藥物設(shè)計(jì)學(xué)第十章-基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì)課件

第十章

基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì)cpu_congwei@163.com第十章基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì)cpu_congwei@1

上世紀(jì)中葉，科學(xué)家通過實(shí)驗(yàn)證明DNA是遺傳物質(zhì)；隨后DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)、中心法則等一系列研究成果的提出，遺傳信息的攜帶者——基因——成為人類生命科學(xué)研究的重點(diǎn)。而人類基因組計(jì)劃的順利完成，使人類第一次在分子水平上全面認(rèn)識了自己，從此開始了后基因組時(shí)代。上世紀(jì)中葉，科學(xué)家通過實(shí)驗(yàn)證明DNA本章將從化學(xué)信息學(xué)入手，重點(diǎn)對研究“從基因到藥物”轉(zhuǎn)變的化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)進(jìn)行論述?；瘜W(xué)生命科學(xué)本章將從化學(xué)信息學(xué)入手，重點(diǎn)對研究“從基因到藥物”轉(zhuǎn)內(nèi)容提要第一節(jié)化學(xué)信息學(xué)第二節(jié)生物信息學(xué)第三節(jié)化學(xué)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì)內(nèi)容提要第一節(jié)化學(xué)信息學(xué)第一節(jié)化學(xué)信息學(xué)一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義二、化學(xué)數(shù)據(jù)的分析和化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化四、類藥先導(dǎo)物的篩選與ADMET第一節(jié)化學(xué)信息學(xué)一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義化學(xué)信息學(xué)是化學(xué)科學(xué)的一門新的、交叉領(lǐng)域的分支學(xué)科，它的產(chǎn)生與發(fā)展是基于化學(xué)信息量指數(shù)般增長，特別是組合化學(xué)及高通量篩選的迅速發(fā)展?；瘜W(xué)信息學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展是與藥物研究與開發(fā)息息相關(guān)的，但它的應(yīng)用卻覆蓋了化學(xué)學(xué)科的各個(gè)領(lǐng)域。對化學(xué)信息學(xué)的研究也成為熱門方向之一。化學(xué)信息學(xué)是化學(xué)科學(xué)的一門新的、交叉領(lǐng)域的分支學(xué)科，它的產(chǎn)生一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義化學(xué)數(shù)據(jù)的使用和管理以及計(jì)算機(jī)在化學(xué)計(jì)算中的應(yīng)用與在化學(xué)中引進(jìn)信息概念的早期研究是密不可分的。GergParis認(rèn)為：化學(xué)信息學(xué)是一個(gè)一般的術(shù)語，它包括化學(xué)信息的設(shè)計(jì)、建立、組織、管理、檢索、分析、判別、可視化及使用。一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義化學(xué)數(shù)據(jù)的使用和管理以及計(jì)算機(jī)在化學(xué)關(guān)于化學(xué)信息學(xué)的定義及研究領(lǐng)域，目前國內(nèi)外的學(xué)者尚存在爭議。較為準(zhǔn)確的定義利用計(jì)算機(jī)及其網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，對化學(xué)信息進(jìn)行表述、管理、分析、模擬和傳播，實(shí)現(xiàn)化學(xué)信息的提取、轉(zhuǎn)化與共享，揭示化學(xué)信息的內(nèi)在實(shí)質(zhì)與內(nèi)在聯(lián)系的學(xué)科。關(guān)于化學(xué)信息學(xué)的定義及研究領(lǐng)域，目前國內(nèi)外的學(xué)者尚存在爭議。ADMET藥物的吸收、分布、代謝、排謝、毒性經(jīng)歷了多年的發(fā)展，化學(xué)信息學(xué)已經(jīng)取得了巨大的成就:為化學(xué)家們提供了許多必備的工具(化學(xué)數(shù)據(jù)庫、化學(xué)制圖軟件)；從傳統(tǒng)的研究領(lǐng)域(合成設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)解析、定量構(gòu)效關(guān)系的研究)，逐步擴(kuò)展到一些新的領(lǐng)域，(虛擬組合化學(xué)、虛擬篩選、ADMET、全新藥物設(shè)計(jì))。ADMET藥物的吸收、分布、代謝、排謝、毒性經(jīng)歷了多年的二、化學(xué)數(shù)據(jù)的分析和化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建2.1化學(xué)數(shù)據(jù)的分析化學(xué)信息學(xué)是為解決化學(xué)領(lǐng)域中大量數(shù)據(jù)處理和信息提取任務(wù)而結(jié)合其他相關(guān)學(xué)科所形成的一門新興學(xué)科。這門新興學(xué)科是在化學(xué)計(jì)量學(xué)和計(jì)算化學(xué)的基礎(chǔ)上演化和發(fā)展起來的，并吸收和融合了許多學(xué)科的精華。二、化學(xué)數(shù)據(jù)的分析和化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建2.1化學(xué)數(shù)據(jù)的分析化學(xué)計(jì)量學(xué)運(yùn)用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)以及其他相關(guān)學(xué)科的理論與方法，優(yōu)化化學(xué)量測過程，并從化學(xué)量測數(shù)據(jù)中最大限度的提取有用的化學(xué)信息。

