藥物設(shè)計(jì)原理和方法課件1

藥物設(shè)計(jì)原理和方法藥物設(shè)計(jì)原理和方法1發(fā)現(xiàn)（discover）：以天然產(chǎn)物為主藥物發(fā)展發(fā)展（develop）：以合成藥物為主設(shè)計(jì)（design）：QSAR、3D-QSAR設(shè)計(jì)、基于受體、配體的設(shè)計(jì)天然產(chǎn)物是生物體為保護(hù)自己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì)。一般認(rèn)為防御和繁衍機(jī)制是多數(shù)次級(jí)代謝產(chǎn)物的主要作用。天然產(chǎn)物往往與特異性受體有強(qiáng)結(jié)合作用，從而呈現(xiàn)較高藥理活性。另一方面，天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜和獨(dú)特。以磺胺類藥物為代表，標(biāo)志著藥物開發(fā)進(jìn)入了發(fā)展階段。20世紀(jì)60年代發(fā)生的“反應(yīng)停”事件，警示著人們對(duì)新藥安全性的重視。加速了藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展。發(fā)現(xiàn)（d2藥物分子設(shè)計(jì)：以理性的構(gòu)思和科學(xué)的策略方法，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體（NCE）。藥物設(shè)計(jì)劑型設(shè)計(jì)：確定劑型、給藥途徑、處方組成、單元?jiǎng)┝康?。劑量設(shè)計(jì)：用藥劑量、頻率和療程等。藥物分子設(shè)計(jì)：3新藥研究：在確定擬進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)并進(jìn)入臨床研究的活性化合物（候選藥物，Drugcandidate）之前為研究階段。新藥創(chuàng)制新藥開發(fā)：確定候選藥物之后的工作為開發(fā)階段。

新藥研4靶標(biāo)的確定

模型的建立新藥設(shè)計(jì)與研究先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化靶標(biāo)的確定：過(guò)去談到藥物設(shè)計(jì)研究的方法和途徑時(shí)，往往僅提兩后者。

而現(xiàn)今的新藥設(shè)計(jì)與研究的起點(diǎn)，已經(jīng)由過(guò)去的化學(xué)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)主導(dǎo)。一方面是由于后基因組時(shí)代陸續(xù)提供豐富和新穎的靶標(biāo)；另一方面是選擇病種和靶標(biāo)，除旨在創(chuàng)制非盈利和社會(huì)公益性藥物外，大都是為了市場(chǎng)的需求和回收投入的經(jīng)濟(jì)因素。因?yàn)樾路f的靶標(biāo)意味著新的作用環(huán)節(jié)和機(jī)理，這樣的新藥往往有較強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，當(dāng)然也要承擔(dān)相當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)以及激烈的競(jìng)爭(zhēng)。

