12統(tǒng)計(jì)矩分析課件

第十二章藥動(dòng)學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)矩分析第十二章藥動(dòng)學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)矩分析1學(xué)習(xí)要求掌握零階矩，一階矩的定義和計(jì)算掌握應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩方法求算半衰期，清除率，表觀分布容積，生物利用度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的方法熟悉MRT的原理了解二階矩的一般表述形式學(xué)習(xí)要求掌握零階矩，一階矩的定義和計(jì)算2經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)研究，是以房室模型理論為基礎(chǔ)的分析方法。這種方法的計(jì)算公式復(fù)雜，而且模型的確定受實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和藥物濃度測(cè)定方法的影響。有時(shí)一種藥物以不同途徑給藥，或藥物濃度測(cè)定方法不同時(shí)，會(huì)出現(xiàn)不同的房室模型。一旦模型選擇有誤時(shí)，得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相差極大，故選擇最佳模型并非易事。經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)研究，是以房室模型理論為基礎(chǔ)的分析方法。這種3以統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的新的分析方法在估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)不依賴于隔室模型，而是以藥一時(shí)曲線下面積為主要計(jì)算依據(jù)．適用于任何隔室，故又被稱為非隔室分析法。該方法計(jì)算簡(jiǎn)便，很有實(shí)用價(jià)值。以統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的新的分析方法在估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)不依賴4

雖然統(tǒng)計(jì)矩的公式推導(dǎo)依舊復(fù)雜(已經(jīng)有專家完成了這些工作)，但是公式的使用和經(jīng)典房室模型相比簡(jiǎn)單得多。目前的體內(nèi)數(shù)據(jù)解析中非房室模型已經(jīng)成為主流處理的方法，各國(guó)藥品審評(píng)當(dāng)局均推薦采用。