化學(xué)計(jì)量學(xué)運(yùn)用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)以及其他相關(guān)學(xué)科的理

QSARquantitativestructure-activityrelationships一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子相互作用、有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄、毒性等生理相關(guān)性質(zhì)的方法。QSAR

計(jì)算化學(xué)是應(yīng)化學(xué)數(shù)據(jù)定量分析的需要而產(chǎn)生的，它為化學(xué)信息學(xué)提供數(shù)據(jù)計(jì)算和信息解析工具。一般而言，計(jì)算化學(xué)需要滿足兩個(gè)基本要求：①準(zhǔn)確求解問題；②快速求解問題。計(jì)算化學(xué)是應(yīng)化學(xué)數(shù)據(jù)定量分析的需要而產(chǎn)生的，它為化學(xué)信息學(xué)

2.2化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建化學(xué)信息可分為與傳媒有關(guān)的信息及與物質(zhì)有關(guān)的信息?；瘜W(xué)信息的形式包括：文字、符號、數(shù)字、形貌、圖形及表格等。這些化學(xué)信息最主要的組織、管理形式是形成數(shù)據(jù)庫?；瘜W(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建包括化學(xué)信息的創(chuàng)建、存儲和展示。2.2化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建隨著人類進(jìn)入后基因組時(shí)代，化學(xué)信息學(xué)得到了飛速的發(fā)展，各種化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建也有很大發(fā)展。世界上許多著名的公司都建立了化學(xué)信息系統(tǒng)和化學(xué)數(shù)據(jù)庫。中國科學(xué)院化學(xué)部也建有專門的化學(xué)數(shù)據(jù)庫。近年來，我國也非常重視中藥數(shù)據(jù)庫的建立和完善，并取得了初步的成果。隨著人類進(jìn)入后基因組時(shí)代，化學(xué)信息學(xué)得到了飛速的發(fā)展，各種化數(shù)據(jù)庫分子文庫計(jì)劃（美國國家健康研究院）小分子生物活性數(shù)據(jù)庫（哈佛大學(xué)）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息集成檢索數(shù)據(jù)庫藥物數(shù)據(jù)庫、藥物與天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫（中科院上海有機(jī)所）世界藥物索引數(shù)據(jù)庫致癌性數(shù)據(jù)庫化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫化學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫毒性化合物數(shù)據(jù)庫（中科院上海有機(jī)所）中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫（中科院過程工程研究所）致癌性數(shù)據(jù)庫*ACS數(shù)據(jù)庫(http:)中與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志JournalofAmericanChemistrySocietyJournalofMedicinalChemistryJournalofOrganicChemistryOrganicLettersOrganicProcessResearch&DevelopmentJournalofNaturalproducts*ACS數(shù)據(jù)庫(http:)中與藥物*ELSEVIER數(shù)據(jù)庫(http:)中與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志Bioorganic&MedicinalchemistryBioorganic&MedicinalChemistryLettersEuropeanJournalofMedicinalChemistryTetrahedronTetrahedronLettersTetrahedron:Asymmetry*ELSEVIER數(shù)據(jù)庫(http:www.scienced*JohnWiley(http:)數(shù)據(jù)庫中與與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志AngewandteChemieInternationalEuropeanJournalofOrganicChemistry*RSC()數(shù)據(jù)庫中與與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志ChemicalCommunicationGreenChemistryNewJournalofChemistryOrganic&BiomolecularChemistry*JohnWiley(http:www.inetrscie*萬方數(shù)據(jù)、維普中文科技期刊、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中部分與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志中國藥物化學(xué)雜志

藥學(xué)學(xué)報(bào)中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)有機(jī)化學(xué)化學(xué)學(xué)報(bào)高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)中國醫(yī)藥工業(yè)雜志化學(xué)試劑化學(xué)世界中國化學(xué)(ChineseJournalofChemistry)中國化學(xué)快報(bào)(

ChineseChemistryLetters)合成化學(xué)中國新藥雜志中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志中國藥學(xué)雜志*萬方數(shù)據(jù)、維普中文科技期刊、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中部三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化化學(xué)信息學(xué)在先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和優(yōu)化方面扮演者重要角色?；衔飵斓脑O(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系、計(jì)算化學(xué)、分/混組合化學(xué)、平行合成以及進(jìn)一步的虛擬篩選都發(fā)揮了其應(yīng)有的作用。三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化化學(xué)信息學(xué)在先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和根據(jù)化合物庫的來源不同，可將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為以下四種：大范圍、多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；基于已有知識進(jìn)行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。根據(jù)化合物庫的來源不同，可將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為以下四種在實(shí)踐中，從化合物庫發(fā)現(xiàn)新穎的先導(dǎo)化合物并非只用上述一種方法，而多數(shù)是綜合運(yùn)用某些方法。隨著人類基因組、蛋白質(zhì)組合生物芯片等研究的進(jìn)展，必將發(fā)現(xiàn)更多的疾病相關(guān)基因，在針對這些靶標(biāo)進(jìn)行高通量篩選之前，必須首先具有結(jié)構(gòu)多樣性、高品質(zhì)、大范圍的化合物庫可供篩選，這是高通量篩選技術(shù)的關(guān)鍵，是發(fā)現(xiàn)有價(jià)值先導(dǎo)物的源泉。在實(shí)踐中，從化合物庫發(fā)現(xiàn)新穎的先導(dǎo)化合物并非只用上述一種方法四、化學(xué)信息學(xué)與先導(dǎo)化合物的篩選