5藥物設(shè)計(jì)原理和方法課件16藥物設(shè)計(jì)原理和方法課件17“萬(wàn)絡(luò)”風(fēng)波：事因：2004年8月25日，F(xiàn)DA藥物安全部在第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險(xiǎn)處理國(guó)際會(huì)議上，公布了一個(gè)驚人的研究結(jié)果：大劑量服用萬(wàn)絡(luò)者患心肌梗塞和心臟猝死的危險(xiǎn)增加3倍。9月上旬，Merck對(duì)這一研究結(jié)果進(jìn)行了強(qiáng)烈抗議。默克認(rèn)為，這項(xiàng)研究的方法不科學(xué)，采取了回顧性分析方法，而非世界公認(rèn)的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)。結(jié)果：但最終Merck還是很無(wú)奈地于2004年9月30日將作為“重磅炸彈”來(lái)到世上的Rofecoxib從全球市場(chǎng)上撒出。它的退出當(dāng)然也會(huì)引起軒然大波。宣布消息的當(dāng)天Merck股價(jià)隨即應(yīng)聲大跌，重挫逾25%。萬(wàn)絡(luò)事件使Merck痛失25億美元市場(chǎng)，全球裁員5100人，并面臨一場(chǎng)嚴(yán)重的信任危機(jī)。標(biāo)準(zhǔn)普爾公司因此將Merck信用等級(jí)從AAA級(jí)下調(diào)到AA-級(jí)，并稱今后兩年Merck的損失將超過(guò)75億美元，相當(dāng)于年銷售總額的1/3。幾十年來(lái)，Merck是道·瓊斯工業(yè)指數(shù)中唯一一家沒有經(jīng)營(yíng)污點(diǎn)的制藥公司，被視為領(lǐng)導(dǎo)和權(quán)威的偶像，16次獲得《財(cái)富》雜志“美國(guó)十大最受推崇公司”稱號(hào)?！叭f(wàn)絡(luò)”風(fēng)波：8影響：接踵而至的是，這一事件引發(fā)了選擇性COX-2抑制劑的多米諾骨牌效應(yīng)，隨后不久，2005年4月7日，Pfizer也迫于無(wú)奈將該公司銷售正旺的王牌藥物Valdecoxib撒出市場(chǎng)，同時(shí)，F(xiàn)DA又要求Pfizer在Celecoxib的包裝盒上重新加印黑框警告，以提醒購(gòu)買者這種藥物潛在誘發(fā)心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。更為雪上加霜的是，F(xiàn)DA認(rèn)為“心血管風(fēng)險(xiǎn)”是NSAIDs的“類效應(yīng)”。為此，F(xiàn)DA要求布洛芬、萘普生等其他18種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的生產(chǎn)公司使用新的產(chǎn)品說(shuō)明更加強(qiáng)調(diào)，說(shuō)明該類藥品有影響心臟健康和引發(fā)可致命胃腸出血的副作用。但該類傳統(tǒng)藥物阿司匹林不在此令范圍之內(nèi)。影響：9人類基因組計(jì)劃完成測(cè)序后，人們?cè)?jīng)樂觀地認(rèn)為，只要是將與疾病相關(guān)的基因解析后，新藥即可跟著研發(fā)上市。事實(shí)證明，發(fā)現(xiàn)（Identification）可能成為藥物的靶標(biāo)是一回事，證實(shí)（Validation）確為藥物的靶標(biāo)、而且能夠開發(fā)出新藥則是另一回事。只有確證靶標(biāo)后才能開始新藥研究，因此，靶標(biāo)的確證是新藥研究中眾多新技術(shù)的推動(dòng)力。模型的建立：建立生物學(xué)模型，以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性。建立的模型可有不內(nèi)的層次，但均應(yīng)反映出是針對(duì)所選定的靶標(biāo)的作用。除了建立藥效學(xué)模型外，還應(yīng)建立評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的模型，在早期研究中同時(shí)評(píng)價(jià)藥效和藥代性質(zhì)，可降低后期開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。人類基因組計(jì)劃完成測(cè)序后，人們?cè)?jīng)樂觀地認(rèn)為，只要是將與疾10先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（Leaddiscovery）：對(duì)所設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行搜集和制備，然后通過(guò)活性篩選，對(duì)達(dá)到所設(shè)定的活性指標(biāo)的化合物，定為入選的苗頭化合物（Hit），再經(jīng)不同模型的評(píng)價(jià)和提高活性強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)，以及化合物的結(jié)構(gòu)類型和知識(shí)產(chǎn)權(quán)等多種因素考慮，在苗頭化合物中確定先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物（LeadCompound）：指對(duì)特定靶標(biāo)和模型具有明確藥理活性的化合物。天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物的來(lái)源化學(xué)合成物

生物合成物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（Leaddiscovery）：11優(yōu)化先導(dǎo)化合物（Leadoptimization）：先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物，原因是多方面的，可能由于作用強(qiáng)度或特異性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不適宜，或有較強(qiáng)的毒副作用，或化學(xué)上或代謝上的不穩(wěn)定性等，需要對(duì)其結(jié)構(gòu)作化學(xué)改造和修飾，以優(yōu)化物理化學(xué)和生物學(xué)活性。相似性原理

拼合原理

藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和方法生物電子等排原理

前藥原理

軟藥原理此外還有導(dǎo)向原理、基于受體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)、基于配體分子的設(shè)計(jì)等。優(yōu)化先導(dǎo)化合物（Leadoptimization）：12藥物設(shè)計(jì)原理和方法課件113

