他汀防治心腦血管疾病新進展-瑞舒伐他汀

他汀防治心腦血管疾病新進展第1頁，共74頁。我國血脂異常人群已達到1.6億我國18歲以上血脂異常人群1.6億?？刂七_標(biāo)率僅為26.5%。冠心病血脂異?；颊哌_標(biāo)率只有16.6%在35歲以上的人群中，有1.２億人同時患有高血壓和高脂血癥第2頁，共74頁。2011ESC/EAS血脂異常管理指南發(fā)表EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182011年6月28日，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）首次攜手發(fā)布了歐洲首個血脂異常管理指南。第3頁，共74頁。2010年ESC報告：

歐洲數(shù)國經(jīng)驗：心腦血管病可防可控！CHD死亡率（<65歲男性,1980-2006）DatafromESC2010第4頁，共74頁。2010年ESC報告:

瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻巨大危險因素控制不佳糖尿病+5%

肥胖+2%危險因素控制膽固醇-40%

吸煙-9%

血壓-7%治療

AMI-6%

二級預(yù)防-9%

心衰-7%

心絞痛-4%

高血壓-4%2002年與1986年預(yù)期相比,CHD死亡人數(shù)減少13,180人第5頁，共74頁。2011ESC/EAS指南：

危險人群的描述危險程度描述極高危CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、超聲心動圖負荷試驗、超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊）診斷的CVD、陳舊性心梗、ACS、冠脈血運重建（PCI或CABG）、其他動脈血運重建手術(shù)、缺血性卒中、外周動脈疾?。≒AD）

T2DM、T1DM合并靶器官損害(如微量白蛋白尿)

中重度CKD(GFR<60mL/min/1.73m2)SCORE評分>10%高危

單項危險因素顯著升高(如家族性血脂異常和重度高血壓)

5%≤SCORE評分<10%中危1%≤SCORE評分<5%低危SCORE評分<1%EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818第6頁，共74頁。血脂干預(yù)靶點：新指南vs.既往指南指南首要干預(yù)靶點次要干預(yù)靶點2011ESC/EAS指南LDL-CApoBNon-HDL-C(糖尿病、代謝綜合征和CKD)2007中國指南LDL-CNon-HDL-C(TG輕中度升高200-500mg/dl)2004NCEPATPⅢ指南LDL-CNon-HDL-C(TG升高≥200mg/dl)3.中華心血管病雜志2007;35(5):390-4131.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182.CanJCardiol2009;25(10):567–5794.Circulation2004;110:227–239LDL-C：所有指南均將其作為首要干預(yù)靶點；

HDL-C：新指南明確指出盡管HDL-C和CVD風(fēng)險相關(guān)，但目前尚不支持將其作為干預(yù)靶點；第7頁，共74頁。非HDL-C是指除HDL以外其他脂蛋白中含有膽固醇的總和，主要包括LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70%以上。計算公式：非HDL-C=TC-HDL-C第8頁，共74頁。2011ESC/EAS指南：治療目標(biāo)值更趨嚴(yán)格危險程度患者類型目標(biāo)值證據(jù)等級極高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官損害、中重度CKD、SCORE評分>10%<1.8mmol/L(70mg/dL)和/或LDL-C下降>50%I/A高危單個危險因素顯著升高、5%≤SCORE<10%<2.5mmol/L(100mg/dL)Iia/A中危1%≤SCORE<5%<3.0mmol/L(115mg/dL)Iia/C第9頁，共74頁。ACS患者的治療推薦鑒于臨床研究和薈萃分析均支持常規(guī)早期啟動強化他汀治療，故而推薦ACS入院后1-4天內(nèi)即啟動大劑量他汀治療，LDL-C治療目標(biāo)值<1.8mmol/L(70mg/dl)。EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818第10頁，共74頁。PCI人群的治療推薦即使對已接受他汀治療的患者，也應(yīng)建立PCI術(shù)前常規(guī)給予負荷劑量他汀治療的策略。EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818第11頁，共74頁。EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級CKD是冠心病等危癥，降LDL-C是主要目標(biāo)Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD風(fēng)險，因此應(yīng)當(dāng)被推薦Ⅱa/B他汀被推薦用于適度延緩腎功能減退，從而預(yù)防發(fā)展到需透析治療的終末期腎病Ⅱa/C鑒于他汀對病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對2-4期CKD患者應(yīng)考慮使用他汀Ⅱa/B對中重度CKD患者，他汀單獨使用或與其他藥物聯(lián)合治療應(yīng)使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C中重度CKD患者的治療推薦

