卵巢功能調節(jié)和評價

強溫州 學附屬第二醫(yī)院生殖醫(yī)學中女性生殖 基生殖功能的神經 調女性生殖激素 及調的發(fā)育成熟體 激生殖功能的神經 調神經 調★下丘腦—垂體 垂體激素的合成 周期與神經 神經 調一、概神經內 ：指神經元向血液循環(huán) 生殖的基本過程主要由 神經 調神經系統→神經 細胞→ （神經元 （血液 （產生效應二、神 細胞的性

神經 調神經細胞是向內細胞分化的神經元般神經元的結構和功能，又有激素的特息； 顆→

下丘腦—垂體 （Hypothalamic-Pituitary-OvarianAxis,由下丘腦-垂體- ）三級結構組成的一個完整而協調的神經內 下丘腦—垂體 神經調節(jié)+ 正反饋(positivefeedback)：使下丘腦興奮 負反饋(negative使下丘腦抑制 —、下丘腦 結

位置：大腦第三腦室底部腹側及其兩側， 分帶室周帶 非神 型細胞：與體溫調節(jié)、攝食、心血管動有下丘 大型細胞 于產生催產素和 小型細胞：來源于下丘腦內側基部 激 激素經結節(jié)垂體多巴胺神經視上區(qū)：室旁核、視上分區(qū)結節(jié)區(qū)：背內側核、腹內側核、后核、穹窿周圍核、弓狀體區(qū) 體內、外側核，中間下丘腦組織神經元 膠質細為支持細

下丘腦星型細胞有血管緊張素受體表達，生長激泌乳素可誘導星型細胞有絲和細胞因子的表達，產生IL-1、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子、干擾素和素E等。二、下丘 的腦肽（激素1、 激 激素

GnRH是一個不含游離氨基和羧基由9種不同類型的氨酸組成的10肽 編碼位于8 短臂上包括 生成激 激素（LH-刺激 激素（FSH-作用：促進垂 FSH、LH、間接抑 間質細胞合成睪GnRH ：下丘腦（首發(fā)間質細腦內：松果體、脊髓2、促甲狀腺激 激素3、生長激 激素 因子（PRF）：↑PRL催乳 抑制因子（PIF）：5、促黑素細胞刺 因子（MSH-RF）：促黑素細胞抑制因子（MSH-IF）：↓6、促皮質激 激素（CRH）↑ACTH、β內啡7 刺激激 因子（FRF）：垂體組織結構⑴位置：蝶鞍中的橢圓小體，長約1CM，寬1-1.5CM，0.5CM，重腦垂

