器官移植醫(yī)學(xué)7年制課件

疫苗抗生素DNA器官移植克隆技術(shù)20世紀(jì)醫(yī)學(xué)成就器官移植研究所

明長(zhǎng)生移植醫(yī)學(xué)重點(diǎn)和難點(diǎn)重點(diǎn)： 移植相關(guān)術(shù)語的基本含義、移植分類 主要器官移植的方法 排斥反應(yīng)的類型及發(fā)生機(jī)理 常用免疫抑制治療的臨床應(yīng)用難點(diǎn)：

器官移植的免疫學(xué)基本理論

排斥反應(yīng)的防治措施

復(fù)習(xí)思考題名詞解釋：同質(zhì)移植、同種移植、異種移植、結(jié)構(gòu)移植、細(xì)胞移植、組織移植超級(jí)性排斥反應(yīng)、急排、慢排簡(jiǎn)述排斥反應(yīng)的類型及主要機(jī)理。移植抗原的種類及其作用？移植前免疫學(xué)檢查的項(xiàng)目及意義？防治急排的常用藥物及其主要作用？幻想階段實(shí)驗(yàn)研究階段臨床早期階段臨床發(fā)展階段移植簡(jiǎn)史戰(zhàn)國時(shí)期列子記載

扁鵲:魯國的公扈、趙國的齊嬰,互換心臟

移植簡(jiǎn)史手術(shù)關(guān)－血管吻合排斥反應(yīng)臟器保存器官移植要克服三大難關(guān)臨床早期階段第1例人類尸體腎移植（YuYuVornory，1936）Murray（美）1954 同卵雙生姐妹間的活體腎移植 －首例不用抗排藥獲長(zhǎng)期存活Murray（美）和Hamburger（法）1959 異卵雙生同胞腎移植-X線照射Murray（美）1962

同種尸體腎移植-硫唑嘌呤臨床早期階段Murray的貢獻(xiàn)由手術(shù)植入很好的器官完全可維持生命第一例長(zhǎng)期存活的腎移植第一例親屬活體腎移植第一例同質(zhì)移植：印證移植－排斥問題第一例最大手術(shù)（供體）為了他人健康器官移植史上的重要突破Carrel血管吻合技術(shù)PeterMedawar揭開排斥反應(yīng)之迷免疫抑制劑的問世、臨床應(yīng)用短期低溫保存器官的成功 國際臨床器官移植首開記錄年份作者移植類型1954Murray親屬活體腎移植1963Starzl全肝胰（節(jié)段）原位移植1964Detterling小腸移植（節(jié)段、親屬）1966Kelly胰腎聯(lián)合移植1967Barnard心原位移植（同種）1981Reitz心肺聯(lián)合移植1983Williams,Starzl腹部多器官移植器官移植已成為治療各種器官晚期疾病的最有效措施。全球已有70余萬名移植患者，移植后大部分患者不僅移植器官有良好的功能，而且全身健康，和正常人一樣生活、工作。移植：用手術(shù)或其它方法，將保持活力 的移植物移植到自己或另一個(gè) 個(gè)體內(nèi)的某一部位器官移植：用手術(shù)的方法，將保持活力 的器官移植到自己或另一個(gè) 個(gè)體內(nèi)的某一部位移植的基本概念同質(zhì)移植:供、受者遺傳基因型完全相同 或基本近似的個(gè)體間的移植 如:單卵雙生子、近交系動(dòng)物同種移植：同一種族遺傳基因不同的個(gè)體間 的移植異種移植:

不同種屬個(gè)體間的移植移植的基本概念細(xì)胞移植：將有活力的細(xì)胞群，制成懸液， 植入受者體內(nèi)。 部位:血液、體腔、各種組織、各種 器官內(nèi)或包膜下。組織移植：皮膚、骨、肌腱、血管、 角膜、腦組織、胸腺移植的基本概念支架移植或結(jié)構(gòu)移植：移植物在移植過程中已喪失活力提供機(jī)械結(jié)構(gòu)，作為支架，或使來自受者的同類細(xì)胞得以生長(zhǎng)存活不會(huì)出現(xiàn)排斥反應(yīng)移植的基本概念移植抗原(組織相容性抗原): 代表個(gè)體特異性的同種抗原 主要組織相容性復(fù)合物(MHC)受者體內(nèi)兩套APC 受者APC:間接識(shí)別 供者APC:直接識(shí)別移植免疫的主要特點(diǎn)MHC是編碼人類白細(xì)胞抗原的一組基因群 6號(hào)染色體短臂，224個(gè)基因座位 功能性基因128個(gè)，產(chǎn)物：HLA 能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng) I類：HLA－A、B、C，人體幾乎所有細(xì)胞 II類：DR,DQ,DP,APC、B細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合物T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別APC：巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞識(shí)別APC表面的MHC分子＋抗原肽Th細(xì)胞(CD4):MHCII類抗原Tc細(xì)胞(CD8):MHCI類抗原直接識(shí)別與間接識(shí)別T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)供者APCTCRMHC供者APC受者T細(xì)胞肽供者肽受者T細(xì)胞直接識(shí)別識(shí)別同種異型MHC分子天然結(jié)構(gòu)識(shí)別同種異型MHC分子－抗原肽復(fù)合物定義：受者T細(xì)胞識(shí)別供者APC提呈的供體抗原(無需經(jīng)受者APC對(duì)同種MHC分子的處理，也無需自身MHC分子的參與提呈)TCR受者APC供者肽（MHC分子免疫原性肽）受者T細(xì)胞間接識(shí)別定義：受者T細(xì)胞識(shí)別自身APC提呈的供體抗原受者M(jìn)HC-IIT細(xì)胞活化的信號(hào)要求第一激活信號(hào)TCR＋MHC分子-抗原肽復(fù)合物的特異性結(jié)合第二激活信號(hào)APC與T細(xì)胞間協(xié)同刺激分子及相應(yīng)配體（B7/CD28、VCAM-1/VLA-4、ICAM-1/LFA-1和LFA-3/CD2等）相互作用產(chǎn)生第二信號(hào)第二信號(hào)的產(chǎn)生Th細(xì)胞激活：淋巴因子

IL－2！CD8+

T細(xì)胞分化、增殖I類抗原靶器官CD4+T細(xì)胞分化、增殖II類抗原靶器官激活的巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與損傷T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)B細(xì)胞識(shí)別供者血型抗原或MHC抗原抗體生成時(shí)間與排斥類型 移植前：超排 移植后早期：加速性排斥 移植后遠(yuǎn)期：慢排B細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)抗體在急排中的損傷作用調(diào)理作用免疫黏附作用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

（ADCC）補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用（CDC）B細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)急排機(jī)理：細(xì)胞免疫概念：移植器官恢復(fù)血供后數(shù)分鐘至1～2天內(nèi)的排斥反應(yīng)預(yù)存抗體抗原抗體反應(yīng)超急性排斥反應(yīng)原因: ABO血型不同 預(yù)存抗體：多次輸血、多次妊娠、 長(zhǎng)期血透、再次移植、支原體感染 非免疫因素: 缺血時(shí)間過長(zhǎng) 灌注保存不佳超急性排斥反應(yīng)抗原＋抗體＋補(bǔ)體 直接破壞靶細(xì)胞

補(bǔ)體激活產(chǎn)生的活性片段 血管通透性和中性粒細(xì)胞浸潤 小血管和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 纖維蛋白原沉積、纖維素樣壞死 大量血小板聚集、微血栓形成結(jié)局：器官實(shí)質(zhì)不可逆性廣泛出血、壞死超急性排斥反應(yīng)血管排斥反應(yīng)移植后數(shù)天之內(nèi)直接破壞靶細(xì)胞抗原刺激迅速產(chǎn)生抗體 特點(diǎn):小動(dòng)脈纖維素樣壞死 明顯微血栓形成 細(xì)胞浸潤較少處理:血漿置換、免疫吸附加速性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)術(shù)后數(shù)天～數(shù)月高發(fā)期1～3月移植器官功能改變T細(xì)胞免疫為主主要病理變化：間質(zhì)水腫間質(zhì)彌散性炎性細(xì)胞浸潤， 主要為淋巴細(xì)胞

中、小動(dòng)脈為主的血管內(nèi)膜炎小動(dòng)脈管壁纖維素樣壞死急性排斥反應(yīng)治療：大劑量甲基強(qiáng)的松龍ATG/ALG

OKT3急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)數(shù)月至1年以后，移植器官功能緩慢減退免疫因素:HLA配型、急排、 免疫抑制不足非免疫因素: 缺血/再灌注、高濾過、 高血壓、高血脂、糖尿病、蛋白尿、感染、CsA慢性排斥反應(yīng)的機(jī)理機(jī)理不完全清楚 體液介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷 內(nèi)皮增生、纖維化慢性排斥反應(yīng)的機(jī)理病理：