§2.1相似性原理先導(dǎo)化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似性原理制備一系列化合物，評(píng)價(jià)活性和吸收，建立結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系（SAR）。通過(guò)構(gòu)效分析，不僅可揭示化合物的作用機(jī)理，更可指導(dǎo)設(shè)計(jì)合成，提高優(yōu)化效率。分子的相似性：分子結(jié)構(gòu)相似（相對(duì)分子量、分子式、功能基團(tuán)、分子骨架、原子類型和位置、分子構(gòu)象、范德華表面和分子力場(chǎng)等）的化合物簡(jiǎn)稱為類似物。通常說(shuō)來(lái)，類似物具有相同/相似的藥效基團(tuán)和/或結(jié)構(gòu)骨架。分子的相似性與多樣性，是兩個(gè)相互聯(lián)系而又對(duì)立的概念。多樣性系指結(jié)構(gòu)多種多樣，意味著分子不相似性，所以相似性結(jié)構(gòu)不可能是多樣的。為了發(fā)現(xiàn)苗頭物或先導(dǎo)物，開始設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)應(yīng)盡可能多樣和不相似性，這雖然很難（尤其組合化學(xué)和平行合成更為突出），但非常必要。為了優(yōu)化先導(dǎo)物，就應(yīng)體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性，在不改變或丟失藥效基團(tuán)的前提下盡可能地體現(xiàn)多親性?！?.1相似性原理先導(dǎo)化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似14相似性原理在藥物分子設(shè)計(jì)中始終占有突出的位置，應(yīng)用最為廣泛，也因此形成了許多原理和假設(shè)，指導(dǎo)著新藥設(shè)計(jì)和構(gòu)效關(guān)系的研究。與分子的多樣性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)為前提，即使不清楚先導(dǎo)物的作用機(jī)理，也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行變換，實(shí)現(xiàn)分子的優(yōu)化操作。當(dāng)然，在藥物中并非含有相同藥效基團(tuán)的類似物都有相似的生物活性。這是因?yàn)樗幬锏纳锘钚允窃趶?fù)雜的體系中呈現(xiàn)的，在與生物靶標(biāo)結(jié)合時(shí)，分子的大小、結(jié)構(gòu)、形狀（構(gòu)型或構(gòu)象）的不同，都會(huì)導(dǎo)致不同的活性。但這并不影響相似性原理在藥物設(shè)計(jì)中的廣泛應(yīng)用。相似性原理在藥物分子設(shè)計(jì)中始終占有突出的位置，應(yīng)用最為廣泛，15類似物設(shè)計(jì)：基于相似性原理對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，以便獲得比先導(dǎo)化合物具有更好療效、更小/少毒副作用的新藥。療效更好類似物設(shè)計(jì)目的毒副作用更小/少更便于合成藥效保持或更好藥效減小或消失類似物設(shè)計(jì)結(jié)果毒副作用減少/小毒副作用減多/大新的藥效類似物設(shè)計(jì)：基于相似性原理對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，以16§2.1.1生物電子等排取代利用生物電子等排體進(jìn)行似物的設(shè)計(jì)，既可產(chǎn)生相似的生物效應(yīng)，也可產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)。例1：哌替啶衍生物的鎮(zhèn)痛活性Comp.相對(duì)鎮(zhèn)痛作用H1-O-Ph12-CH2-Ph20-NH-Ph80-S-Ph1.5

§2.1.1生物電子等排取代17例2:產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)例2:產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)18§2.1.2合環(huán)與開環(huán)飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物，或環(huán)狀物開環(huán)成鏈狀分子，均改變了分子的形狀、構(gòu)象和表面積，會(huì)影響與受體的識(shí)別和結(jié)合，也影響藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

§2.1.2合環(huán)與開環(huán)19§2.1.2.1合環(huán)將鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)的分子設(shè)計(jì)，目的是限制分子的構(gòu)象，減少低能構(gòu)象體數(shù)目，有助于提高選擇性。此外，還可用合環(huán)操作來(lái)推斷藥物的藥效構(gòu)象。例1：苯丙醇胺修飾苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有β受體阻斷、奎尼丁樣、降壓和局麻等多種作用，這是因?yàn)樗侨嵝苑肿?，有多種低能構(gòu)象，可與不同受體結(jié)合的緣故。通過(guò)不同的合環(huán)方式，可生成不同的構(gòu)象限制體，從而提高化合物的選擇性。如將叔丁基環(huán)合到苯環(huán)上（a），則成為苯并氮氧雜環(huán)辛烯，為強(qiáng)效β受體阻斷劑，將亞胺水解得到開鏈苯乙酮化合物，活性只為環(huán)狀物的25%；若將連接胺基的亞甲基環(huán)合到苯環(huán)上（b），得苯并二氫吡喃化合物，再經(jīng)適當(dāng)修飾，則消除了β受體阻斷作用，為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性?！?.1.2.1合環(huán)20例2：5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）廣泛用于腫瘤化療后抑制惡心嘔吐等副作用的5-HT3受體拮抗劑。將其吲哚環(huán)和環(huán)已酮環(huán)再稠合成環(huán)，得到的西蘭司瓊（Cilansetron）活性提高10倍。例2：5-HT3受體拮抗劑21例3：平喘藥麻黃堿的修飾合環(huán)操作也可能引起活性發(fā)生質(zhì)的變化。如將平喘藥麻黃堿（Ephedrine）環(huán)合成芬美曲秦（Phenmetrazine），無(wú)支氣管解痙作用，而是食欲抑制劑。例3：平喘藥麻黃堿的修飾22§2.1.2.2開環(huán)環(huán)狀物的開環(huán)，伴以分子剖裂的操作，常見于天然活性產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化和修飾，同時(shí)也是確定藥效團(tuán)的過(guò)程。例1：鎮(zhèn)痛藥嗎啡的修飾從嗎啡到芬太尼不僅簡(jiǎn)化了結(jié)構(gòu)，而且不含手性中心，活性也提高了80倍?！?.1.2.2開環(huán)23例2：雌二醇的開環(huán)類似物雌二醇（Estrsdiol）C、D環(huán)的開環(huán)類似物阿侖雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受體激動(dòng)劑，分子中的羥基和羧基在優(yōu)勢(shì)構(gòu)象的空間位置與雌二醇的3，17-二羥基相對(duì)應(yīng)。例2：雌二醇的開環(huán)類似物24例3：色滿卡林開環(huán)修飾開環(huán)的分子操作有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致活性降低。色滿卡林（Cromakalim）為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。將其分子中的4-吡咯酮環(huán)開環(huán)后，活性降低60%。這可能是由于分子的柔性增大不利于結(jié)合的緣故。例3：色滿卡林開環(huán)修飾25§2.1.3烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體烴鏈同系化：烴鏈的增長(zhǎng)或縮短會(huì)影響化合物的疏水性，改變分配系數(shù)，導(dǎo)致體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的變化。同時(shí)還會(huì)影響立體性，以及引起占位性的位阻，影響分子的構(gòu)象。例1：影響疏水性3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶是M1受體激動(dòng)劑。當(dāng)由甲氧基變換到丁氧基時(shí)，化合物的疏水性增大，與受體的親和力（Ki）從850μmol/L降低至17μmol/L。提示較大的烷基有利于激動(dòng)作用?！?.1.3烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體26例2：影響立體性如果烷基鏈在分子中的作用是支撐藥效團(tuán)在空間的位置，則變換碳鏈長(zhǎng)度可引起活性強(qiáng)度的變化，甚至活性的翻轉(zhuǎn)。膽堿能受體激動(dòng)劑：雙季銨離子作用強(qiáng)度隨亞甲基鏈的長(zhǎng)度變化而改變。當(dāng)n=5或6時(shí)，為膽堿能受體激動(dòng)劑，具有擴(kuò)張血管和降低血壓作用；當(dāng)n=10時(shí)，藥理作用翻轉(zhuǎn)，成為膽堿受體拮抗劑。例2：影響立體性27