——類藥先導(dǎo)物的篩選與ADMET隨著藥物研發(fā)新技術(shù)的應(yīng)用，新藥研發(fā)的進(jìn)程不斷加快。然而現(xiàn)代開發(fā)新藥的要求也在不斷提高，特別是要想發(fā)現(xiàn)那些能滿足不斷提高審批要求的、具有足夠療效的、選擇性和ADMET性質(zhì)理想的藥物，已變得越來越困難了。四、化學(xué)信息學(xué)與先導(dǎo)化合物的篩選

——類藥先導(dǎo)物許多藥物研發(fā)項(xiàng)目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗(yàn)階段被淘汰，由此造成了人力、物力和財(cái)力的巨大浪費(fèi)。藥物研發(fā)失敗率較高的原因商業(yè)性(5%)；動物實(shí)驗(yàn)毒性過大(11%)；藥效不夠(30%)；人體副作用過大(10%)；藥物ADMET性質(zhì)不佳(39%)。許多藥物研發(fā)項(xiàng)目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗(yàn)階段如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的參數(shù)。由于進(jìn)行ADMET研究的困難性，要求我們從以前基于篩選的方法轉(zhuǎn)為基于知識的化合物選擇與優(yōu)化模式。此外，應(yīng)把ADMET放在新藥篩選和發(fā)現(xiàn)階段進(jìn)行研究，對候選化合物進(jìn)行ADMET綜合評價(jià)，預(yù)測和完善化合物的最佳結(jié)構(gòu)，從而有效地解決失敗率較高這一問題。如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的非類藥化合物剔除法

Lajiness根據(jù)計(jì)算的分子性質(zhì)的計(jì)算值和分子中可能存在的反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)和毒性子結(jié)構(gòu)來區(qū)分類藥(drug-like)和非類藥(non-drug-like)化合物。并提出了一套排除非類藥化合物的標(biāo)準(zhǔn)。先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測方法非類藥化合物剔除法先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測方法非類藥特征分子中存在“非類藥”元素，如過渡金屬元素相對分子質(zhì)量小于100或大于1000碳原子總數(shù)小于3分子中無氮原子、氧原子或硫原子分子中存在一個(gè)或多個(gè)預(yù)先確定的毒性或反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)。非類藥特征Lipinski規(guī)則

口服吸收好的藥物，滿足分子量小于500(5*100)氫鍵供體數(shù)目小于5(5*1)氫鍵受體數(shù)目小于10(5*2)logP小于5

(5*1)上述規(guī)則僅適用于被動轉(zhuǎn)運(yùn)的情況，對于主動轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，例如抗生素、抗真菌藥、維生素、強(qiáng)心苷不適用。Lipinski規(guī)則藥物設(shè)計(jì)學(xué)第十章-基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì)課件分子水溶性預(yù)測水溶性——透過生物膜，進(jìn)入血液循環(huán)logS表示，S代表一定溫度下，飽和水溶液的濃度，單位mol/L。85%的藥物其logS在-1至-5之間(應(yīng)該在這個(gè)范圍內(nèi))其余大部分小于-6少數(shù)藥物大于-1，極性很大的分子，如糖和小分子肽。分子水溶性預(yù)測其他預(yù)測方法許多計(jì)算方法已應(yīng)用于ADMET的特性的預(yù)測，其中最常用的方法包括基礎(chǔ)統(tǒng)計(jì)學(xué)、構(gòu)效關(guān)系以及更加智能化的研究途徑，如遺傳運(yùn)算法則和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。其他預(yù)測方法小結(jié)化學(xué)信息學(xué)的概念化學(xué)數(shù)據(jù)庫的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)方法先導(dǎo)化合物的預(yù)測規(guī)則小結(jié)化學(xué)信息學(xué)的概念第二節(jié)生物信息學(xué)第二節(jié)生物信息學(xué)基因蛋白質(zhì)藥物小分子先導(dǎo)化合物生物信息學(xué)化學(xué)信息學(xué)基因蛋白質(zhì)藥物小分子先導(dǎo)化合物生物信息學(xué)化學(xué)信息學(xué)生物信息學(xué)的概念生物信息學(xué)是將計(jì)算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)應(yīng)用于生物大分子信息的獲取、加工、存儲、分類、檢索與分析，以達(dá)到理解這些生物大分子信息的生物學(xué)意義的交叉學(xué)科。生物信息學(xué)主要是研究兩種生物大分子，即DNA和蛋白質(zhì)分子。生物信息學(xué)的概念生物信息學(xué)是將計(jì)算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)應(yīng)用于生物大分生物信息學(xué)的研究目標(biāo)和任務(wù)測序支持序列分析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析和預(yù)測分子間相互作用生物多樣性的度量基因組比較在藥物研發(fā)方面的應(yīng)用開發(fā)軟件工具生物信息學(xué)的研究目標(biāo)和任務(wù)測序支持第三節(jié)化學(xué)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì)第三節(jié)化學(xué)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì)