血管內(nèi)膜增生

管腔閉塞

間質(zhì)纖維化■

ABO血型:必須相同或相容■檢測(cè)受者特異性預(yù)存抗體

群體反應(yīng)性抗體 （PRA，panelreactiveantibody）

淋巴細(xì)胞：受者血清＋供者淋巴細(xì)胞 ＋補(bǔ)體■HLA配型:HLA-A,B,DR■冷凝集原檢測(cè)移植前免疫學(xué)檢查及意義先灌后切：多器官快速原位聯(lián)合灌洗、 整塊切取，以盡量減少熱 缺血時(shí)間，保證器官質(zhì)量先切后灌：切取后離體灌洗器官的切取和保存

原位灌注切取器官保存的原則低溫防止：酸中毒、細(xì)胞腫脹 維持：細(xì)胞能量代謝防止缺血/再灌注損傷器官保存的方法簡(jiǎn)單低溫保存法持續(xù)低溫機(jī)械灌流法冷凍保存法常用器官保存液細(xì)胞外液型液體，如乳酸林格白蛋白液仿細(xì)胞內(nèi)液型如Collin’s液非體液型等滲性保存液如HTK液

(histidine-tryptophane-ketoglutarate, 組氨酸、色氨酸、酮戊二酸鹽）常用器官保存液UW液（1988）美國威斯康星大學(xué)乳糖鹽非滲透性陰離子棉子糖羥乙基淀粉：非毒性膠體防止細(xì)胞間隙擴(kuò)大磷酸鹽緩沖：防止酸中毒腺苷：再灌注時(shí)生成ATP谷胱甘肽（GSH）別嘌呤醇：防止氧自由基損害(一)腎上腺皮質(zhì)激素

抑制APC細(xì)胞提呈抗原

抑制細(xì)胞因子(IL1,6)合成

阻止混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)

抑制CTL的生長(zhǎng)常用免疫抑制劑(二)鈣神經(jīng)素抑制劑(CalcineurinI)：環(huán)孢素A（CyclosporinA，CsA）1972他克莫司（FK506）1984 抑制多種早期T細(xì)胞激活基因（IL-2及IL-3、IL-4基因）的轉(zhuǎn)錄

常用免疫抑制劑(三)以抑制淋巴細(xì)胞增殖為主的藥物：

硫唑嘌呤： 抑制嘌呤合成，抑制DNA、RNA合成酶酚酸酯(MMF,驍悉)： 抑制T、B細(xì)胞增殖及抗體生成環(huán)磷酰氨： 烷化劑，抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖常用免疫抑制劑(四)生物制劑：ALG、ATG：清除T細(xì)胞、B細(xì)胞OKT3:阻斷T細(xì)胞激活信號(hào)的傳遞，抑制T細(xì)胞活性和多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與表達(dá)抗CD25：封閉IL－2受體，阻斷T細(xì)胞的激活途徑常用免疫抑制劑急排的機(jī)理與對(duì)策急排的主要機(jī)理APC：抗原識(shí)別Th細(xì)胞激活:IL－2Tc細(xì)胞:分化、增殖攻擊靶器官對(duì)策激素、OKT3CNI、抗IL～2受體MMF、Aza大劑量激素、ALG不靜止期T細(xì)胞早期活化后期活化DNA合成細(xì)胞分裂刺激原G0G0G1SOKT3ALGCsAFK506IL-2雷帕鳴免疫抑制劑對(duì)TC分裂的作用激素MMFAza“三聯(lián)”用藥：

常用免疫抑制方案激素MMFAzaCTXCsAFK506“四聯(lián)”用藥：ALG/OKT3抗CD25＋＋＋“三聯(lián)”

Everypatientisunique!ImmunosuppressionEndStageDiseaseTransplantation腎移植的適應(yīng)證腎小球腎炎慢性腎盂腎炎多囊腎中晚期糖尿病性腎病遺傳性腎炎、血管性腎病(如腎硬化癥等)腎移植胰腺移植的適應(yīng)證Ⅰ型糖尿病/伴終末期腎功衰標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)癥Ⅱ型糖尿病伴終末期腎功衰，需用胰島素者

1994-2003TypeI

93%

TypeII

7%全胰切除術(shù)后1966全球首例 已2萬余例SPK胰腎同期移植PAK腎移植后胰腺移植PTA單純胰腺移植外分泌膀胱引流、腸引流胰腺/胰腎聯(lián)合移植膀胱引流式胰腎聯(lián)合移NoRoux-en-Y內(nèi)分泌門脈引流空腸引流式胰腎聯(lián)合移心臟移植的適應(yīng)證終末期心臟病藥物和其他手 術(shù)治療無