遠側部腺垂 結節(jié)中間部 包繞漏神經神經垂 正中隆漏斗 下丘漏斗嗜酸性細胞PRL、 嗜堿性細胞TSH、ACTH、FSH、LH 腦垂

中間部：由大小不等的濾泡構成（嫌色+嗜堿結節(jié)部：包繞漏斗部，有豐富的血管（嫌色神經有大量無髓神經纖維神經 于室旁核、視上漏斗二、下丘腦、腺垂 的激1促激素 間質細胞雄激2促甲狀腺激素激3催乳素因催乳素抑制因4生長激素激生長激素抑制激5促皮質激素激6β-脂肪素激是內啡肽、促黑激素前體，內啡肽有鎮(zhèn)7促黑素細胞刺激促黑素細胞刺激下丘腦對垂體 激素的調1、脈沖正常情況下，GnRH間歇規(guī)律 早期，94分一次 晚期，71分鐘一次 晚期，216分鐘一次→GTH節(jié)律非生理性刺激→GTH對GnRH敏感性↓（失敏現象失敏（desensitization)機制GGTHGGTH細胞膜表面受體降解↑、數目↓→新的受體合成速度慢TGH2、自激作用（self-priming第一個GnRH脈沖作用后，第二脈沖對本身攜帶的信號“放大”作用→垂體細胞產生GTH↑3、垂體對GnRH的反應一般先升高隨后逐步下降，在不同性周期 周期GnRH對機體的作用也不同例：雌激素可提高垂體對GnRH的反應初期：→GH的反應性低→LH量少成熟期：濃度↑→垂體對GH的反應性↑→LH量↑ 激素的合成 、功 細胞與 激垂體前葉細胞包括： 細胞作用 LH、FSH、HCG的α含糖α和兩個蛋白亞單位組成。二、LH、FSH 早期 后 三、 激素合成 的調（一）下丘腦的控制⑴GnRH非持續(xù)脈沖 是促進GTH表達必需的條件⑵檢測LH脈沖是反映 方式的一個準確指標脈沖頻率越慢：有利于 甾體激素的反饋作用對固有脈沖模式的調控GnRH脈沖變化E2↑→GnRH脈沖頻率↑→有利于LH合成期P↑→GnRH脈沖頻率↓→有利于FSH的合成（二 甾體激素反 甾體反饋系E：增加或減少 表前E↑→LH↑（正反饋性甾體激 P：依賴E ，單獨給予孕激素無效T：在下丘腦：主要起抑制作在垂體：對 表達作用小，可提高FSH激活素-抑制素 抑制素系抑制素 表達的分子，分α和亞單位，亞單位分為A（抑制素A）和B（抑制素B） 激活素﹡是刺激 細胞功能的分子，由垂體 細胞產生刺激FSH合成 抑制素﹡結構與抑制素和激活素無關，起抑制激活素作用甾體激包括：雌激素、孕激素、雄激素三者結構與膽固醇相似，含一個環(huán)戊烷多氫菲核,故稱為甾體激素或類固醇激素（steroid1 合成 雌激素、孕激素和少量雄激素2 合成 雄激素和少量的雌激素3、胎盤合成大量雌激素和孕激4、腎上腺皮質可合成少量活性較弱的雌激素和雄激素甾體激素的合雄激雄激素包括：睪酮（T）（DHEA），二酮、雙氫睪酮（DHT）睪酮大部分由Leydig細胞合成 上腺合成的去氫異雄酮 二酮轉化而來刺 功能：FSH和睪酮協同作用 細胞， 發(fā) 的發(fā)育:使腦垂體 睪 的形成；雙氫睪酮促進雄 和雄 的形成 產生的副中腎抑制因子可抑制其發(fā)育為性促進征的發(fā)育：，下丘腦和垂體對性甾體激素的負反饋的敏感性降低，GTH↑→↑雄性和附發(fā)育及（同化作用好，雄激素樣作用較弱的刺激骨髓造血功能：刺激腎臟紅細胞生成素雌激素雌激素包括：雌酮（estrone雌三醇（estriol,E3）激素活性：雌二醇﹥雌酮﹥ （10%E2）雌激素的合 E2： E3：妊娠胎盤合體滋養(yǎng)層細胞，妊娠E3是未妊娠E3的1000倍，胎盤直接利用腎上腺皮質含量可作為判斷安危的一個指標。孕激素細胞 大量孕酮 雌激素內促進內膜增生，是內膜周期性變化的內在基礎參與周期的形成使內膜轉為期，為卵著床作好準肌促進發(fā)育，促進平滑肌的增生肥大，增強子減少收縮，降低 敏感性，有利 卵 內生長發(fā)育宮 促進的發(fā)育，小劑量E加 運行，大劑量E延緩的運行（事 抑制肌節(jié)律性收縮的振小劑量協同促激素促 發(fā)育；大劑量過抑制GNRH和FSH抑 的發(fā)育大劑量抑制垂體促激素的，抑制巢過促進上皮基底層細胞增生和淺層細胞的角化↑PH值，抑制細菌生長角化現象，上皮細胞脫落加乳↑PRL→促進乳腺導管和腺泡的生長發(fā)育，乳暈色，大劑量E抑制泌在雌激素影響的基礎上，↑乳腺腺泡的發(fā)代促進水、鈉潴留；加速膽固醇的降解，↓總膽固醇水平，（防止冠脈硬化）；↓鈣鹽沉積，（促進水、鈉的排中調對下丘腦正、負反饋調節(jié)，控制垂體促激素的對下丘腦的負反饋調興奮下丘腦體溫調節(jié)中樞→體溫↑，BBT↑0.3-周期的神經 調一由一系列復雜的大腦與外周 代謝信號促使體內脂肪積達一定比例才出現，營養(yǎng)是調節(jié)性 決定因素⑴胰島素樣生長因子（IGF-1）：增加垂體細胞LH的基和GnRH刺激后的 LGF-1的快速升高是引起內泌軸 代謝信號⑵瘦素（Leptin)是肥胖 的產物，主要由脂肪細胞 ，是一種167其 位于1P31過下丘腦弓狀核的功能受體調節(jié)食欲、體重、能量和性成熟脂肪每增加一千克， 提13天。⑶甲狀腺激素：足夠的甲狀腺激 睡眠時脈沖增加逐 標志 雌二醇與抑制素水平↓→對FSH的負反饋減少→FSH、特征周期的神經 調一、 激素的脈沖 LH 期低頻高孕酮可降低LH LH迅速升高，波峰持續(xù)48小時，波峰后 E2、孕酮共同的脈沖三、下丘腦-垂體功能調1，→LH、②多巴胺能：主要是抑制LH、 小劑量 ，大劑量則呈抑制作用 抑制激活素刺激FSH；抑制素抑制FSH；的生長發(fā)卵細胞的發(fā)生殖細胞來源于它的前 原始生殖細（primordialgermcell,PGC），胚胎早期隨 出生時 細胞處于第一次減 的雙線的生長發(fā)根據發(fā)育過程中形態(tài)及功能特征通常將其分為四個階段：原始、竇前、竇、成熟始（primordial 竇 （preantral FSHE、T三種激素特異性受體生成 此期主要表現為體積變大及液腔的形成。液中含有多種物質（FSH、少許LHPRL、類固醇激素、蛋白質及糖類）成 （mature 變薄，并突 表面 成 的結構從外向里依次為: 腔:腔內充滿清澈 液 發(fā)育的機 選擇優(yōu)勢化后下丘腦－垂體