需要指明的是，統(tǒng)計(jì)矩方法和房室模型各有優(yōu)缺點(diǎn)，并不互相排斥。其實(shí)我們?cè)谇懊娴恼鹿?jié)中已經(jīng)不指明地使用了統(tǒng)計(jì)矩方法，但由于統(tǒng)計(jì)矩方法目前逐漸成了主流，我們特辟一章專門(mén)闡述其內(nèi)容。雖然統(tǒng)計(jì)矩的公式推導(dǎo)依舊復(fù)雜(已經(jīng)有專家完成了這些工5第一節(jié)統(tǒng)計(jì)矩的基本概念統(tǒng)計(jì)矩原理（statisticalmomenttheory）又稱矩量法，是研究隨機(jī)現(xiàn)象的一種數(shù)學(xué)方法。藥物在體內(nèi)的過(guò)程只要符合線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，都可采用統(tǒng)計(jì)矩法。第一節(jié)統(tǒng)計(jì)矩的基本概念統(tǒng)計(jì)矩原理（statistical6統(tǒng)計(jì)矩應(yīng)用于藥物動(dòng)力學(xué)研究是基于藥物體內(nèi)過(guò)程的隨機(jī)變量總體效應(yīng)考慮的。機(jī)體可認(rèn)為是一個(gè)系統(tǒng)，給藥后所有藥物分子在最終離開(kāi)機(jī)體前都將在體內(nèi)殘留一段時(shí)間。就不同分子來(lái)說(shuō)，殘留的時(shí)間有長(zhǎng)有短，各藥物分子的滯留時(shí)間屬隨機(jī)變量。因此，藥物體內(nèi)過(guò)程便是這些隨機(jī)變量的總體效應(yīng)，藥時(shí)曲線就可視為一種統(tǒng)計(jì)分布曲線。統(tǒng)計(jì)矩應(yīng)用于藥物動(dòng)力學(xué)研究是基于藥物體內(nèi)過(guò)程的隨機(jī)變量總體效7在藥動(dòng)學(xué)研究中，不管何種給藥途徑或何種房室模型，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上都可定義為三個(gè)統(tǒng)計(jì)矩：零階矩、一階矩、二階矩，體現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念，反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特征。零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一個(gè)反映量的函數(shù)；一階矩為MRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，是一反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差異大小。在藥動(dòng)學(xué)研究中，不管何種給藥途徑或何種房室模型，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上都8一、零階矩zeromoment給藥以后，血藥濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)程可以看成隨機(jī)分布曲線，不管何種給藥途徑或何種房室模型，血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積定義為藥-時(shí)曲線的零階矩(zeromoment)一、零階矩zeromoment給藥以后，血藥濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)912統(tǒng)計(jì)矩分析課件10通常血藥濃度只觀察到某一時(shí)間t*，于是計(jì)算0-∞時(shí)間內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC時(shí)可劃分為兩個(gè)階段，從0-t*時(shí)間曲線下的面積可用梯形法計(jì)算，再把t*~∞時(shí)間內(nèi)曲線下面積與這塊面積相加起來(lái)。故間t*至∞時(shí)曲線下的面積應(yīng)用外延方程C*/k進(jìn)行計(jì)算。所以通常血藥濃度只觀察到某一時(shí)間t*，于是計(jì)算0-∞時(shí)間內(nèi)的血藥11時(shí)間由0到t*曲線下的面積，可用梯形法求出由于藥時(shí)曲線的尾端一般符合指數(shù)消除則時(shí)間由0到t*曲線下的面積，可用梯形法求出則12不論以何種途徑給藥以及給藥后體內(nèi)藥物是否存在非線性過(guò)程，在藥物消除的后期，都可以按線性動(dòng)力學(xué)的規(guī)律進(jìn)行描述。若最后測(cè)出的末端濃度為C*，對(duì)應(yīng)的時(shí)刻為t*，則t*時(shí)刻后體內(nèi)藥物濃度可以通過(guò)末端直線外推法描述估計(jì)。外延部分k為一級(jí)消除速率常數(shù)，其中k為血藥濃度-時(shí)間曲線末端直線部分求得的速率常數(shù)（lnC-t），一般采用最后兩點(diǎn)直接計(jì)算斜率或末端多點(diǎn)直線回歸求斜率兩種方法。k值的計(jì)算不論以何種途徑給藥以及給藥后體內(nèi)藥物是否存在13二、一階矩firstmoment一階矩MRT為藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間(meanresidencetime,MRT)AUMC為一階矩曲線下的面積，即(tC)-t作圖，所得曲線下面積二、一階矩firstmoment一階矩MRT為藥物在體內(nèi)14同樣，可用梯形法求出，則可用外推法求出同樣，可用梯形法求出，15三、二階矩

second

momentVRT:平均滯留時(shí)間的方差(varianceofmeanresidencetime)，表示藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間的變異程度。零階矩和一階矩用于藥動(dòng)學(xué)分析，較高階的矩，由于誤差大，結(jié)果難以肯定，無(wú)應(yīng)用價(jià)值。三、二階矩secondmomentVRT:平均滯留時(shí)間16案例一某藥物的體內(nèi)過(guò)程符合線性動(dòng)力學(xué)。當(dāng)靜脈注射1.0g該藥時(shí)，測(cè)得不同時(shí)間的血藥濃度見(jiàn)下表：計(jì)算本藥物體內(nèi)過(guò)程的零階矩、一階矩t(h)00.1650.51.01.53.05.07.510C(ug/ml)10094.885.372.162.438.120.39.24.2案例一某藥物的體內(nèi)過(guò)程符合線性動(dòng)力學(xué)。當(dāng)靜脈注射1.0g該藥17此例中，c*=4.2ug/ml,t*=10h,通過(guò)梯形面積估算以及末端外推計(jì)算出藥物的零階矩和一階矩，得：