嗎啡嗎啡分子中N上的甲基被烯丙基、環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基置換，由激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵荏w拮抗劑。這是由于受體結(jié)合叔胺的腔穴不能容納較大基團(tuán)的緣故。嗎啡28環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構(gòu)體:環(huán)的大小、位置及環(huán)上取代基位置均可影響分子的電子分布。因此，環(huán)的擴(kuò)大或縮小，以及環(huán)位置異構(gòu)體會(huì)對(duì)活性產(chǎn)生影響，尤其是環(huán)位置的異構(gòu)體，它也是最常見的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方式。有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的，如磺胺類藥物。又如NCX-4016是一個(gè)NO-Aspirin。體外研究發(fā)現(xiàn)，NCX-4016抑制直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的活性強(qiáng)于Aspirin2500-5000倍。小鼠試驗(yàn)也證實(shí)NCX-4016具有強(qiáng)效的抑制腸道血管生長(zhǎng)。在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，還能誘導(dǎo)凋亡，并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。盡管目前尚不清楚釋放NO的機(jī)制。2003年3月，NCI授權(quán)NCX-4016進(jìn)行臨床試驗(yàn)，用于防治腸癌，此外，目前NCX-4016還用于治療治療動(dòng)脈粥樣硬化(I)以及抗血栓(III)。環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構(gòu)體:29§2.1.4立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體一般說(shuō)來(lái)，手性分子的所有立體異構(gòu)體往往都顯示出廣泛。光學(xué)異構(gòu)體之間除旋光性質(zhì)相反外，其余理化性質(zhì)完全相同。但在體內(nèi)，由于人體的細(xì)胞膜、酶和受體具有不對(duì)稱性，它們能夠“識(shí)別”兩個(gè)手性分子的差異，在吸收、分布、代謝、排泄與受體的作用類型和強(qiáng)度等方面通常中不同的，因而造成藥效、藥代和/或毒性差異。2.1.4.1對(duì)映體有相同的藥理活性例：氟卡尼抗心律失常藥氟卡尼（Flecainide）R型和S型異構(gòu)體的抗心律失常和對(duì)心肌鈉通道作用相同，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也無(wú)顯著差異，因此，臨床使用其消旋體。類似的藥物還有：普羅帕酮（Propafenone）、美西律（Mexiletine）等?！?.1.4立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體一般說(shuō)來(lái)，手性30§2.1.4.2對(duì)映體活性相似但強(qiáng)度不同例：氧氟沙星作用于TopII的抗菌藥氧氟沙星（Ofloxacin）S-（-）-異構(gòu)體的抑酶活性強(qiáng)于R-（+）-異構(gòu)體9.3倍，是消旋體的1.3倍，對(duì)各種細(xì)菌的抑菌活性前者強(qiáng)于后者8~128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，導(dǎo)致與酶活性中心結(jié)合能力的不同，決定了它們的抗菌效力的差異?！?.1.4.2對(duì)映體活性相似但強(qiáng)度不同31§2.1.4.3只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性