優(yōu) 優(yōu)募集離開的池開始具有明顯的特征性生長和發(fā)育的軌跡過程稱為的募 啟動募集和周期募選擇 周期的57 優(yōu)勢化 優(yōu)勢化的機優(yōu) 顆粒細胞表面有大量FSH受體在低水FSH生長的調 E2水平不斷提 垂 E2合成功 FSH下降影響FSH受體局部血管收縮使FSH濃合成activin和IGF-增強FSH的效 FSH和 IGF-

優(yōu)滾雪球效發(fā)育的 調 激素的調 內自/ 的調抑制素 激素的調促 發(fā)育的主要因直接刺激顆粒細胞的增生和分誘導顆粒細胞上FSH和LH受體的合誘導芳香化酶的活刺激抑制素、激活素和IGF-1的合 類固醇激素的合期抑制E2 誘 破裂 形類固醇激素的調在優(yōu) 選擇中起重要作促進顆粒細胞增生及其上的FSH受體。LH受 增加芳香化過程，使E2T 閉鎖起重要作類固醇激素的調促進垂體Gn的加強FSH誘導抑制垂體FSH的作用類似抑制細胞 標核成 胞質成細胞減 的阻 減數能力的獲得與細胞大小密切獲得減數能力的細胞的阻滯與卵泡體細胞的旁有關。研究證明存在如減 顆粒細 成熟抑制因子LH

卵丘細胞 縫隙連

減 吸收氨酸,尿

細胞減 的恢細胞減 一、誘導細胞的擴展使縫隙連接中斷，使抑制物質（如cAMP）向細胞的輸入中斷，恢復減數。制物質的作用而促進減數的恢復。 E2峰是誘 的關鍵因LH峰的出現是即 的最可靠指旁/ 調控中期FSH

孔視上區(qū)：室旁核、視上分區(qū)結節(jié)區(qū)：背內側核、腹內側核、后核、穹窿周圍核、弓狀體區(qū) 體內、外側核，中間下丘腦組織神經元 膠質細為支持細