(GFR15-89mL/min/1.73m2)第12頁，共74頁。EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級對高風(fēng)險的患者推薦給予他汀治療達到目標(biāo)值Ⅰ/A對于有其他CVD表現(xiàn)的患者推薦給予他汀治療Ⅰ/A非心源性缺血性卒中或TIA患者均推薦給予他汀治療Ⅰ/A卒中患者(一級預(yù)防和二級預(yù)防)的治療推薦他汀在卒中一級預(yù)防中有確切獲益，與其降膽固醇治療的作用外，還與其它因素有關(guān)他汀治療不僅能預(yù)防卒中再發(fā)，還能預(yù)防冠心病事件；

對粥樣硬化血栓來源的缺血性卒中，他汀治療獲益最大第13頁，共74頁。糖尿病患者的治療推薦推薦意見證據(jù)等級所有T1DM合并微量白蛋白尿和腎臟疾病的患者，無論基線水平如何，均推薦他汀降LDL-C(至少30%)作為一線治療(直至藥物聯(lián)合治療)Ⅰ/AT2DM合并CVD或CKD患者，或無CVD但年齡超過40歲存在一個或多個其他CVD危險因素或有靶器官損害證據(jù)的患者，推薦LDL-C目標(biāo)水平為<1.8mmol/L(70mg/dL)；非HDL-C水平為<2.6mmol/L(100mg/dL)，apoB<80mg/dL作為次要目標(biāo)Ⅰ/BEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818非HDL-C=TC-HDL-C非HDL-C達標(biāo)：LDL-C目標(biāo)值+30mg/dl或0.78mmol/L第14頁，共74頁。主要亮點取消“血脂合適水平”的描述，強調(diào)根據(jù)危險分層指導(dǎo)治療策略；干預(yù)靶點多樣化，但LDL-C仍是首要目標(biāo)，HDL-C不作為干預(yù)靶點；極高危人群界定更加寬泛，LDL-C目標(biāo)值更低；第15頁，共74頁。血脂分層標(biāo)準(zhǔn)

分層TCLDL-CHDL-CTG

合適范圍<5.18mmol/L<3.37mmol/L≥1.04mmol/L<1.70mmol/L

(200mg/dl)(130mg/dl)(40mg/dl)(150mg/dl)

邊緣升高5.18~6.19mmol/L3.37~4.12mmol/L1.70~2.25mmol/L

(200~239mg/dl)(130~159mg/dl)(150~199mg/dl)

升高≥6.22mmol/L≥4.14mmol/L≥1.55mmol/L≥2.26mmol/L

(240mg/dl)(160mg/dl)(60mg/dl)(200mg/dl)

降低<1.04mmol/L

(40mg/dl)