手性藥物中最常見的現(xiàn)象是只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性，而另一個(gè)沒有或幾乎沒有活性。例：芳氧丙醇胺β阻斷劑此類藥物均是S-異構(gòu)體有強(qiáng)效，而R型作用很弱，兩者強(qiáng)度差異通常為數(shù)十至一百倍。§2.1.4.3只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性32§2.1.4.4對(duì)映體溫有不同或相反的藥理活性例：沙利度胺（反應(yīng)停）沙利度胺（Thalidomide）由于其致畸性曾曾被認(rèn)為藥物發(fā)展史上的一個(gè)悲劇。后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，它的S-（-）-異構(gòu)體有強(qiáng)致畸作用，而R-（+）-異構(gòu)體即使劑量達(dá)400mg/kg，對(duì)小鼠也無(wú)致畸作用，可用于治療關(guān)節(jié)炎和治療乳腺癌?！?.1.4.4對(duì)映體溫有不同或相反的藥理活性33§

2.1.5先導(dǎo)物分子的碎片類似物結(jié)構(gòu)復(fù)雜結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化合成困難便于合成天然產(chǎn)物的先導(dǎo)物修飾/改造碎片類似物資源有限利于工業(yè)化療效欠佳療效提高例如：?jiǎn)岱群途致樗幙煽ㄒ虻慕Y(jié)構(gòu)修飾和改造?！?.1.5先導(dǎo)物分子的碎片類似物34§

2.1.6改變?cè)娱g的距離改變某些分子中藥效基團(tuán)之間的距離，可導(dǎo)致藥理作用的變化。§2.1.6改變?cè)娱g的距離35藥物設(shè)計(jì)原理和方法藥物設(shè)計(jì)原理和方法36發(fā)現(xiàn)（discover）：以天然產(chǎn)物為主藥物發(fā)展發(fā)展（develop）：以合成藥物為主設(shè)計(jì)（design）：QSAR、3D-QSAR設(shè)計(jì)、基于受體、配體的設(shè)計(jì)天然產(chǎn)物是生物體為保護(hù)自己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì)。一般認(rèn)為防御和繁衍機(jī)制是多數(shù)次級(jí)代謝產(chǎn)物的主要作用。天然產(chǎn)物往往與特異性受體有強(qiáng)結(jié)合作用，從而呈現(xiàn)較高藥理活性。另一方面，天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜和獨(dú)特。以磺胺類藥物為代表，標(biāo)志著藥物開發(fā)進(jìn)入了發(fā)展階段。20世紀(jì)60年代發(fā)生的“反應(yīng)?！笔录局藗儗?duì)新藥安全性的重視。加速了藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展。發(fā)現(xiàn)（d37藥物分子設(shè)計(jì)：以理性的構(gòu)思和科學(xué)的策略方法，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體（NCE）。藥物設(shè)計(jì)劑型設(shè)計(jì)：確定劑型、給藥途徑、處方組成、單元?jiǎng)┝康?。劑量設(shè)計(jì)：用藥劑量、頻率和療程等。藥物分子設(shè)計(jì)：38新藥研究：在確定擬進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)并進(jìn)入臨床研究的活性化合物（候選藥物，Drugcandidate）之前為研究階段。新藥創(chuàng)制新藥開發(fā)：確定候選藥物之后的工作為開發(fā)階段。

新藥研39靶標(biāo)的確定

模型的建立新藥設(shè)計(jì)與研究先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化靶標(biāo)的確定：過(guò)去談到藥物設(shè)計(jì)研究的方法和途徑時(shí)，往往僅提兩后者。

而現(xiàn)今的新藥設(shè)計(jì)與研究的起點(diǎn)，已經(jīng)由過(guò)去的化學(xué)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)主導(dǎo)。一方面是由于后基因組時(shí)代陸續(xù)提供豐富和新穎的靶標(biāo)；另一方面是選擇病種和靶標(biāo)，除旨在創(chuàng)制非盈利和社會(huì)公益性藥物外，大都是為了市場(chǎng)的需求和回收投入的經(jīng)濟(jì)因素。因?yàn)樾路f的靶標(biāo)意味著新的作用環(huán)節(jié)和機(jī)理，這樣的新藥往往有較強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，當(dāng)然也要承擔(dān)相當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)以及激烈的競(jìng)爭(zhēng)。