k=0.3152h-1

=306.61ug/ml*h=13.32ug/ml*hAUC=319.93ug/ml*hAUMC=804.77+175.52=980.29ug/ml*h2=3.06h此例中，c*=4.2ug/ml,t*=10h,通過(guò)梯形面18第二節(jié)平均滯留時(shí)間的原理將藥物進(jìn)行iv，劑量X0，藥物分子大部分全身分布，這些藥物分子將在體內(nèi)滯留一定時(shí)間，有些藥物分子進(jìn)入體內(nèi)以后立即從體內(nèi)消除，而其他藥物分子將在其后的時(shí)間逐漸自身體消除。平均滯留時(shí)間(meanresidencetime,MRT)描述所有藥物分子在體內(nèi)滯留的平均時(shí)間，MRT內(nèi)也稱為平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(meantransittime)或平均逗留時(shí)間(meansojourntime)。第二節(jié)平均滯留時(shí)間的原理將藥物進(jìn)行iv，劑量X0，藥物分子19對(duì)一個(gè)劑量的藥物分子可以按照他們的滯留時(shí)間分為若干組i(i=1,2,3,…m)，則總的滯留時(shí)間是每個(gè)組i的分子數(shù)ni乘以每個(gè)組滯留時(shí)間ti的總和，每個(gè)組的分子數(shù)ni的總和就是全部分子數(shù)N。因此MRT就是體內(nèi)所有分子總的滯留時(shí)間除以體內(nèi)的總分子數(shù)。對(duì)一個(gè)劑量的藥物分子可以按照他們的滯留時(shí)間分為若干組i(i20ni是第i個(gè)組分子數(shù)ti是第i個(gè)組的滯留時(shí)間ni是第i個(gè)組分子數(shù)21因：X0=C0

V

上式右邊用C0V

代替X0消去V得：

該式分子分母同除以k得到統(tǒng)計(jì)矩方程因：X0=C0V22因AUC=C0/k,C=C0e-kt，因此：

此兩式就是一階矩的表達(dá)式。因AUC=C0/k,C=C0e-kt，因此：23第三節(jié)矩量法估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)“平均滯留時(shí)間”中的“平均”是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的含義，理論上，正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的50％處，對(duì)于正態(tài)分布：第三節(jié)矩量法估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)“平均滯留時(shí)間”中的“平均”是24對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的63.2％處，對(duì)于對(duì)數(shù)正態(tài)分布：因線性藥物動(dòng)力學(xué)方程符合指數(shù)函數(shù)衰減，其“平均”實(shí)際上遵從“對(duì)數(shù)-正態(tài)分布”對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的63.2％處，對(duì)25一、生物半衰期對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線則在63.2%處。iv后的MRT就表示消除所給藥量的63.2%所需要的時(shí)間

MRT=t0.632一、生物半衰期對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線則在63.2%處。26當(dāng)t＝0，C＝100；

t＝MRT，C＝100-63.2＝36.8

不管某藥的分布特征如何，MRT總是代表靜注劑量中消除掉63.2％所需的時(shí)間

t1/2=0.693/k

t1/2=0.693MRT生物半衰期為平均滯留時(shí)間的69.3%當(dāng)t＝0，C＝100；

t＝MRT，C＝10027平均滯留時(shí)間與給藥方法有關(guān)，非瞬時(shí)給藥的MRT值總是大于靜注的MRTMRTinf=MRTiv+T/2T為輸液時(shí)間由此可見(jiàn)MRTinf總大于MRTiv對(duì)于多劑量給藥，因?yàn)橛星懊娼o藥的殘留，所以不能計(jì)算MRT；由于AUC和MRT的計(jì)算都要用到k值，所以藥物的消除必須符合線性藥物動(dòng)力學(xué)特征。平均滯留時(shí)間與給藥方法有關(guān)，非瞬時(shí)給藥的MRT值總是大于靜注28二、生物利用度