人類基因組計(jì)劃的完成以及后續(xù)功能基因組、結(jié)構(gòu)基因組和蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施，深刻地改變了藥物研究開發(fā)的思路和策略，形成了新藥研究的新模式——從基因到藥物?；瘜W(xué)基因組學(xué)作為后基因組學(xué)時(shí)代的新技術(shù)，是基因組學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)之間的橋梁和紐帶。人類基因組計(jì)劃的完成以及后續(xù)功能基因

化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)整合了組合化學(xué)、高通量篩選、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)，采用具有生物活性的化學(xué)小分子配體作為探針，研究與人類疾病密切相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)的生物功能，同時(shí)為新藥開發(fā)提供具有高親和性的藥物先導(dǎo)化合物?；瘜W(xué)基因組學(xué)技術(shù)整合了組合化學(xué)、高通主要內(nèi)容一、藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確證二、高通量篩選三、組合化學(xué)四、靶標(biāo)庫的設(shè)計(jì)五、生化信息學(xué)六、化學(xué)基因組學(xué)的技術(shù)平臺簡介主要內(nèi)容一、藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確證一、藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確證

藥品的研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高投入的過程。一般認(rèn)為一個(gè)全新藥物的研發(fā)需要10~15年的時(shí)間，耗資約10億~15億美元。其中，藥物作用靶標(biāo)的探測與驗(yàn)證是新藥發(fā)現(xiàn)階段中的重點(diǎn)和難點(diǎn)，已成為當(dāng)今創(chuàng)新藥物研究激烈競爭的焦點(diǎn)。一、藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確證藥品的研西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

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1978項(xiàng)目啟動第一個(gè)先導(dǎo)化合物甲硫嘧啶西咪替丁英國上市咪丁硫脲I期臨床美國上市西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程19641961.基因組學(xué)技術(shù)目前的一些基因組學(xué)技術(shù)為藥物最佳靶標(biāo)的確認(rèn)提供了機(jī)遇。這些技術(shù)可分為：致病蛋白質(zhì)確認(rèn)的綜合技術(shù)致病蛋白質(zhì)部分表征的靶標(biāo)專一技術(shù)前者著眼于藥物靶標(biāo)的確認(rèn)和序列分析方面后者則對基因功能給出合理的闡釋。1.基因組學(xué)技術(shù)2.蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)蛋白質(zhì)組的概念最早是1994年提出的，指在一個(gè)特定的時(shí)間和空間內(nèi)，一個(gè)基因組、一種細(xì)胞組織或一種生物體所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。

2.蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)

蛋白質(zhì)組學(xué)則是指在大規(guī)模水平上研究蛋白質(zhì)的特征，包括蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，翻譯后的修飾，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用等，由此獲得蛋白質(zhì)水平上的關(guān)于疾病發(fā)生、細(xì)胞代謝等過程的整體而全面的認(rèn)識。蛋白質(zhì)組學(xué)已經(jīng)成為后基因組時(shí)代發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)藥物靶標(biāo)的重要手段。蛋白質(zhì)組學(xué)則是指在大規(guī)模水平上研究蛋

許多研究小組利用蛋白質(zhì)組學(xué)手段來研究白血病、肺結(jié)核、肝炎、慢性骨骼疾病、心血管疾病及腫瘤等對人類威脅較嚴(yán)重的疾病的新靶標(biāo)，其已經(jīng)成為疾病診斷、監(jiān)測、治療的有力工具。許多研究小組利用蛋白質(zhì)組學(xué)手段來研究3.生物芯片①基因芯片②蛋白質(zhì)芯片③化學(xué)遺傳學(xué)④生物信息學(xué)技術(shù)3.生物芯片二、高通量篩選目前發(fā)展較快的高通量篩選技術(shù)主要有：生物芯片技術(shù)基于細(xì)胞水平的GPCR藥物篩選技術(shù)；另外，最近還發(fā)展了一種全方位的篩選技術(shù)——高內(nèi)涵篩選技術(shù)。GPCR:G蛋白偶聯(lián)受體二、高通量篩選目前發(fā)展較快的高通量篩選技術(shù)主要有：GPCR:

所謂高內(nèi)涵篩選是指在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，盡可能同時(shí)檢測被篩選樣品對細(xì)胞生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個(gè)環(huán)節(jié)的影響，從單一實(shí)驗(yàn)中獲得大量相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒性。所謂高內(nèi)涵篩選是指在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功三、組合化學(xué)

目前，人們將注意力轉(zhuǎn)向動態(tài)組合化學(xué)。動態(tài)組合化學(xué)是利用可逆反應(yīng)構(gòu)建動態(tài)組合庫，在組合庫中加入靶標(biāo)分子，使組合庫的構(gòu)建單元和靶分子發(fā)生識別作用，在動態(tài)庫中誘導(dǎo)組裝出與靶分子具有最好結(jié)合效果的產(chǎn)物，并加以富集。