換算：TC，HDL-C，LDL-Cmg/dl×0.0259＝mmol/LTGmg/dl×0.0113＝mmol/L

第16頁，共74頁。中國成人血脂異常防治指南危險等級TLC開始藥物開始治療目標(biāo)低危:（10年危險性<5%）TC>6.22(240)LDL-C>4.14(160)TC>6.99(270)LDL-C>4.92(190)TC<6.22(240)LDL-C<4.14(160)中危:（10年危險性5%-10%）TC>5.18(200)LDL-C>3.37(130)TC>6.22(240)LDL-C>4.14(160)TC<5.18(200)LDL-C<3.37(130)高危:冠心病或其等危癥,或10年危險性10-15%TC>4.14(160)LDL-C>2.59(100)TC>4.14(160)LDL-C>2.59(100)TC<4.14(160)LDL-C<2.59(100)極高危:急性冠脈綜合征;或缺血性心血管病加糖尿病TC>3.11(120)LDL-C>2.07(80)TC>4.14(160)LDL-C>2.07(80)TC<3.11(120)LDL-C<2.07(80)急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危中國成人血脂異常防治指南.人民衛(wèi)生出版社2007,5血脂異常患者開始調(diào)脂治療的TC和LDL-C值及目標(biāo)值mmol/l(mg/dl)第17頁，共74頁。治療性生活方式改變(TLC)①減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入②選擇能夠降低LDL-C的食物③減輕體重④增加有規(guī)律的體力活動⑤采取針對其他心血管病危險因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等。第18頁，共74頁。首診開始的TLC主要是減少攝入飽和脂肪和膽固醇,也鼓勵開始輕、中度體力活動TLC進行約6~8周后,應(yīng)監(jiān)測血脂水平,如已達標(biāo)或有明顯改善,應(yīng)繼續(xù)進行TLC否則可進行強化降脂:對膳食治療再強化;選用能降低LDL-C的植物固醇;選擇全谷類食物、水果、蔬菜、各種豆類等食物增加膳食纖維攝入如已達標(biāo),繼續(xù)保持強化TLC。否則加用藥物治療第19頁，共74頁。新指南(2010)規(guī)定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)分層診斷的切點是:LDL-C<130mg/dl為合適范圍;LDL-C在130~159mg/dl之間為邊緣升高;LDL-C≥160mg/dl為升高,較97年《建議》有所提高。第20頁，共74頁。甘油三酯(TG)仍沿用1997年《建議》的標(biāo)準(zhǔn),即150mg/dl以下為合適范圍;150~199mg/dl之間為邊緣升高;≥200mg/dl為升高。第21頁，共74頁。新指南與NCEPATPⅢ指南相比,對極高危患者的定義更嚴(yán)格,僅急性冠脈綜合征或缺血性心血管病合并糖尿病者納入極高危范疇。第22頁，共74頁。眾多證據(jù)支持

LDL是冠心病的致病性危險因素動物實驗人體動脈粥樣硬化斑塊的組織病理學(xué)研究臨床上冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病流行病學(xué)研究大規(guī)模臨床降膽固醇治療試驗的結(jié)果第23頁，共74頁。他汀類藥物介紹自1987年被首次批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。2000年，在我國廣泛使用。他汀類藥物列為治療血脂異常的一線藥物第24頁，共74頁。國內(nèi)上市他汀類藥物洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀（Pravastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）和阿托伐他?。ˋtorvastatin）、瑞舒伐他?。≧osuvastatin），匹他伐他?。╬itavastatin）中藥血脂康膠囊含有多種天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀第25頁，共74頁。他汀類降脂藥物防治心血管疾病

重要臨床試驗第26頁，共74頁。減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少PCI/CABG)需求減少中風(fēng)減少總死亡率結(jié)果一致表明：

他汀大幅度降脂，臨床獲益顯著第27頁，共74頁。STELLAR研究：一項為期52周、平行對照、開放標(biāo)示的、隨機多中心研究比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性來自美國182個臨床中心的2431名成年高膽固醇血癥(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)患者參加研究.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.第28頁，共74頁。STELLAR：瑞舒伐他汀10mg

強效降低46%的LDL-C注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.LDL-C降低46%治療6周后，LDL-C自基線的變化（%）*P<0.002與阿托伐他汀10mg、辛伐他汀10,20,40mg、普伐他汀10,20,40mg相比?P<0.002與阿托伐他汀20,40mg、辛伐他汀20,40,80mg、普伐他汀20,40mg相比

?P<0.002與阿托伐他汀40mg、辛伐他汀40,80mg、普伐他汀40mg相比0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg?10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg40mg?第29頁，共74頁。STELLAR研究：

瑞舒伐他汀10mg有效升高HDL-C達7.7%3.2%4.4%5.6%102040801020400246810125.7%4.8%4.4%2.1%*

7.7%?9.5%5.3%6.0%5.2%6.8%劑量

(mg)HDL-C自基線的變化(%)10204080102040瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀?9.6%注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.*P<0.002與普伐他汀10mg相比;；?P<0.002與阿托伐他汀20,40,80mg;辛伐他汀40mg;普伐他汀20,40mg相比。

