分子生物學(xué)發(fā)展的歷程課件

1.3.分子生物學(xué)發(fā)展的歷程

MILESTONE1.3.分子生物學(xué)發(fā)展的歷程1近半個(gè)世紀(jì)以來

Nobelmedal

Halfapoundof23-karalgold.2.5inchesacross近半個(gè)世紀(jì)以來Nobelmedal2近半個(gè)世紀(jì)以來近半個(gè)世紀(jì)以來31.3.1.分子生物學(xué)支撐學(xué)科的崛起1.3.1.4

進(jìn)化理論

物競天擇

適者生存從根基上動(dòng)搖

了上帝創(chuàng)造萬物的“創(chuàng)世說”1859CharlesDarwin自然選擇

生存斗爭“OntheOriginofSpecies”物種起源進(jìn)化理論從根基上動(dòng)搖了上帝創(chuàng)造萬物的“創(chuàng)5細(xì)胞學(xué)的誕生Cytology

MatthiasSchleiden&TheodorSchwann

身世不同志同道合細(xì)胞學(xué)的誕生Cytology6生物體由細(xì)胞組成所有組織的最基本單元─形狀相似，高度

分化的細(xì)胞細(xì)胞的發(fā)生與形成是生物界普遍永久的規(guī)律

細(xì)胞學(xué)Cytology生物體由細(xì)胞組成所有組織的最基本單元─形狀相似，高度細(xì)7“進(jìn)化論”＋“細(xì)胞學(xué)”實(shí)驗(yàn)性的生命科學(xué)觀察、比較、鑒定的描述性生命科學(xué)“進(jìn)化論”＋“細(xì)胞學(xué)”實(shí)驗(yàn)性的生命科學(xué)觀察、比較、鑒定的8

遺傳因子假說

(HypothesisoftheinheritedfactorG.J.Mendel1866.)

生物性狀由遺傳因子控制

親代傳給子代的是遺傳因子(A,a….)

遺傳因子在體細(xì)胞內(nèi)呈雙(AA,aa)

在生殖細(xì)胞內(nèi)為單（A,a）

雜合子體細(xì)胞內(nèi)具有成雙的遺傳因子(Aa..)

等位的遺傳因子彼此分離、獨(dú)立分配

非等位遺傳因子間自由組合到配子中遺傳因子假說生物性狀由遺傳因子控制親9Mendel臨終前說；GregorMendel1822-1884

等著瞧吧，我的時(shí)代總有一天會(huì)來臨！Mendel臨終前說；GregorMendel1822-10“Forhisdiscoveriesconcerningtheroleplayedbythechromosomeinheredity”

ThomasHuntMorgan1933Demonstratedthatgenesareonthechromosome“Forhisdiscoveriesconcernin11分析突變體在世代間的傳遞規(guī)律研究基因的特性和染色體的定位描述基因突變和染色體變異效應(yīng)早期的遺傳學(xué)家們研究基因ForwardGenetics在不知基因化學(xué)本質(zhì)的前提下遺傳學(xué)是依靠邏輯分析的推理性科學(xué)分析突變體在世代間的傳遞規(guī)律早期的遺傳學(xué)家們研究基因Forw12二十世紀(jì)中葉的遺傳學(xué)家們不再滿足于基因的抽象觀念!將研究的前沿聚焦到揭示基因的本質(zhì)和它們的作用機(jī)制!二十世紀(jì)中葉的遺傳學(xué)家們不再滿足于基因的抽象觀念!13遺傳學(xué)和生物化學(xué)是分子生物學(xué)發(fā)展的根基分子生物學(xué)是遺傳學(xué)和生物化學(xué)融合的結(jié)果研究遺傳物質(zhì)－基因的本質(zhì)理解基因調(diào)控生化代謝過程進(jìn)入遺傳學(xué)和生物化學(xué)是研究遺傳物質(zhì)－基因的本質(zhì)進(jìn)入141.3.2.分子生物學(xué)史的第一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)Onegene－Oneenzyme1.3.2.Onegene－Oneenzyme151941年，GeorgeBeadle和EdwardTatumNeurosporacrassa（粉色面包霉菌）提出的“onegene─oneenzyme”的假說（獲得1958年Nobel獎(jiǎng)）說明了基因的生化作用本質(zhì)是控制酶的合成G.Beadle&E.Tatum