生物利用度通常是指某口服劑量實(shí)際到達(dá)血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)(F)，用于指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評(píng)價(jià)制劑吸收程度的重要指標(biāo)。由于通常靜脈注射劑量的生物利用度等于1，故絕對(duì)生物利用度計(jì)算公式為：相對(duì)生物利用度計(jì)算公式為：二、生物利用度生物利用度通常是指某口服劑量實(shí)際到達(dá)血29三、清除率清除率是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除掉。總清除率Cl等于總消除速率常數(shù)dx/dt對(duì)全血或血漿藥物濃度C的比值將上式右端從0→∞時(shí)間積分，可得：三、清除率清除率是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除30對(duì)于非靜脈給藥，則：對(duì)于靜脈給藥，則：對(duì)于靜脈注射給藥，則：對(duì)于非靜脈給藥，則：31四、表觀分布容積表觀分布容積是清除率與平均滯留時(shí)間的乘積僅適用于靜注四、表觀分布容積表觀分布容積是清除率與平均滯留時(shí)間的乘積32靜滴：k0

為滴注速度，T為滴注時(shí)間，X0為滴注劑量靜滴：k0為滴注速度，T為滴注時(shí)間，X0為滴注劑量33血管外給藥：研究藥物動(dòng)力學(xué)吸收時(shí)，一般以ka值或Tmax表示吸收快慢，通過(guò)統(tǒng)計(jì)矩分析可以估計(jì)血管外給藥的平均吸收時(shí)間MATMRTni為血管外給藥的平均滯留時(shí)間：故MRTni包括吸收與消除的整個(gè)過(guò)程血管外給藥：3412統(tǒng)計(jì)矩分析課件35例題某藥以50mg/h靜脈滴注，7.5h后停止滴注，測(cè)得血藥濃度如下：求算各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t(h)02467.591215C(μg/ml)03.45.46.57.04.62.00.9例題某藥以50mg/h靜脈滴注，7.5h后停止滴注，測(cè)得血藥36以后3點(diǎn)進(jìn)行回歸得斜率為-0.118k＝0.272h-1AUC0→t＝57.17，AUMC0→t＝389.19AUC＝AUC0→t+Cn/k＝60.48AUMC＝AUMC0→t+Cntn/k+Cn/k2

＝450.98MRTinf＝7.46h以后3點(diǎn)進(jìn)行回歸得斜率為-0.11837MRTiv＝MRTinf－T/2＝3.71hk＝1/MRTiv

＝0.270h-1Cl＝X0/AUC＝6.20L/hMRTiv＝MRTinf－T/2＝3.71h38五、穩(wěn)態(tài)血藥濃度當(dāng)藥物以某一劑量、用相等的間隔時(shí)間作多劑量給藥后，在穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)血藥濃度—時(shí)間曲線下的面積等于單劑量給藥時(shí)曲線下的總面積。穩(wěn)態(tài)“坪”濃度C可用下式計(jì)算：這里AUC是單劑量給藥后曲線下的總面積，τ為給藥間期。五、穩(wěn)態(tài)血藥濃度當(dāng)藥物以某一劑量、用相等的間隔時(shí)間作多劑量給39第四節(jié)矩量法研究體內(nèi)過(guò)程劑型吸收溶解過(guò)程崩解或分散溶液劑√××混懸劑√√×散劑√√×顆粒劑√√×膠囊劑√√√片劑√√√不同劑型在體內(nèi)的吸收途徑

一、釋放動(dòng)力學(xué)第四節(jié)矩量法研究體內(nèi)過(guò)程劑型吸收溶解過(guò)程崩解或分散溶液劑40藥物以固體劑型（片劑、膠囊劑）應(yīng)用時(shí)，在吸收前還有崩解、溶出等過(guò)程藥物在劑型中崩解、溶出藥物在溶液中吸收藥物在體內(nèi)消除MRTni平均崩解時(shí)間（MDIT）平均溶出時(shí)間（MDT）溶出藥物平均吸收時(shí)間（MAT）藥物在體內(nèi)平均處置時(shí)間（MRTiv）藥物以固體劑型（片劑、膠囊劑）應(yīng)用時(shí)，在吸收前還有崩解、溶出4112統(tǒng)計(jì)矩分析課件42二、吸收動(dòng)力學(xué)在研究吸收動(dòng)力學(xué)時(shí)，常以ka值或達(dá)峰時(shí)間表示吸收快慢。