40藥物設(shè)計(jì)原理和方法課件141藥物設(shè)計(jì)原理和方法課件142“萬(wàn)絡(luò)”風(fēng)波：事因：2004年8月25日，F(xiàn)DA藥物安全部在第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險(xiǎn)處理國(guó)際會(huì)議上，公布了一個(gè)驚人的研究結(jié)果：大劑量服用萬(wàn)絡(luò)者患心肌梗塞和心臟猝死的危險(xiǎn)增加3倍。9月上旬，Merck對(duì)這一研究結(jié)果進(jìn)行了強(qiáng)烈抗議。默克認(rèn)為，這項(xiàng)研究的方法不科學(xué)，采取了回顧性分析方法，而非世界公認(rèn)的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)。結(jié)果：但最終Merck還是很無(wú)奈地于2004年9月30日將作為“重磅炸彈”來(lái)到世上的Rofecoxib從全球市場(chǎng)上撒出。它的退出當(dāng)然也會(huì)引起軒然大波。宣布消息的當(dāng)天Merck股價(jià)隨即應(yīng)聲大跌，重挫逾25%。萬(wàn)絡(luò)事件使Merck痛失25億美元市場(chǎng)，全球裁員5100人，并面臨一場(chǎng)嚴(yán)重的信任危機(jī)。標(biāo)準(zhǔn)普爾公司因此將Merck信用等級(jí)從AAA級(jí)下調(diào)到AA-級(jí)，并稱今后兩年Merck的損失將超過(guò)75億美元，相當(dāng)于年銷售總額的1/3。幾十年來(lái)，Merck是道·瓊斯工業(yè)指數(shù)中唯一一家沒有經(jīng)營(yíng)污點(diǎn)的制藥公司，被視為領(lǐng)導(dǎo)和權(quán)威的偶像，16次獲得《財(cái)富》雜志“美國(guó)十大最受推崇公司”稱號(hào)。“萬(wàn)絡(luò)”風(fēng)波：43影響：接踵而至的是，這一事件引發(fā)了選擇性COX-2抑制劑的多米諾骨牌效應(yīng)，隨后不久，2005年4月7日，Pfizer也迫于無(wú)奈將該公司銷售正旺的王牌藥物Valdecoxib撒出市場(chǎng)，同時(shí)，F(xiàn)DA又要求Pfizer在Celecoxib的包裝盒上重新加印黑框警告，以提醒購(gòu)買者這種藥物潛在誘發(fā)心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。更為雪上加霜的是，F(xiàn)DA認(rèn)為“心血管風(fēng)險(xiǎn)”是NSAIDs的“類效應(yīng)”。為此，F(xiàn)DA要求布洛芬、萘普生等其他18種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的生產(chǎn)公司使用新的產(chǎn)品說(shuō)明更加強(qiáng)調(diào)，說(shuō)明該類藥品有影響心臟健康和引發(fā)可致命胃腸出血的副作用。但該類傳統(tǒng)藥物阿司匹林不在此令范圍之內(nèi)。影響：44人類基因組計(jì)劃完成測(cè)序后，人們?cè)?jīng)樂觀地認(rèn)為，只要是將與疾病相關(guān)的基因解析后，新藥即可跟著研發(fā)上市。事實(shí)證明，發(fā)現(xiàn)（Identification）可能成為藥物的靶標(biāo)是一回事，證實(shí)（Validation）確為藥物的靶標(biāo)、而且能夠開發(fā)出新藥則是另一回事。只有確證靶標(biāo)后才能開始新藥研究，因此，靶標(biāo)的確證是新藥研究中眾多新技術(shù)的推動(dòng)力。模型的建立：建立生物學(xué)模型，以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性。建立的模型可有不內(nèi)的層次，但均應(yīng)反映出是針對(duì)所選定的靶標(biāo)的作用。除了建立藥效學(xué)模型外，還應(yīng)建立評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的模型，在早期研究中同時(shí)評(píng)價(jià)藥效和藥代性質(zhì)，可降低后期開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。人類基因組計(jì)劃完成測(cè)序后，人們?cè)?jīng)樂觀地認(rèn)為，只要是將與疾45先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（Leaddiscovery）：對(duì)所設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行搜集和制備，然后通過(guò)活性篩選，對(duì)達(dá)到所設(shè)定的活性指標(biāo)的化合物，定為入選的苗頭化合物（Hit），再經(jīng)不同模型的評(píng)價(jià)和提高活性強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)，以及化合物的結(jié)構(gòu)類型和知識(shí)產(chǎn)權(quán)等多種因素考慮，在苗頭化合物中確定先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物（LeadCompound）：指對(duì)特定靶標(biāo)和模型具有明確藥理活性的化合物。天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物的來(lái)源化學(xué)合成物