下丘腦星型細胞有血管緊張素受體表達，生長激泌乳素可誘導星型細胞有絲和細胞因子的表達，產生IL-1、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子、干擾素和素E等。二、下丘 的腦肽（激素1、 激 激素

GnRH是一個不含游離氨基和羧基由9種不同類型的氨酸組成的10肽 編碼位于8 短臂上包括 生成激 激素（LH-刺激 激素（FSH-作用：促進垂 FSH、LH、間接抑 間質細胞合成睪GnRH ：下丘腦（首發(fā)間質細腦內：松果體、脊髓2、促甲狀腺激 激素3、生長激 激素 因子（PRF）：↑PRL催乳 抑制因子（PIF）：5、促黑素細胞刺 因子（MSH-RF）：促黑素細胞抑制因子（MSH-IF）：↓6、促皮質激 激素（CRH）↑ACTH、β內啡7 刺激激 因子（FRF）：垂體組織結構⑴位置：蝶鞍中的橢圓小體，長約1CM，寬1-1.5CM，0.5CM，重腦垂

遠側部腺垂 結節(jié)中間部 包繞漏神經神經垂 正中隆漏斗 下丘漏斗嗜酸性細胞PRL、 嗜堿性細胞TSH、ACTH、FSH、LH 腦垂

中間部：由大小不等的濾泡構成（嫌色+嗜堿結節(jié)部：包繞漏斗部，有豐富的血管（嫌色神經有大量無髓神經纖維神經 于室旁核、視上漏斗二、下丘腦、腺垂 的激1促激素 間質細胞雄激2促甲狀腺激素激3催乳素因催乳素抑制因4生長激素激生長激素抑制激5促皮質激素激6β-脂肪素激是內啡肽、促黑激素前體，內啡肽有鎮(zhèn)7促黑素細胞刺激促黑素細胞刺激下丘腦對垂體 激素的調1、脈沖正常情況下，GnRH間歇規(guī)律 早期，94分一次 晚期，71分鐘一次 晚期，216分鐘一次→GTH節(jié)律非生理性刺激→GTH對GnRH敏感性↓（失敏現象失敏（desensitization)機制GGTHGGTH細胞膜表面受體降解↑、數目↓→新的受體合成速度慢TGH2、自激作用（self-priming第一個GnRH脈沖作用后，第二脈沖對本身攜帶的信號“放大”作用→垂體細胞產生GTH↑3、垂體對GnRH的反應一般先升高隨后逐步下降，在不同性周期 周期GnRH對機體的作用也不同例：雌激素可提高垂體對GnRH的反應初期：→GH的反應性低→LH量少成熟期：濃度↑→垂體對GH的反應性↑→LH量↑ 激素的合成 、功 細胞與 激垂體前葉細胞包括： 細胞作用 LH、FSH、HCG的α含糖α和兩個蛋白亞單位組成。二、LH、FSH 早期 后 三、 激素合成 的調（一）下丘腦的控制⑴GnRH非持續(xù)脈沖 是促進GTH表達必需的條件⑵檢測LH脈沖是反映 方式的一個準確指標脈沖頻率越慢：有利于 甾體激素的反饋作用對固有脈沖模式的調控GnRH脈沖變化E2↑→GnRH脈沖頻率↑→有利于LH合成期P↑→GnRH脈沖頻率↓→有利于FSH的合成（二 甾體激素反 甾體反饋系E：增加或減少 表前E↑→LH↑（正反饋性甾體激 P：依賴E ，單獨給予孕激素無效T：在下丘腦：主要起抑制作在垂體：對 表達作用小，可提高FSH激活素-抑制素 抑制素系抑制素 表達的分子，分α和亞單位，亞單位分為A（抑制素A）和B（抑制素B） 激活素﹡是刺激 細胞功能的分子，由垂體 細胞產生刺激FSH合成 抑制素﹡結構與抑制素和激活素無關，起抑制激活素作用甾體激包括：雌激素、孕激素、雄激素三者結構與膽固醇相似，含一個環(huán)戊烷多氫菲核,故稱為甾體激素或類固醇激素（steroid1 合成 雌激素、孕激素和少量雄激素2 合成 