MAT=MRTni-MRTivMAT：平均吸收時(shí)間MRTni：非瞬間方式給藥后的平均滯留時(shí)間MRTiv：靜脈注射后的平均滯留時(shí)間二、吸收動(dòng)力學(xué)在研究吸收動(dòng)力學(xué)時(shí)，常以ka值或達(dá)峰時(shí)間表示吸43靜滴時(shí)：非靜脈給藥時(shí)：ka靜滴時(shí)：非靜脈給藥時(shí)：ka44例題某藥口服給藥的血藥濃度數(shù)據(jù)如下，用統(tǒng)計(jì)矩方法求ka（C單位ng/ml）t0.511.522.545C0.391.272.233.524.883.692.47t6810121825C1.451.050.70.550.250.08例題某藥口服給藥的血藥濃度數(shù)據(jù)如下，用統(tǒng)計(jì)矩方法求k45以后三點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)gC-t回歸，得

k=0.01607h-1AUC=25.19+0.08/0.1607=25.68(ng/ml)hAUMC=166.93(ng/ml)h2ka=3.60h-1以后三點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)gC-t回歸，得ka=3.60h-146寫(xiě)在最后成功的基礎(chǔ)在于好的學(xué)習(xí)習(xí)慣Thefoundationofsuccessliesingoodhabits47寫(xiě)在最后成功的基礎(chǔ)在于好的學(xué)習(xí)習(xí)慣47謝謝聆聽(tīng)·學(xué)習(xí)就是為了達(dá)到一定目的而努力去干,是為一個(gè)目標(biāo)去戰(zhàn)勝各種困難的過(guò)程,這個(gè)過(guò)程會(huì)充滿壓力、痛苦和挫折LearningIsToAchieveACertainGoalAndWorkHard,IsAProcessToOvercomeVariousDifficultiesForAGoal謝謝聆聽(tīng)LearningIsToAchieveAC48第十二章藥動(dòng)學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)矩分析第十二章藥動(dòng)學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)矩分析49學(xué)習(xí)要求掌握零階矩，一階矩的定義和計(jì)算掌握應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩方法求算半衰期，清除率，表觀分布容積，生物利用度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的方法熟悉MRT的原理了解二階矩的一般表述形式學(xué)習(xí)要求掌握零階矩，一階矩的定義和計(jì)算50經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)研究，是以房室模型理論為基礎(chǔ)的分析方法。這種方法的計(jì)算公式復(fù)雜，而且模型的確定受實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和藥物濃度測(cè)定方法的影響。有時(shí)一種藥物以不同途徑給藥，或藥物濃度測(cè)定方法不同時(shí)，會(huì)出現(xiàn)不同的房室模型。一旦模型選擇有誤時(shí)，得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相差極大，故選擇最佳模型并非易事。經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)研究，是以房室模型理論為基礎(chǔ)的分析方法。這種51以統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的新的分析方法在估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)不依賴于隔室模型，而是以藥一時(shí)曲線下面積為主要計(jì)算依據(jù)．適用于任何隔室，故又被稱為非隔室分析法。該方法計(jì)算簡(jiǎn)便，很有實(shí)用價(jià)值。以統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的新的分析方法在估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)不依賴52

雖然統(tǒng)計(jì)矩的公式推導(dǎo)依舊復(fù)雜(已經(jīng)有專家完成了這些工作)，但是公式的使用和經(jīng)典房室模型相比簡(jiǎn)單得多。目前的體內(nèi)數(shù)據(jù)解析中非房室模型已經(jīng)成為主流處理的方法，各國(guó)藥品審評(píng)當(dāng)局均推薦采用。