三、組合化學(xué)目前，人們將注意力轉(zhuǎn)向動態(tài)四、靶標(biāo)庫的設(shè)計(jì)

由于通過靶標(biāo)嵌板測試的化合物數(shù)量的增加和質(zhì)量的提高，使得這種隨機(jī)篩選的費(fèi)用以及數(shù)據(jù)處理和整合的工作難度成倍增加。因此，除了生物靶標(biāo)的分類外，待測化合物的選擇和設(shè)計(jì)成為化學(xué)基因組學(xué)方法中非常重要的部分。四、靶標(biāo)庫的設(shè)計(jì)由于通過靶標(biāo)嵌板測試五、生化信息學(xué)

伴隨化學(xué)基因組學(xué)方法而來的是大量不同類型的生物和化學(xué)數(shù)據(jù)正以前所未有的速度積累，如何有效地存儲、管理、分析及整合這些數(shù)據(jù)已成為限制這些數(shù)據(jù)應(yīng)用的瓶頸障礙。五、生化信息學(xué)伴隨化學(xué)基因組學(xué)方法而

通過整合生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)及相關(guān)的數(shù)據(jù)優(yōu)化技術(shù)，產(chǎn)生了一門新的學(xué)科——生化信息學(xué)。這是一種基于系統(tǒng)知識的藥物藥物發(fā)現(xiàn)方法，也有學(xué)者將其稱為計(jì)算化學(xué)基因組學(xué)方法。通過整合生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)及相關(guān)化學(xué)基因組學(xué)的一個(gè)工作流程圖化學(xué)基因組學(xué)的一個(gè)工作流程圖六、化學(xué)基因組學(xué)的技術(shù)平臺簡介1.質(zhì)譜技術(shù)2.核磁共振技術(shù)3.差熱分析4.其他新技術(shù)六、化學(xué)基因組學(xué)的技術(shù)平臺簡介1.質(zhì)譜技術(shù)名詞解釋：1、化學(xué)信息學(xué)2、生物信息學(xué)3、化學(xué)基因組學(xué)簡答題1、高通量篩選技術(shù)有哪些?2、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)方法3、化學(xué)基因組學(xué)的兩種研究策略是什么？論述題舉例說明化學(xué)信息學(xué)在先導(dǎo)化合物篩選中的使用？名詞解釋：第十章

基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì)cpu_congwei@163.com第十章基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì)cpu_congwei@1