生物合成物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（Leaddiscovery）：46優(yōu)化先導(dǎo)化合物（Leadoptimization）：先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物，原因是多方面的，可能由于作用強(qiáng)度或特異性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不適宜，或有較強(qiáng)的毒副作用，或化學(xué)上或代謝上的不穩(wěn)定性等，需要對(duì)其結(jié)構(gòu)作化學(xué)改造和修飾，以優(yōu)化物理化學(xué)和生物學(xué)活性。相似性原理

拼合原理

藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和方法生物電子等排原理

前藥原理

軟藥原理此外還有導(dǎo)向原理、基于受體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)、基于配體分子的設(shè)計(jì)等。優(yōu)化先導(dǎo)化合物（Leadoptimization）：47藥物設(shè)計(jì)原理和方法課件148

§2.1相似性原理先導(dǎo)化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似性原理制備一系列化合物，評(píng)價(jià)活性和吸收，建立結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系（SAR）。通過(guò)構(gòu)效分析，不僅可揭示化合物的作用機(jī)理，更可指導(dǎo)設(shè)計(jì)合成，提高優(yōu)化效率。分子的相似性：分子結(jié)構(gòu)相似（相對(duì)分子量、分子式、功能基團(tuán)、分子骨架、原子類型和位置、分子構(gòu)象、范德華表面和分子力場(chǎng)等）的化合物簡(jiǎn)稱為類似物。通常說(shuō)來(lái)，類似物具有相同/相似的藥效基團(tuán)和/或結(jié)構(gòu)骨架。分子的相似性與多樣性，是兩個(gè)相互聯(lián)系而又對(duì)立的概念。多樣性系指結(jié)構(gòu)多種多樣，意味著分子不相似性，所以相似性結(jié)構(gòu)不可能是多樣的。為了發(fā)現(xiàn)苗頭物或先導(dǎo)物，開始設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)應(yīng)盡可能多樣和不相似性，這雖然很難（尤其組合化學(xué)和平行合成更為突出），但非常必要。為了優(yōu)化先導(dǎo)物，就應(yīng)體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性，在不改變或丟失藥效基團(tuán)的前提下盡可能地體現(xiàn)多親性?！?.1相似性原理先導(dǎo)化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似49相似性原理在藥物分子設(shè)計(jì)中始終占有突出的位置，應(yīng)用最為廣泛，也因此形成了許多原理和假設(shè)，指導(dǎo)著新藥設(shè)計(jì)和構(gòu)效關(guān)系的研究。與分子的多樣性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)為前提，即使不清楚先導(dǎo)物的作用機(jī)理，也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行變換，實(shí)現(xiàn)分子的優(yōu)化操作。當(dāng)然，在藥物中并非含有相同藥效基團(tuán)的類似物都有相似的生物活性。這是因?yàn)樗幬锏纳锘钚允窃趶?fù)雜的體系中呈現(xiàn)的，在與生物靶標(biāo)結(jié)合時(shí)，分子的大小、結(jié)構(gòu)、形狀（構(gòu)型或構(gòu)象）的不同，都會(huì)導(dǎo)致不同的活性。但這并不影響相似性原理在藥物設(shè)計(jì)中的廣泛應(yīng)用。相似性原理在藥物分子設(shè)計(jì)中始終占有突出的位置，應(yīng)用最為廣泛，50類似物設(shè)計(jì)：基于相似性原理對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，以便獲得比先導(dǎo)化合物具有更好療效、更小/少毒副作用的新藥。療效更好類似物設(shè)計(jì)目的毒副作用更小/少更便于合成藥效保持或更好藥效減小或消失類似物設(shè)計(jì)結(jié)果毒副作用減少/小毒副作用減多/大新的藥效類似物設(shè)計(jì)：基于相似性原理對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，以51§2.1.1生物電子等排取代利用生物電子等排體進(jìn)行似物的設(shè)計(jì)，既可產(chǎn)生相似的生物效應(yīng)，也可產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)。例1：哌替啶衍生物的鎮(zhèn)痛活性Comp.相對(duì)鎮(zhèn)痛作用H1-O-Ph12-CH2-Ph20-NH-Ph80-S-Ph1.5

§2.1.1生物電子等排取代52例2:產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)例2:產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)53§2.1.2合環(huán)與開環(huán)飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物，或環(huán)狀物開環(huán)成鏈狀分子，均改變了分子的形狀、構(gòu)象和表面積，會(huì)影響與受體的識(shí)別和結(jié)合，也影響藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