需要指明的是，統(tǒng)計(jì)矩方法和房室模型各有優(yōu)缺點(diǎn)，并不互相排斥。其實(shí)我們?cè)谇懊娴恼鹿?jié)中已經(jīng)不指明地使用了統(tǒng)計(jì)矩方法，但由于統(tǒng)計(jì)矩方法目前逐漸成了主流，我們特辟一章專門(mén)闡述其內(nèi)容。雖然統(tǒng)計(jì)矩的公式推導(dǎo)依舊復(fù)雜(已經(jīng)有專家完成了這些工53第一節(jié)統(tǒng)計(jì)矩的基本概念統(tǒng)計(jì)矩原理（statisticalmomenttheory）又稱矩量法，是研究隨機(jī)現(xiàn)象的一種數(shù)學(xué)方法。藥物在體內(nèi)的過(guò)程只要符合線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，都可采用統(tǒng)計(jì)矩法。第一節(jié)統(tǒng)計(jì)矩的基本概念統(tǒng)計(jì)矩原理（statistical54統(tǒng)計(jì)矩應(yīng)用于藥物動(dòng)力學(xué)研究是基于藥物體內(nèi)過(guò)程的隨機(jī)變量總體效應(yīng)考慮的。機(jī)體可認(rèn)為是一個(gè)系統(tǒng)，給藥后所有藥物分子在最終離開(kāi)機(jī)體前都將在體內(nèi)殘留一段時(shí)間。就不同分子來(lái)說(shuō)，殘留的時(shí)間有長(zhǎng)有短，各藥物分子的滯留時(shí)間屬隨機(jī)變量。因此，藥物體內(nèi)過(guò)程便是這些隨機(jī)變量的總體效應(yīng)，藥時(shí)曲線就可視為一種統(tǒng)計(jì)分布曲線。統(tǒng)計(jì)矩應(yīng)用于藥物動(dòng)力學(xué)研究是基于藥物體內(nèi)過(guò)程的隨機(jī)變量總體效55在藥動(dòng)學(xué)研究中，不管何種給藥途徑或何種房室模型，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上都可定義為三個(gè)統(tǒng)計(jì)矩：零階矩、一階矩、二階矩，體現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念，反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特征。零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一個(gè)反映量的函數(shù)；一階矩為MRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，是一反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差異大小。在藥動(dòng)學(xué)研究中，不管何種給藥途徑或何種房室模型，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上都56一、零階矩zeromoment給藥以后，血藥濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)程可以看成隨機(jī)分布曲線，不管何種給藥途徑或何種房室模型，血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積定義為藥-時(shí)曲線的零階矩(zeromoment)一、零階矩zeromoment給藥以后，血藥濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)5712統(tǒng)計(jì)矩分析課件58通常血藥濃度只觀察到某一時(shí)間t*，于是計(jì)算0-∞時(shí)間內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC時(shí)可劃分為兩個(gè)階段，從0-t*時(shí)間曲線下的面積可用梯形法計(jì)算，再把t*~∞時(shí)間內(nèi)曲線下面積與這塊面積相加起來(lái)。故間t*至∞時(shí)曲線下的面積應(yīng)用外延方程C*/k進(jìn)行計(jì)算。所以通常血藥濃度只觀察到某一時(shí)間t*，于是計(jì)算0-∞時(shí)間內(nèi)的血藥59時(shí)間由0到t*曲線下的面積，可用梯形法求出由于藥時(shí)曲線的尾端一般符合指數(shù)消除則時(shí)間由0到t*曲線下的面積，可用梯形法求出則60不論以何種途徑給藥以及給藥后體內(nèi)藥物是否存在非線性過(guò)程，在藥物消除的后期，都可以按線性動(dòng)力學(xué)的規(guī)律進(jìn)行描述。若最后測(cè)出的末端濃度為C*，對(duì)應(yīng)的時(shí)刻為t*，則t*時(shí)刻后體內(nèi)藥物濃度可以通過(guò)末端直線外推法描述估計(jì)。外延部分k為一級(jí)消除速率常數(shù)，其中k為血藥濃度-時(shí)間曲線末端直線部分求得的速率常數(shù)（lnC-t），一般采用最后兩點(diǎn)直接計(jì)算斜率或末端多點(diǎn)直線回歸求斜率兩種方法。k值的計(jì)算不論以何種途徑給藥以及給藥后體內(nèi)藥物是否存在61二、一階矩firstmoment一階矩MRT為藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間(meanresidencetime,MRT)AUMC為一階矩曲線下的面積，即(tC)-t作圖，所得曲線下面積二、一階矩firstmoment一階矩MRT為藥物在體內(nèi)62同樣，可用梯形法求出，則可用外推法求出同樣，可用梯形法求出，63三、二階矩