上世紀(jì)中葉，科學(xué)家通過實(shí)驗(yàn)證明DNA是遺傳物質(zhì)；隨后DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)、中心法則等一系列研究成果的提出，遺傳信息的攜帶者——基因——成為人類生命科學(xué)研究的重點(diǎn)。而人類基因組計(jì)劃的順利完成，使人類第一次在分子水平上全面認(rèn)識了自己，從此開始了后基因組時(shí)代。上世紀(jì)中葉，科學(xué)家通過實(shí)驗(yàn)證明DNA本章將從化學(xué)信息學(xué)入手，重點(diǎn)對研究“從基因到藥物”轉(zhuǎn)變的化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)進(jìn)行論述。化學(xué)生命科學(xué)本章將從化學(xué)信息學(xué)入手，重點(diǎn)對研究“從基因到藥物”轉(zhuǎn)內(nèi)容提要第一節(jié)化學(xué)信息學(xué)第二節(jié)生物信息學(xué)第三節(jié)化學(xué)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì)內(nèi)容提要第一節(jié)化學(xué)信息學(xué)第一節(jié)化學(xué)信息學(xué)一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義二、化學(xué)數(shù)據(jù)的分析和化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化四、類藥先導(dǎo)物的篩選與ADMET第一節(jié)化學(xué)信息學(xué)一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義化學(xué)信息學(xué)是化學(xué)科學(xué)的一門新的、交叉領(lǐng)域的分支學(xué)科，它的產(chǎn)生與發(fā)展是基于化學(xué)信息量指數(shù)般增長，特別是組合化學(xué)及高通量篩選的迅速發(fā)展?；瘜W(xué)信息學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展是與藥物研究與開發(fā)息息相關(guān)的，但它的應(yīng)用卻覆蓋了化學(xué)學(xué)科的各個(gè)領(lǐng)域。對化學(xué)信息學(xué)的研究也成為熱門方向之一?；瘜W(xué)信息學(xué)是化學(xué)科學(xué)的一門新的、交叉領(lǐng)域的分支學(xué)科，它的產(chǎn)生一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義化學(xué)數(shù)據(jù)的使用和管理以及計(jì)算機(jī)在化學(xué)計(jì)算中的應(yīng)用與在化學(xué)中引進(jìn)信息概念的早期研究是密不可分的。GergParis認(rèn)為：化學(xué)信息學(xué)是一個(gè)一般的術(shù)語，它包括化學(xué)信息的設(shè)計(jì)、建立、組織、管理、檢索、分析、判別、可視化及使用。一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義化學(xué)數(shù)據(jù)的使用和管理以及計(jì)算機(jī)在化學(xué)關(guān)于化學(xué)信息學(xué)的定義及研究領(lǐng)域，目前國內(nèi)外的學(xué)者尚存在爭議。較為準(zhǔn)確的定義利用計(jì)算機(jī)及其網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，對化學(xué)信息進(jìn)行表述、管理、分析、模擬和傳播，實(shí)現(xiàn)化學(xué)信息的提取、轉(zhuǎn)化與共享，揭示化學(xué)信息的內(nèi)在實(shí)質(zhì)與內(nèi)在聯(lián)系的學(xué)科。關(guān)于化學(xué)信息學(xué)的定義及研究領(lǐng)域，目前國內(nèi)外的學(xué)者尚存在爭議。ADMET藥物的吸收、分布、代謝、排謝、毒性經(jīng)歷了多年的發(fā)展，化學(xué)信息學(xué)已經(jīng)取得了巨大的成就:為化學(xué)家們提供了許多必備的工具(化學(xué)數(shù)據(jù)庫、化學(xué)制圖軟件)；從傳統(tǒng)的研究領(lǐng)域(合成設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)解析、定量構(gòu)效關(guān)系的研究)，逐步擴(kuò)展到一些新的領(lǐng)域，(虛擬組合化學(xué)、虛擬篩選、ADMET、全新藥物設(shè)計(jì))。ADMET藥物的吸收、分布、代謝、排謝、毒性經(jīng)歷了多年的二、化學(xué)數(shù)據(jù)的分析和化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建2.1化學(xué)數(shù)據(jù)的分析化學(xué)信息學(xué)是為解決化學(xué)領(lǐng)域中大量數(shù)據(jù)處理和信息提取任務(wù)而結(jié)合其他相關(guān)學(xué)科所形成的一門新興學(xué)科。這門新興學(xué)科是在化學(xué)計(jì)量學(xué)和計(jì)算化學(xué)的基礎(chǔ)上演化和發(fā)展起來的，并吸收和融合了許多學(xué)科的精華。二、化學(xué)數(shù)據(jù)的分析和化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建2.1化學(xué)數(shù)據(jù)的分析化學(xué)計(jì)量學(xué)運(yùn)用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)以及其他相關(guān)學(xué)科的理論與方法，優(yōu)化化學(xué)量測過程，并從化學(xué)量測數(shù)據(jù)中最大限度的提取有用的化學(xué)信息。

化學(xué)計(jì)量學(xué)運(yùn)用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)以及其他相關(guān)學(xué)科的理

QSARquantitativestructure-activityrelationships一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子相互作用、有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄、毒性等生理相關(guān)性質(zhì)的方法。QSAR

計(jì)算化學(xué)是應(yīng)化學(xué)數(shù)據(jù)定量分析的需要而產(chǎn)生的，它為化學(xué)信息學(xué)提供數(shù)據(jù)計(jì)算和信息解析工具。一般而言，計(jì)算化學(xué)需要滿足兩個(gè)基本要求：①準(zhǔn)確求解問題；②快速求解問題。計(jì)算化學(xué)是應(yīng)化學(xué)數(shù)據(jù)定量分析的需要而產(chǎn)生的，它為化學(xué)信息學(xué)

2.2化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建化學(xué)信息可分為與傳媒有關(guān)的信息及與物質(zhì)有關(guān)的信息?；瘜W(xué)信息的形式包括：文字、符號、數(shù)字、形貌、圖形及表格等。這些化學(xué)信息最主要的組織、管理形式是形成數(shù)據(jù)庫?；瘜W(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建包括化學(xué)信息的創(chuàng)建、存儲和展示。2.2化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建隨著人類進(jìn)入后基因組時(shí)代，化學(xué)信息學(xué)得到了飛速的發(fā)展，各種化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建也有很大發(fā)展。世界上許多著名的公司都建立了化學(xué)信息系統(tǒng)和化學(xué)數(shù)據(jù)庫。中國科學(xué)院化學(xué)部也建有專門的化學(xué)數(shù)據(jù)庫。近年來，我國也非常重視中藥數(shù)據(jù)庫的建立和完善，并取得了初步的成果。隨著人類進(jìn)入后基因組時(shí)代，化學(xué)信息學(xué)得到了飛速的發(fā)展，各種化數(shù)據(jù)庫分子文庫計(jì)劃（美國國家健康研究院）小分子生物活性數(shù)據(jù)庫（哈佛大學(xué)）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息集成檢索數(shù)據(jù)庫藥物數(shù)據(jù)庫、藥物與天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫（中科院上海有機(jī)所）世界藥物索引數(shù)據(jù)庫致癌性數(shù)據(jù)庫化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫化學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫毒性化合物數(shù)據(jù)庫（中科院上海有機(jī)所）中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫（中科院過程工程研究所）致癌性數(shù)據(jù)庫*ACS數(shù)據(jù)庫(http:)中與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志JournalofAmericanChemistrySocietyJournalofMedicinalChemistryJournalofOrganicChemistryOrganicLettersOrganicProcessResearch&DevelopmentJournalofNaturalproducts*ACS數(shù)據(jù)庫(http:)中與藥物*ELSEVIER數(shù)據(jù)庫(http:)中與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志Bioorganic&MedicinalchemistryBioorganic&MedicinalChemistryLettersEuropeanJournalofMedicinalChemistryTetrahedronTetrahedronLettersTetrahedron:Asymmetry*ELSEVIER數(shù)據(jù)庫(http:www.scienced*JohnWiley(http:)數(shù)據(jù)庫中與與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志AngewandteChemieInternationalEuropeanJournalofOrganicChemistry*RSC()數(shù)據(jù)庫中與與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志ChemicalCommunicationGreenChemistryNewJournalofChemistryOrganic&BiomolecularChemistry*JohnWiley(http:www.inetrscie*萬方數(shù)據(jù)、維普中文科技期刊、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中部分與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志中國藥物化學(xué)雜志