?P<0.002與阿托伐他汀20,40,80mg;辛伐他汀40mg;普伐他汀20,40mg相比。第30頁，共74頁。第31頁，共74頁。VOYAGER研究一項大型薈萃分析，共分析了37項研究期>40周的高?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機對照研究目的：探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標(biāo)之間的關(guān)系第32頁，共74頁。VOYAGER研究設(shè)計入組患者n=32258高?；颊遪=21656糖尿病（n=8859）致動脈粥樣硬化性血脂異常（n=6061）動脈粥樣硬化疾?。╪=15498）辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg治療瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第33頁，共74頁。VOYAGER：

隨著他汀劑量增加，LDL-C水平的變化注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比##p<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10mg相比劑量(log值)5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基線的變化（%）-27

(n=365)-33

(n=2929)-39

(n=548)-45

(n=479)-50##

(n=2072)-55?

(n=2983)-50?(n=3554)-44*

(n=11690)-39

(n=670)-36

(n=7837)-41#

(n=3908)-46

(n=1324)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第34頁，共74頁。VOYAGER：

他汀劑量的增加對HDL-C的影響劑量注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊BarterPJ,etal.JLipidRes.2010;51(6):1546-53.第35頁，共74頁。VOYAGER：再次驗證他汀“6原則”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比##p<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10mg相比?*?###51020401020408040801020劑量(mg)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第36頁，共74頁。瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀-60-50-40-30-20-100?*?#^^^自基線的變化

LSM%(SE)n=5183n=1860n=2027n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1564n=287n=11251020401020408040801020劑量(mg)-38-44-50-55-35-41-46-50-25-33-39-46-6-6-5-4-5-4-8-6-7動脈粥樣硬化疾病亞組VOYAGER：

證明他汀“6原則”在高?；颊咧型瑯哟嬖贜ichollsSetal.AtherosclerSuppl2009;10(2):964(abstract)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg和20mg;辛伐他汀10mg,20mg和40mg相比;?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg和40mg;辛伐他汀20mg和40mg相比;?p<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg和80mg;辛伐他汀40mg和80mg相比;^p<0.05與瑞舒伐他汀5mg相比;#p<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg和10mg相比第37頁，共74頁。Stellar及Reality研究得出起始劑量他汀效應(yīng)已決定其70%的最大效應(yīng)。他汀起始劑量的降脂效力時達標(biāo)的獨立預(yù)測因子，他汀類藥物劑量加倍一次，LDL-C值下降幅度只增加5-6%。他汀6原則就是：1、強調(diào)生活方式控制2、強調(diào)聯(lián)合用藥3、強調(diào)藥物選擇4、起始劑量的降脂效力是達標(biāo)的獨立預(yù)測因子5、效應(yīng)與劑量沒有線性關(guān)系6、增加劑量增加副作用。第38頁，共74頁。VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的療效傾向于瑞舒伐他汀傾向于阿托伐他汀劑量與RSV5mg比較:與RSV10mg比較與RSV20mg比較:與RSV40mg比較治療組間LDL-C自基線平均變化百分比的差異(95%CI)n05-510-10-15-20-25152025ATV40mg80ATV40mg399ATV80mg1651ATV10mg861***ATV10mg17295***ATV20mg4583***ATV20mg4624***ATV40mg1316***ATV40mg2182***ATV80mg3358***ATV20mg77?ATV80mg79???ATV80mg406???***p<0.001與阿托伐他汀相比；?p<0.05與瑞舒伐他汀相比；???p<0.001與瑞舒伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第39頁，共74頁。VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的療效與RSV5mg比較與RSV10mg比較與RSV20mg比較與RSV40mg比較SIM10mg0SIM40mg0SIM80mg0SIM80mg319SIM10mg321***SIM20mg6001***SIM40mg314***SIM20mg1090***SIM40mg1084***SIM80mg323***SIM80mg943***SIM40mg315***SIM20mg489***治療組間LDL-C自基線平均變化百分比的差異(95%CI)劑量n05-510-10-15-20-25152025傾向于瑞舒伐他汀傾向于辛伐他汀***p<0.001與辛伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第40頁，共74頁。VOYAGER研究驗證他汀“6原則”證明瑞舒伐他汀低劑高效NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第41頁，共74頁。瑞舒伐他汀具有心血管保護的多效性