second

momentVRT:平均滯留時(shí)間的方差(varianceofmeanresidencetime)，表示藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間的變異程度。零階矩和一階矩用于藥動(dòng)學(xué)分析，較高階的矩，由于誤差大，結(jié)果難以肯定，無(wú)應(yīng)用價(jià)值。三、二階矩secondmomentVRT:平均滯留時(shí)間64案例一某藥物的體內(nèi)過(guò)程符合線性動(dòng)力學(xué)。當(dāng)靜脈注射1.0g該藥時(shí)，測(cè)得不同時(shí)間的血藥濃度見(jiàn)下表：計(jì)算本藥物體內(nèi)過(guò)程的零階矩、一階矩t(h)00.1650.51.01.53.05.07.510C(ug/ml)10094.885.372.162.438.120.39.24.2案例一某藥物的體內(nèi)過(guò)程符合線性動(dòng)力學(xué)。當(dāng)靜脈注射1.0g該藥65此例中，c*=4.2ug/ml,t*=10h,通過(guò)梯形面積估算以及末端外推計(jì)算出藥物的零階矩和一階矩，得：

k=0.3152h-1

=306.61ug/ml*h=13.32ug/ml*hAUC=319.93ug/ml*hAUMC=804.77+175.52=980.29ug/ml*h2=3.06h此例中，c*=4.2ug/ml,t*=10h,通過(guò)梯形面66第二節(jié)平均滯留時(shí)間的原理將藥物進(jìn)行iv，劑量X0，藥物分子大部分全身分布，這些藥物分子將在體內(nèi)滯留一定時(shí)間，有些藥物分子進(jìn)入體內(nèi)以后立即從體內(nèi)消除，而其他藥物分子將在其后的時(shí)間逐漸自身體消除。平均滯留時(shí)間(meanresidencetime,MRT)描述所有藥物分子在體內(nèi)滯留的平均時(shí)間，MRT內(nèi)也稱為平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(meantransittime)或平均逗留時(shí)間(meansojourntime)。第二節(jié)平均滯留時(shí)間的原理將藥物進(jìn)行iv，劑量X0，藥物分子67對(duì)一個(gè)劑量的藥物分子可以按照他們的滯留時(shí)間分為若干組i(i=1,2,3,…m)，則總的滯留時(shí)間是每個(gè)組i的分子數(shù)ni乘以每個(gè)組滯留時(shí)間ti的總和，每個(gè)組的分子數(shù)ni的總和就是全部分子數(shù)N。因此MRT就是體內(nèi)所有分子總的滯留時(shí)間除以體內(nèi)的總分子數(shù)。對(duì)一個(gè)劑量的藥物分子可以按照他們的滯留時(shí)間分為若干組i(i68ni是第i個(gè)組分子數(shù)ti是第i個(gè)組的滯留時(shí)間ni是第i個(gè)組分子數(shù)69因：X0=C0

V

上式右邊用C0V

代替X0消去V得：

該式分子分母同除以k得到統(tǒng)計(jì)矩方程因：X0=C0V70因AUC=C0/k,C=C0e-kt，因此：

此兩式就是一階矩的表達(dá)式。因AUC=C0/k,C=C0e-kt，因此：71第三節(jié)矩量法估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)“平均滯留時(shí)間”中的“平均”是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的含義，理論上，正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的50％處，對(duì)于正態(tài)分布：第三節(jié)矩量法估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)“平均滯留時(shí)間”中的“平均”是72對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的63.2％處，對(duì)于對(duì)數(shù)正態(tài)分布：因線性藥物動(dòng)力學(xué)方程符合指數(shù)函數(shù)衰減，其“平均”實(shí)際上遵從“對(duì)數(shù)-正態(tài)分布”對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的63.2％處，對(duì)73一、生物半衰期對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線則在63.2%處。iv后的MRT就表示消除所給藥量的63.2%所需要的時(shí)間