雄激素和少量的雌激素3、胎盤合成大量雌激素和孕激4、腎上腺皮質可合成少量活性較弱的雌激素和雄激素甾體激素的合雄激雄激素包括：睪酮（T）（DHEA），二酮、雙氫睪酮（DHT）睪酮大部分由Leydig細胞合成 上腺合成的去氫異雄酮 二酮轉化而來刺 功能：FSH和睪酮協同作用 細胞， 發(fā) 的發(fā)育:使腦垂體 睪 的形成；雙氫睪酮促進雄 和雄 的形成 產生的副中腎抑制因子可抑制其發(fā)育為性促進征的發(fā)育：，下丘腦和垂體對性甾體激素的負反饋的敏感性降低，GTH↑→↑雄性和附發(fā)育及（同化作用好，雄激素樣作用較弱的刺激骨髓造血功能：刺激腎臟紅細胞生成素雌激素雌激素包括：雌酮（estrone雌三醇（estriol,E3）激素活性：雌二醇﹥雌酮﹥ （10%E2）雌激素的合 E2： E3：妊娠胎盤合體滋養(yǎng)層細胞，妊娠E3是未妊娠E3的1000倍，胎盤直接利用腎上腺皮質含量可作為判斷安危的一個指標。孕激素細胞 大量孕酮 雌激素內促進內膜增生，是內膜周期性變化的內在基礎參與周期的形成使內膜轉為期，為卵著床作好準肌促進發(fā)育，促進平滑肌的增生肥大，增強子減少收縮，降低 敏感性，有利 卵 內生長發(fā)育宮 促進的發(fā)育，小劑量E加 運行，大劑量E延緩的運行（事 抑制肌節(jié)律性收縮的振小劑量協同促激素促 發(fā)育；大劑量過抑制GNRH和FSH抑 的發(fā)育大劑量抑制垂體促激素的，抑制巢過促進上皮基底層細胞增生和淺層細胞的角化↑PH值，抑制細菌生長角化現象，上皮細胞脫落加乳↑PRL→促進乳腺導管和腺泡的生長發(fā)育，乳暈色，大劑量E抑制泌在雌激素影響的基礎上，↑乳腺腺泡的發(fā)代促進水、鈉潴留；加速膽固醇的降解，↓總膽固醇水平，（防止冠脈硬化）；↓鈣鹽沉積，（促進水、鈉的排中調對下丘腦正、負反饋調節(jié)，控制垂體促激素的對下丘腦的負反饋調興奮下丘腦體溫調節(jié)中樞→體溫↑，BBT↑0.3-周期的神經 調一由一系列復雜的大腦與外周 代謝信號促使體內脂肪積達一定比例才出現，營養(yǎng)是調節(jié)性 決定因素⑴胰島素樣生長因子（IGF-1）：增加垂體細胞LH的基和GnRH刺激后的 LGF-1的快速升高是引起內泌軸 代謝信號⑵瘦素（Leptin)是肥胖 的產物，主要由脂肪細胞 ，是一種167其 位于1P31過下丘腦弓狀核的功能受體調節(jié)食欲、體重、能量和性成熟脂肪每增加一千克， 提13天。⑶甲狀腺激素：足夠的甲狀腺激 睡眠時脈沖增加逐 標志 雌二醇與抑制素水平↓→對FSH的負反饋減少→FSH、特征周期的神經 調一、 激素的脈沖 LH 期低頻高孕酮可降低LH LH迅速升高，波峰持續(xù)48小時，波峰后 E2、孕酮共同的脈沖三、下丘腦-垂體功能調1，→LH、②多巴胺能：主要是抑制LH、 小劑量 ，大劑量則呈抑制作用 抑制激活素刺激FSH；抑制素抑制FSH；的生長發(fā)卵細胞的發(fā)生殖細胞來源于它的前 原始生殖細（primordialgermcell,PGC），胚胎早期隨 出生時 細胞處于第一次減 的雙線的生長發(fā)根據發(fā)育過程中形態(tài)及功能特征通常將其分為四個階段：原始、竇前、竇、成熟始（primordial 竇 （preantral FSHE、T三種激素特異性受體生成 此期主要表現為體積變大及液腔的形成。液中含有多種物質（FSH、少許LHPRL、類固醇激素、蛋白質及糖類）成 （mature 變薄，并突 表面 成 的結構從外向里依次為: 腔:腔內充滿清澈 液 發(fā)育的機 選擇優(yōu)勢化后下丘腦－垂體