——抗動脈粥樣硬化KostapanosMS,etal.JCardiovascPharmacolTher.2008Sep;13(3):157-74.抗動脈粥樣硬化的多效性調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能抗氧化特性血管重建抗炎和免疫調(diào)節(jié)穩(wěn)定斑塊抗動脈粥樣硬化效應(yīng)(METEOR,ASTEROID研究)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊第42頁，共74頁。瑞舒伐他汀改善內(nèi)皮功能獨立于降脂效應(yīng)PanagiotaGounari,etal.InternationalJournalofCardiology.2010;142(1):87–91.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊治療前治療后N=22121086420FMD（%）P=0.05P<0.05P=NS瑞舒伐他汀組10mg/d依折麥布組20mg/dFMD（Flow-mediateddilation):血流調(diào)控血管舒張功能第43頁，共74頁。瑞舒伐他汀具有抗氧化的作用瑞舒伐他汀治療方案：劑量1:10mg/d×12W→40mg/d×12W（n=58）；

劑量2:40mg/d×12W→10mg/d×12W（n=51）UlrikeResch,etal.BrJClinPharmacol2006;61:262–274注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊第44頁，共74頁。瑞舒伐他汀有效降低hs-CRP瑞舒伐他汀20mg降低hsCRP水平達37%RidkerPetal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-207.瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。瑞舒伐他汀在中國目前未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥。第45頁，共74頁。瑞舒伐他汀有效穩(wěn)定斑塊UnderhillHR,etal.AmHeartJ.2008;155:e1-e8.瑞舒伐他汀治療2年：低劑量組(N=13)：5mg/d高劑量組(N=20)：40/80mg/d注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊第46頁，共74頁。ASTEROIDStudyNissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.病變最嚴(yán)重的10mm節(jié)段中粥樣硬化斑塊總體積減少9.1%（P<0.001）整段目標(biāo)冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊體積百分比減少0.79%（P<0.001）整段目標(biāo)冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊總體積減少6.8%（P<0.001）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應(yīng)癥第47頁，共74頁。COSMOS研究：亞洲人群中

瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg顯著逆轉(zhuǎn)斑塊自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg

CircJ2009;73:2110-7瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細處方信息。第48頁，共74頁。COSMOS研究：斑塊逆轉(zhuǎn)的實例女性，53歲IVUS的變化基線76周TakaymaT,etal.CircJ.2009Nov;73(11):2110-7.瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥第49頁，共74頁。他汀類IVUS研究中PAV的變化與所達到LDL-C水平的關(guān)系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰劑REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC進展逆轉(zhuǎn)僅選取了在穩(wěn)定性冠心病患者中的研究SATURN4

阿托伐他汀80mgSATURN4

瑞舒伐他汀40mg瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應(yīng)癥第50頁，共74頁?，F(xiàn)有證據(jù)表明人體內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊可消退斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關(guān)他汀通過大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展（終點斑塊體積變化百分比）第51頁，共74頁。他汀的安全性評估大多數(shù)人對他汀的耐受性良好，副作用通常較輕且短暫，包括頭痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。第52頁，共74頁。他汀的安全性評估有0.5%~2.0%病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高,且呈劑量依賴性。減少他汀類藥物劑量?？墒股叩霓D(zhuǎn)氨酶回落膽汁郁積和活動性肝病被列為他汀類藥物禁忌證。第53頁，共74頁。他汀的安全性評估他汀類藥物可引起肌病,包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。①高齡(尤其大于80歲)患者(女性多見)②瘦小、虛弱③多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全,尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全)④合用多種藥物⑤圍手術(shù)期⑥合用特殊藥物或飲食第54頁，共74頁。德國拜耳公司生產(chǎn)的拜斯停(西立伐他汀）已經(jīng)于2001年8月停用。我國報道因橫紋肌溶解癥死亡至少10例他汀類藥物相關(guān)肌病的死亡率是0.15/100萬。橫紋肌溶解的死亡率是10%第55頁，共74頁。與他汀慎重同用的藥物、食物貝特類(尤其是吉非貝齊)、煙酸(罕見)、環(huán)孢霉素、吡咯抗真菌藥、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮、維拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(肌病的非獨立易患因素)第56頁，共74頁。肌病的監(jiān)測當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3～10×ULN），應(yīng)進行隨訪、每周檢測CK水平直至排除了藥物作用或癥狀惡化至上述嚴(yán)重程度（應(yīng)及時停藥）。如果患者有肌肉不適和（或）無力，且連續(xù)檢測CK有進行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥。然后決定是否或何時再開始他汀類藥物治療。一旦患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK高于10×ULN，應(yīng)停止他汀治療。第57頁，共74頁。肌病的治療輔酶Q10治療，100毫克/天。第58頁，共74頁。周圍神經(jīng)損害近期的研究還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可引起周圍神經(jīng)的損害，大多數(shù)患者表現(xiàn)為疼痛、麻木和感覺異常