藥學(xué)學(xué)報(bào)中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)有機(jī)化學(xué)化學(xué)學(xué)報(bào)高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)中國醫(yī)藥工業(yè)雜志化學(xué)試劑化學(xué)世界中國化學(xué)(ChineseJournalofChemistry)中國化學(xué)快報(bào)(

ChineseChemistryLetters)合成化學(xué)中國新藥雜志中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志中國藥學(xué)雜志*萬方數(shù)據(jù)、維普中文科技期刊、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中部三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化化學(xué)信息學(xué)在先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和優(yōu)化方面扮演者重要角色?；衔飵斓脑O(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系、計(jì)算化學(xué)、分/混組合化學(xué)、平行合成以及進(jìn)一步的虛擬篩選都發(fā)揮了其應(yīng)有的作用。三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化化學(xué)信息學(xué)在先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和根據(jù)化合物庫的來源不同，可將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為以下四種：大范圍、多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；基于已有知識進(jìn)行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。根據(jù)化合物庫的來源不同，可將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為以下四種在實(shí)踐中，從化合物庫發(fā)現(xiàn)新穎的先導(dǎo)化合物并非只用上述一種方法，而多數(shù)是綜合運(yùn)用某些方法。隨著人類基因組、蛋白質(zhì)組合生物芯片等研究的進(jìn)展，必將發(fā)現(xiàn)更多的疾病相關(guān)基因，在針對這些靶標(biāo)進(jìn)行高通量篩選之前，必須首先具有結(jié)構(gòu)多樣性、高品質(zhì)、大范圍的化合物庫可供篩選，這是高通量篩選技術(shù)的關(guān)鍵，是發(fā)現(xiàn)有價(jià)值先導(dǎo)物的源泉。在實(shí)踐中，從化合物庫發(fā)現(xiàn)新穎的先導(dǎo)化合物并非只用上述一種方法四、化學(xué)信息學(xué)與先導(dǎo)化合物的篩選

——類藥先導(dǎo)物的篩選與ADMET隨著藥物研發(fā)新技術(shù)的應(yīng)用，新藥研發(fā)的進(jìn)程不斷加快。然而現(xiàn)代開發(fā)新藥的要求也在不斷提高，特別是要想發(fā)現(xiàn)那些能滿足不斷提高審批要求的、具有足夠療效的、選擇性和ADMET性質(zhì)理想的藥物，已變得越來越困難了。四、化學(xué)信息學(xué)與先導(dǎo)化合物的篩選

——類藥先導(dǎo)物許多藥物研發(fā)項(xiàng)目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗(yàn)階段被淘汰，由此造成了人力、物力和財(cái)力的巨大浪費(fèi)。藥物研發(fā)失敗率較高的原因商業(yè)性(5%)；動物實(shí)驗(yàn)毒性過大(11%)；藥效不夠(30%)；人體副作用過大(10%)；藥物ADMET性質(zhì)不佳(39%)。許多藥物研發(fā)項(xiàng)目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗(yàn)階段如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的參數(shù)。由于進(jìn)行ADMET研究的困難性，要求我們從以前基于篩選的方法轉(zhuǎn)為基于知識的化合物選擇與優(yōu)化模式。此外，應(yīng)把ADMET放在新藥篩選和發(fā)現(xiàn)階段進(jìn)行研究，對候選化合物進(jìn)行ADMET綜合評價(jià)，預(yù)測和完善化合物的最佳結(jié)構(gòu)，從而有效地解決失敗率較高這一問題。如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的非類藥化合物剔除法

Lajiness根據(jù)計(jì)算的分子性質(zhì)的計(jì)算值和分子中可能存在的反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)和毒性子結(jié)構(gòu)來區(qū)分類藥(drug-like)和非類藥(non-drug-like)化合物。并提出了一套排除非類藥化合物的標(biāo)準(zhǔn)。先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測方法非類藥化合物剔除法先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測方法非類藥特征分子中存在“非類藥”元素，如過渡金屬元素相對分子質(zhì)量小于100或大于1000碳原子總數(shù)小于3分子中無氮原子、氧原子或硫原子分子中存在一個(gè)或多個(gè)預(yù)先確定的毒性或反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)。非類藥特征Lipinski規(guī)則

