSFC-kitIL-2

IL-9GM-CSFIL-3

IL-11

G-CSFIL-4

IL-12

EPOIL-5

IL-13IL-6

IL-15IL-7

OSMIFN-

IFN-

IFN-

IL-10TNF-

TNF-

CD40LNGFFASLIL-8RANTESMIP-1PF4WSXWSConservedcycteins第三節(jié)

細胞因子的受體（cytokine

receptor）第三節(jié)

細胞因子的受體（cytokine

receptor）二、細胞因子受體的共同特點(common

properties

ofcytokinereceptors)共用信號鏈I型細胞因子受體

的多數(shù)成員屬多亞單位受體，其中一種亞單位是細胞因子結(jié)合亞單位，另一為細胞信號傳遞亞單位。多種I型細胞因子受體有共用的相同的信號傳遞亞單位，如

IL-3、IL-5和GM-CSF受體共用β鏈；IL-2、4、7、9、15共用γ鏈。X-lined

SCID

withB

Cells(SCIDwith

CD132

Dysfunction)二、可溶性細胞因子受體(Soluble

cytokine

receptor,sCKR)自細胞膜脫落形成可溶性細胞因子受體

抑制細胞因子的生物學(xué)活性。多數(shù)可溶性細胞因子受體在體液中的水平與某些疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。第三節(jié)

細胞因子的受體（cytokinereceptor）第四節(jié) 細胞因子的生物學(xué)作用-介導(dǎo)和調(diào)節(jié)固有免疫-介導(dǎo)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫-刺激造血-參與炎癥反應(yīng)，包括IFN、TNF、多由單核巨噬細胞IL-1、IL-6等。激活巨噬細胞(IFN-γ)激活NK細胞(IFN-γ，IL-15)抑制

(IFN-α)1.介導(dǎo)和調(diào)節(jié)固有免疫（Mediators

and

regulators

of

innate

immunity）2.介導(dǎo)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫（Mediators

and

regulators

of

adaptive

immunity）主要由活化的T細胞IFN-γ促進APC高表達MHCII類分子IL-1輔助T細胞活化IL-2促進T細胞增殖活化IL-4促進B細胞增殖分化IL-10抑制抗原提呈，起負調(diào)控作用TGF-β抑制淋巴細胞增殖。，從長與某如致目望張3.

刺激造血(Stimulation

of

hematopoiesis)主要有IL-1、TNFα、IL-6、IL-8、IFN-γ等。IL-1、TNFα、IFN-γ等可促進炎癥細胞粘附，和滲出。IL-8趨化炎癥細胞滲出。IL-1、TNFα、

IL-6可直接刺激發(fā)熱中樞引起全身發(fā)熱。4.參與炎癥反應(yīng)（Involvement

in

inflammation）利用細胞因子抑制劑治療炎癥性疾病，例如IL-1的受體拮抗劑（IL-lra）和抗TNFα抗體治療敗血性休克、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，已收到初步療效。該類細胞因子的用途？Active

recruitment

ofthe

cells

to

thesites

ofinfection

recognition

ofmicrobes

phagocytosis

destruction第五節(jié) 細胞因子與臨床（Cytokine

and

disease）（Cytokine

and

disease1.細胞因子與臨床diagnosis）IL-3,

CSF異常與造血功能異常TNF可誘發(fā)重癥肝炎和惡病質(zhì)第五節(jié) 細胞因子與臨床（Cytokine

and

disease）細胞因子與疾病治療（Cytokine

and

diseasetreatment）細胞因子補充療法細胞因子拮抗療法：TNF-α與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎過繼免疫療

AK細胞，TIL免疫效應(yīng)細胞(TIL,CTL)介導(dǎo)的細胞因子

治療細胞因子 轉(zhuǎn)染腫瘤細胞 瘤苗。第五節(jié) 細胞因子與臨床（Cytokine

and

disease）細胞因子與疾病預(yù)防（Cytokine

and

diseaseprevention）CSF、IL-2、IL-6預(yù)防放療化療引起的骨髓抑制細胞因子的檢測方法（Cytokine

assay）（見第二十七章）Cytokine,CKAutocrine

paracrine

endocrine