發(fā)生周圍神經(jīng)損害的幾率比普通人高2.5倍

明確后立即停藥，停藥15-18個月后癥狀可緩解

第59頁，共74頁。瑞舒伐他汀相關(guān)的肌病發(fā)生率低于其他他汀目的：比較瑞舒伐他汀治療與其他上市他汀的獲益與風(fēng)險設(shè)計：分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的數(shù)據(jù)，與其他他汀在此之前4年（1999年7月至2003年6月）報告的不良事件數(shù)據(jù)ZipesDP,etal.MedGenMed.2006;8(2):73.第60頁，共74頁。在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀對肌肉的影響小注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目的：評估瑞舒伐他汀10-40mg/d治療的獲益-風(fēng)險特性設(shè)計：回顧性分析了12569例患者中應(yīng)用瑞舒伐他汀治療的安全性*CK上升達10倍正常上限并有肌肉癥狀出現(xiàn)發(fā)現(xiàn)CK>正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)第61頁，共74頁。瑞舒伐他汀的肝損傷發(fā)生率低于其他他汀GarcíaRodríguezLA,etal.DrugSaf.2010Oct4.[Epubaheadofprint]*人年數(shù)是觀察人數(shù)乘以隨訪時間(年)的積對美國(2003.9.1-2004.2.29)、英國(2003.4.1-2005.12.31)、荷蘭(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四國的健康護理數(shù)據(jù)庫進行分析第62頁，共74頁。注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀對肝臟的影響小BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目的：評估瑞舒伐他汀10-40mg/d治療的獲益-風(fēng)險特性設(shè)計：回顧性分析了12569例患者中應(yīng)用瑞舒伐他汀治療的安全性*連續(xù)檢測2次升高>正常上限的3倍氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)發(fā)現(xiàn)ALT>正常上限3倍的患者比例

*(%)第63頁，共74頁。他汀與腎臟損害他汀不會導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功衰竭或腎功不全尚無證據(jù)顯示他汀可以導(dǎo)致慢性腎臟疾病。相反，他汀甚至有可能延緩腎功能的減退。他汀藥物可能通過抑制受體介導(dǎo)的胞吞作用來阻礙近端腎小管對蛋白尿的重吸收作用，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生?？赡苁撬〉囊环N類效應(yīng)。多項研究，此種蛋白尿為一過性，延長服用者蛋白尿可消失。他汀劑量在允許范圍內(nèi)，不會發(fā)生血尿。一般來說，他汀可以安全地用于排除橫紋肌溶解所致的腎病患者中。第64頁，共74頁。藥物間相互作用與CYP4503A4現(xiàn)有的藥物60%以上通過CYP450酶代謝，其中CYP4503A4為主要的同工酶多種藥物通過同一酶代謝時，易產(chǎn)生相互作用美國血脂協(xié)會(NLA)2006專家建議指出：他汀類藥物與CYP4503A4抑制劑合用，發(fā)生肌病的風(fēng)險升高6倍不良反應(yīng)藥物蓄積CYP4503A4他汀常用心血管藥物常用其他藥物阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀胺碘酮、氨氯地平、地高辛、氯吡格雷、地爾硫卓、硝苯地平、非洛地平、氯沙坦、異搏定伊曲康唑、奧美拉唑、環(huán)胞霉素A、葡萄汁Ba