優(yōu) 優(yōu)募集離開的池開始具有明顯的特征性生長和發(fā)育的軌跡過程稱為的募 啟動募集和周期募 （遠 旁

自Inhibin(-Inhibin(-軸內

P抑制LH作用較

Inhibin 期抑制Inhibin 期抑制InhibinInhibin(-

(-

GnRHGnRH脈 下丘14E2的正反饋激發(fā)LH下丘

GnRH脈 14E2的正反饋激發(fā)LH泡期，持續(xù)高水平，維持垂體對GnRH泡期，持續(xù)高水平，維持垂體對GnRHGnSF生物活性下降，加強對垂體敏感性的促進。接受L值的來臨。 Mnista InhibinInhibinGnGnSurgeattenuatesfactorGnSAF產生 期過渡階段，受到FSH升高的影響。在早中 正常脈沖受體上

頻率加速降FollicleFolliclesbegintoformduringmonthoffetallife,atbirtheachovarycontains250,000～500,000resting

preovulatory（12-20mm Earlyantral（2-5mm（早期 Preantral（0.12-0.2mm（竇

Secondary（≤180μm（次

ApotosisandResting

Intermediaryolic （中間 Primordial（35μm（始

（調亡與閉鎖PrimordialfolliclesurroundedbyflatterGCs

PrimaryfolliclesurroundedbylayerofcuboidalHumanresting人 PreantralSecondaryGrowing生長Earlyantral

SelectableOocyte

EitherforthecaorlargegrowingfolliclesFactorsthatmaybeinvolvedinthecontrolofearlyoocyte影響早 生長的因Growing TGF-

VIP Nervefibre

GCResting FSHFSH+LHresponsive,-LHresponsive,Luteal Follicular前第第二竇第一>1207114前集第二次集

控竇第一旁調節(jié)控>1207114CC誘單個CC誘單個或少,抑制因 刺激因，慢，慢性自自GnGn 發(fā)激素與生長因子發(fā)育調激生長因

刺激因FSH,LH,EstrogenAndrogen(Lowlevel)Activin,TGF-β,GDF-9BMPs,KL,MIS,VEGFbFGF,LIF

抑制因AndrogenLH(HighInsulin(HighInhibitors(HighOvarian

ThecaCapillary

GranulosaFollicular

Basement LHFSHFSHInitiatesPreovulatoryFollicularGrowthFolliculargrowthisdependentonFSHonlyafterthestageofearlyantralfollicleFSH44LH32E25FSH0.5LH1E210FSH6LH5E250PRL152FSH4LH13E280T？?

正常垂體反

垂體病

絕經

遲緩反

90如何鑒下丘腦及垂體疾患無論病變在下丘腦或垂體，隨著間延長，其反應敏感性下降，表現為低或延遲反應，這與垂體GnRH受體的多寡、Gn的合成、儲備及能力有關，經過治療后將會有所改善。延遲反應往往見于使用多周期GnRHa降調節(jié)、長期服用口服或期長的患者患者30歲，去年分娩因前置胎盤大，死亡，術后，使用人工周期可來，要求生育，選用哪種治療有效？(CC,GnRH脈沖,HRT, ，FSH1.5IU/L,LH0.5IU/L,選用哪種治療有效？(CC,GnRH脈沖,HRT,FSH,HMG,HCG)并說明理由。病變在垂體不能通過垂體誘下丘ClomipheneCitrate

垂