口服吸收好的藥物，滿足分子量小于500(5*100)氫鍵供體數(shù)目小于5(5*1)氫鍵受體數(shù)目小于10(5*2)logP小于5

(5*1)上述規(guī)則僅適用于被動轉(zhuǎn)運(yùn)的情況，對于主動轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，例如抗生素、抗真菌藥、維生素、強(qiáng)心苷不適用。Lipinski規(guī)則藥物設(shè)計(jì)學(xué)第十章-基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì)課件分子水溶性預(yù)測水溶性——透過生物膜，進(jìn)入血液循環(huán)logS表示，S代表一定溫度下，飽和水溶液的濃度，單位mol/L。85%的藥物其logS在-1至-5之間(應(yīng)該在這個(gè)范圍內(nèi))其余大部分小于-6少數(shù)藥物大于-1，極性很大的分子，如糖和小分子肽。分子水溶性預(yù)測其他預(yù)測方法許多計(jì)算方法已應(yīng)用于ADMET的特性的預(yù)測，其中最常用的方法包括基礎(chǔ)統(tǒng)計(jì)學(xué)、構(gòu)效關(guān)系以及更加智能化的研究途徑，如遺傳運(yùn)算法則和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。其他預(yù)測方法小結(jié)化學(xué)信息學(xué)的概念化學(xué)數(shù)據(jù)庫的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)方法先導(dǎo)化合物的預(yù)測規(guī)則小結(jié)化學(xué)信息學(xué)的概念第二節(jié)生物信息學(xué)第二節(jié)生物信息學(xué)基因蛋白質(zhì)藥物小分子先導(dǎo)化合物生物信息學(xué)化學(xué)信息學(xué)基因蛋白質(zhì)藥物小分子先導(dǎo)化合物生物信息學(xué)化學(xué)信息學(xué)生物信息學(xué)的概念生物信息學(xué)是將計(jì)算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)應(yīng)用于生物大分子信息的獲取、加工、存儲、分類、檢索與分析，以達(dá)到理解這些生物大分子信息的生物學(xué)意義的交叉學(xué)科。生物信息學(xué)主要是研究兩種生物大分子，即DNA和蛋白質(zhì)分子。生物信息學(xué)的概念生物信息學(xué)是將計(jì)算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)應(yīng)用于生物大分生物信息學(xué)的研究目標(biāo)和任務(wù)測序支持序列分析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析和預(yù)測分子間相互作用生物多樣性的度量基因組比較在藥物研發(fā)方面的應(yīng)用開發(fā)軟件工具生物信息學(xué)的研究目標(biāo)和任務(wù)測序支持第三節(jié)化學(xué)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì)第三節(jié)化學(xué)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì)

人類基因組計(jì)劃的完成以及后續(xù)功能基因組、結(jié)構(gòu)基因組和蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施，深刻地改變了藥物研究開發(fā)的思路和策略，形成了新藥研究的新模式——從基因到藥物?；瘜W(xué)基因組學(xué)作為后基因組學(xué)時(shí)代的新技術(shù)，是基因組學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)之間的橋梁和紐帶。人類基因組計(jì)劃的完成以及后續(xù)功能基因

化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)整合了組合化學(xué)、高通量篩選、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)，采用具有生物活性的化學(xué)小分子配體作為探針，研究與人類疾病密切相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)的生物功能，同時(shí)為新藥開發(fā)提供具有高親和性的藥物先導(dǎo)化合物。化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)整合了組合化學(xué)、高通主要內(nèi)容一、藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確證二、高通量篩選三、組合化學(xué)四、靶標(biāo)庫的設(shè)計(jì)五、生化信息學(xué)六、化學(xué)基因組學(xué)的技術(shù)平臺簡介主要內(nèi)容一、藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確證一、藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確證

藥品的研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高投入的過程。一般認(rèn)為一個(gè)全新藥物的研發(fā)需要10~15年的時(shí)間，耗資約10億~15億美元。其中，藥物作用靶標(biāo)的探測與驗(yàn)證是新藥發(fā)現(xiàn)階段中的重點(diǎn)和難點(diǎn)，已成為當(dāng)今創(chuàng)新藥物研究激烈競爭的焦點(diǎn)。一、藥物作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確證藥品的研西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

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1978項(xiàng)目啟動第一個(gè)先導(dǎo)化合物甲硫嘧啶西咪替丁英國上市咪丁硫脲I期臨床美國上市西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程19641961.基因組學(xué)技術(shù)目前的一些基因組學(xué)技術(shù)為藥物最佳靶標(biāo)的確認(rèn)提供了機(jī)遇。這些技術(shù)可分為：致病蛋白質(zhì)確認(rèn)的綜合技術(shù)致病蛋白質(zhì)部分表征的靶標(biāo)專一技術(shù)前者著眼于藥物靶標(biāo)的確認(rèn)和序列分析方面后者則對基因功能給出合理的闡釋