MRT=t0.632一、生物半衰期對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線則在63.2%處。74當(dāng)t＝0，C＝100；

t＝MRT，C＝100-63.2＝36.8

不管某藥的分布特征如何，MRT總是代表靜注劑量中消除掉63.2％所需的時(shí)間

t1/2=0.693/k

t1/2=0.693MRT生物半衰期為平均滯留時(shí)間的69.3%當(dāng)t＝0，C＝100；

t＝MRT，C＝10075平均滯留時(shí)間與給藥方法有關(guān)，非瞬時(shí)給藥的MRT值總是大于靜注的MRTMRTinf=MRTiv+T/2T為輸液時(shí)間由此可見(jiàn)MRTinf總大于MRTiv對(duì)于多劑量給藥，因?yàn)橛星懊娼o藥的殘留，所以不能計(jì)算MRT；由于AUC和MRT的計(jì)算都要用到k值，所以藥物的消除必須符合線性藥物動(dòng)力學(xué)特征。平均滯留時(shí)間與給藥方法有關(guān)，非瞬時(shí)給藥的MRT值總是大于靜注76二、生物利用度

生物利用度通常是指某口服劑量實(shí)際到達(dá)血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)(F)，用于指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評(píng)價(jià)制劑吸收程度的重要指標(biāo)。由于通常靜脈注射劑量的生物利用度等于1，故絕對(duì)生物利用度計(jì)算公式為：相對(duì)生物利用度計(jì)算公式為：二、生物利用度生物利用度通常是指某口服劑量實(shí)際到達(dá)血77三、清除率清除率是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除掉?？偳宄蔆l等于總消除速率常數(shù)dx/dt對(duì)全血或血漿藥物濃度C的比值將上式右端從0→∞時(shí)間積分，可得：三、清除率清除率是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除78對(duì)于非靜脈給藥，則：對(duì)于靜脈給藥，則：對(duì)于靜脈注射給藥，則：對(duì)于非靜脈給藥，則：79四、表觀分布容積表觀分布容積是清除率與平均滯留時(shí)間的乘積僅適用于靜注四、表觀分布容積表觀分布容積是清除率與平均滯留時(shí)間的乘積80靜滴：k0

為滴注速度，T為滴注時(shí)間，X0為滴注劑量靜滴：k0為滴注速度，T為滴注時(shí)間，X0為滴注劑量81血管外給藥：研究藥物動(dòng)力學(xué)吸收時(shí)，一般以ka值或Tmax表示吸收快慢，通過(guò)統(tǒng)計(jì)矩分析可以估計(jì)血管外給藥的平均吸收時(shí)間MATMRTni為血管外給藥的平均滯留時(shí)間：故MRTni包括吸收與消除的整個(gè)過(guò)程血管外給藥：8212統(tǒng)計(jì)矩分析課件83例題某藥以50mg/h靜脈滴注，7.5h后停止滴注，測(cè)得血藥濃度如下：求算各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t(h)02467.591215C(μg/ml)03.45.46.57.04.62.00.9例題某藥以50mg/h靜脈滴注，7.5h后停止滴注，測(cè)得血藥84以后3點(diǎn)進(jìn)行回歸得斜率為-0.118k＝0.272h-1AUC0→t＝57.17，AUMC0→t＝389.19AUC＝AUC0→t+Cn/k＝60.48AUMC＝AUMC0→t+Cntn/k+Cn/k2

＝450.98MRTinf＝7.46h以后3點(diǎn)進(jìn)行回歸得斜率為-0.11885MRTiv＝MRTinf－T/2＝3.71hk＝1/MRTiv

＝0.270h-1Cl＝X0/AUC＝6.20L/hMRTiv＝MRTinf