§2.1.2合環(huán)與開環(huán)54§2.1.2.1合環(huán)將鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)的分子設(shè)計(jì)，目的是限制分子的構(gòu)象，減少低能構(gòu)象體數(shù)目，有助于提高選擇性。此外，還可用合環(huán)操作來(lái)推斷藥物的藥效構(gòu)象。例1：苯丙醇胺修飾苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有β受體阻斷、奎尼丁樣、降壓和局麻等多種作用，這是因?yàn)樗侨嵝苑肿樱卸喾N低能構(gòu)象，可與不同受體結(jié)合的緣故。通過(guò)不同的合環(huán)方式，可生成不同的構(gòu)象限制體，從而提高化合物的選擇性。如將叔丁基環(huán)合到苯環(huán)上（a），則成為苯并氮氧雜環(huán)辛烯，為強(qiáng)效β受體阻斷劑，將亞胺水解得到開鏈苯乙酮化合物，活性只為環(huán)狀物的25%；若將連接胺基的亞甲基環(huán)合到苯環(huán)上（b），得苯并二氫吡喃化合物，再經(jīng)適當(dāng)修飾，則消除了β受體阻斷作用，為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。§2.1.2.1合環(huán)55例2：5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）廣泛用于腫瘤化療后抑制惡心嘔吐等副作用的5-HT3受體拮抗劑。將其吲哚環(huán)和環(huán)已酮環(huán)再稠合成環(huán)，得到的西蘭司瓊（Cilansetron）活性提高10倍。例2：5-HT3受體拮抗劑56例3：平喘藥麻黃堿的修飾合環(huán)操作也可能引起活性發(fā)生質(zhì)的變化。如將平喘藥麻黃堿（Ephedrine）環(huán)合成芬美曲秦（Phenmetrazine），無(wú)支氣管解痙作用，而是食欲抑制劑。例3：平喘藥麻黃堿的修飾57§2.1.2.2開環(huán)環(huán)狀物的開環(huán)，伴以分子剖裂的操作，常見于天然活性產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化和修飾，同時(shí)也是確定藥效團(tuán)的過(guò)程。例1：鎮(zhèn)痛藥嗎啡的修飾從嗎啡到芬太尼不僅簡(jiǎn)化了結(jié)構(gòu)，而且不含手性中心，活性也提高了80倍?！?.1.2.2開環(huán)58例2：雌二醇的開環(huán)類似物雌二醇（Estrsdiol）C、D環(huán)的開環(huán)類似物阿侖雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受體激動(dòng)劑，分子中的羥基和羧基在優(yōu)勢(shì)構(gòu)象的空間位置與雌二醇的3，17-二羥基相對(duì)應(yīng)。例2：雌二醇的開環(huán)類似物59例3：色滿卡林開環(huán)修飾開環(huán)的分子操作有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致活性降低。色滿卡林（Cromakalim）為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。將其分子中的4-吡咯酮環(huán)開環(huán)后，活性降低60%。這可能是由于分子的柔性增大不利于結(jié)合的緣故。例3：色滿卡林開環(huán)修飾60§2.1.3烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體烴鏈同系化：烴鏈的增長(zhǎng)或縮短會(huì)影響化合物的疏水性，改變分配系數(shù)，導(dǎo)致體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的變化。同時(shí)還會(huì)影響立體性，以及引起占位性的位阻，影響分子的構(gòu)象。例1：影響疏水性3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶是M1受體激動(dòng)劑。當(dāng)由甲氧基變換到丁氧基時(shí)，化合物的疏水性增大，與受體的親和力（Ki）從850μmol/L降低至17μmol/L。提示較大的烷基有利于激動(dòng)作用。§2.1.3烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體61例2：影響立體性如果烷基鏈在分子中的作用是支撐藥效團(tuán)在空間的位置，則變換碳鏈長(zhǎng)度可引起活性強(qiáng)度的變化，甚至活性的翻轉(zhuǎn)。膽堿能受體激動(dòng)劑：雙季銨離子作用強(qiáng)度隨亞甲基鏈的長(zhǎng)度變化而改變。當(dāng)n=5或6時(shí)，為膽堿能受體激動(dòng)劑，具有擴(kuò)張血管和降低血壓作用；當(dāng)n=10時(shí)，藥理作用翻轉(zhuǎn)，成為膽堿受體拮抗劑。例2：影響立體性62

嗎啡嗎啡分子中N上的甲基被烯丙基、環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基置換，由激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵荏w拮抗劑。這是由于受體結(jié)合叔胺的腔穴不能容納較大基團(tuán)的緣故。嗎啡63環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構(gòu)體:環(huán)的大小、位置及環(huán)上取代基位置均可影響分子的電子分布。因此，環(huán)的擴(kuò)大或縮小，以及環(huán)位置異構(gòu)體會(huì)對(duì)活性產(chǎn)生影響，尤其是環(huán)位置的異構(gòu)體，它也是最常見的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方式。有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的，如磺胺類藥物。又如NCX-4016是