大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類及多肽類抗生素課件

大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類及多肽類抗生素藥理教研室劉建新課時：1學(xué)時授課對象：10級臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)目的要求：

1.掌握紅霉素及林可霉素抗菌作用，臨床應(yīng)用，不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項；2.熟悉其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物作用特點(diǎn)；3.了解天然大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及多肽類抗生素特點(diǎn)。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

概述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素含有一個多元的內(nèi)酯環(huán)，如：紅霉素和克拉霉素具有14元環(huán)，阿齊霉素具有15元環(huán)，麥迪霉素和米歐卡霉素具有16元環(huán)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是抑菌藥，通過與敏感菌的50S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)的合成而起到抑菌的作用。大環(huán)內(nèi)酯的共性抗菌作用1.G(+)：金葡菌、肺炎球菌、白喉桿菌等2.部分G(-)：腦膜炎球菌、流感桿菌、百日咳桿菌3.厭氧球菌4.非典型病原體：軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分支桿菌抑菌藥抗菌作用機(jī)制不可逆地與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽酶作用，干擾mRNA移位，阻礙蛋白質(zhì)合成

結(jié)合位點(diǎn)與林可霉素、克林霉素和氯霉素相同或相近由于細(xì)菌與哺乳動物體內(nèi)的核糖體不同，因而不會對哺乳動物細(xì)胞造成損害.大環(huán)內(nèi)酯類耐藥機(jī)制1.靶位改變：這是細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的主要機(jī)制。位于質(zhì)粒和染色體上的甲基化酶結(jié)構(gòu)基因，可介導(dǎo)合成甲基化酶，使細(xì)菌核糖體50S亞基的23SrRNA上的一個腺嘌呤殘基甲基化，使大環(huán)內(nèi)酯類不能與50S核糖體亞基的作用位點(diǎn)結(jié)合而呈現(xiàn)耐藥性。2.產(chǎn)生滅活酶：質(zhì)粒介導(dǎo)的紅霉素酯酶，大環(huán)內(nèi)酯2-磷酸轉(zhuǎn)移酶.3.主動外排機(jī)制增強(qiáng)：耐藥基因編碼了具有能量依賴性主動外排功能的蛋白質(zhì)，將大環(huán)內(nèi)酯類外排，使細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低從而引起耐藥.口服紅霉素每日0.5g，可促進(jìn)環(huán)孢菌素的吸收并干擾其代謝，可使環(huán)孢菌素的血濃度升高3-10倍紅霉素與抗凝血藥華法林聯(lián)合應(yīng)用可延長凝血時間可清除腸道中消除地高辛的菌群，因而導(dǎo)致地高辛腸肝循環(huán)，體內(nèi)保留時間延長。與H1受體阻斷藥阿司咪唑聯(lián)用，可引起心律失?！倔w內(nèi)過程】1.吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；2.分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，膽汁中濃度最高3.消除：主要經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄【抗菌機(jī)理】

與50S亞基結(jié)合抑制肽?；D(zhuǎn)移酶（-）轉(zhuǎn)肽作用mRNA位移（-）蛋白合成它能與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽作用及mRNA移位而抑制蛋白質(zhì)合成

【耐藥性】

特點(diǎn)：

（1）細(xì)菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)

（2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：

對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感；

對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感；

對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥；【臨床應(yīng)用】1.耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏的患者；2.治療軍團(tuán)菌病、彎曲桿菌所致敗血癥、腸炎、支原體肺炎、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎、白喉帶菌者的首選藥；3.也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療。【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)：紅霉素口服或靜脈滴注均可產(chǎn)生，發(fā)生率較高，臨床癥狀包括腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等。肝損害：以肝實質(zhì)損害，膽汁淤積為主要表現(xiàn)，常見轉(zhuǎn)氨酶升高，阻塞性黃疸。過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、蕁麻疹等。局部刺激：不宜肌內(nèi)注射，靜脈滴注可引起血栓性靜脈炎。其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麥迪霉素（midecamycin）吉他霉素（kitasamycin）

交沙霉素（Josamycin）

克拉霉素（clarithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）

阿奇霉素（azithromycin）

羅他霉素（rokitamycin）第二代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)：（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比）1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高；2.血藥濃度及組織濃度高；3.半衰期延長；4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)；5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；7.不良反應(yīng)較少【體內(nèi)過程】吸收：林可霉素po吸收差，克林霉素po完全吸收，分布：廣，在骨組織中濃度尤高肝臟代謝【臨床應(yīng)用】首選藥：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和關(guān)節(jié)感染厭氧菌，口腔、腹腔和婦科感染需氧G（+）呼吸道、骨、軟組織、膽道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)2.嚴(yán)重的偽膜性腸炎難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖，產(chǎn)生外毒素，需用萬古霉素和甲硝唑治療3.過敏反應(yīng)皮疹、多形性紅斑4.黃疸、肝損害

4.臨床應(yīng)用：用于耐藥金葡菌和G+菌所致嚴(yán)重感染（其他藥物無效或過敏時）5.毒性大：

耳毒性：耳鳴、聽力減退、耳聾等腎毒性：蛋白尿、管型尿等變態(tài)反應(yīng)——抗組胺藥+皮質(zhì)激素血栓性靜脈炎注意：禁與有耳毒性的藥物如：氨基苷類、高效利尿藥合用多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）1.僅對G-桿菌作用強(qiáng)大，尤其綠膿桿菌為窄譜殺菌劑2.抗菌機(jī)理：增加胞漿膜的通透性3.少用，主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染4.毒性大：腎毒性：如蛋白尿、管型尿主要不良反應(yīng)神經(jīng)毒性：如頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎變態(tài)反應(yīng)：如皮疹、瘙癢、藥熱其他：如肝毒性小結(jié)（一）1.紅霉素在中濃度最高，主要經(jīng)排泄2.紅霉素抗菌譜的特點(diǎn)：“廣”在對某些G-桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌有效3.紅霉素的抗菌機(jī)理：4.紅霉素首選用于5.紅霉素主要不良反應(yīng)：膽汁膽汁與青霉素相似而略廣抑制蛋白質(zhì)的合成軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者胃腸道反應(yīng)

小結(jié)（三）13.萬古霉素類對

作用強(qiáng)大，對

無效14.萬古霉素類的抗菌機(jī)理：15.萬古霉素類禁與

合用16.