生物化學(xué)和遺傳學(xué)之間的聯(lián)合邁出的第一步，也是分子生物學(xué)的第一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)

(Source:AP/WideWorldPhotos)1941年，GeorgeBeadle和EdwardTat161.3.3.奧斯瓦德·埃弗里OswaldAvery的歷史貢獻(xiàn)

1948.retired,TheNobelcommitteehasbeencriticizedfornotrecognizingAvery’sachievementbeforehisdeath(1877-1955)分子生物學(xué)領(lǐng)域里的孟德爾(Source:NationalAcademyofSciences)1.3.3.1948.retired,TheNobel17

S型細(xì)菌的莢膜使肺炎鏈球菌感染寄主后，能有效地抵御來自寄主的白細(xì)胞的吞噬，從而表現(xiàn)出對(duì)寄主的致病性野生型肺炎鏈球菌，有一個(gè)含有多糖的莢膜外殼光滑、大、亮，稱為S型（smooth）

野生型肺炎鏈球菌，有一個(gè)含有多糖的莢膜18粗糙型的突變體，沒有莢膜表型粗糙、小，稱為R型（rough）

R型細(xì)菌沒有莢膜，因此在寄主機(jī)體內(nèi)，很容易被寄主的白細(xì)胞吞噬，表現(xiàn)出無致病性

粗糙型的突變體，沒有莢膜

19提取物

+DNaseSIII的DNARIISIII

合成莢膜

轉(zhuǎn)化因子轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)提取物+有機(jī)溶劑/蛋白酶提取物

+RNase蛋白質(zhì)，RNA，DNA能夠承受的溫度足以使SIII細(xì)菌死亡

提取物+DNaseSIII的DNA轉(zhuǎn)201928-1944進(jìn)行16年的肺炎鏈球菌遺傳轉(zhuǎn)化研究證明DNA是轉(zhuǎn)化因子

第一個(gè)動(dòng)搖了“蛋白質(zhì)是基因”的理念奠定了“DNA是遺傳物質(zhì)”的理論基礎(chǔ)Thelifelongpitywasdueto…..

科學(xué)家對(duì)核酸的了解知之甚少DNA分子的功能也更不為人知蛋白質(zhì)可能是遺傳專一性的決定分子

DNase失活實(shí)驗(yàn)中未能完全排除蛋白酶的失活1928-1944第一個(gè)動(dòng)搖了“蛋白質(zhì)是基因”的理念奠定了211952年（8年后）M.Delbruck，S.E.Luria，A.Hershey對(duì)噬菌體繁殖過程的研究證明了DNA是主要的遺傳物質(zhì)盡管Avery的實(shí)驗(yàn)未引起概念的革命

研究工作引起了ErwinChargaff的極大興趣為提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型起到了重要作用1952年（8年后）盡管Avery的實(shí)驗(yàn)未引起概念的革命22M.DelbruckS.E.LuriaA.HersheyM.Delbruck23DNA是主要的遺傳物質(zhì)

PhageT2transductionexperiment.PhageT2

DNA是主要的遺傳物質(zhì)PhageT224medalDelbruck1969NobelHersheyLuriamedalDelbruck1969NobelHers25DNA在遺傳過程中重要作用已被認(rèn)識(shí)

D.H.L的論文幾乎與Watson,Crick的論文同時(shí)發(fā)表，

也得到了媒體的廣泛宣傳

O.Avery是孤立的研究者，較少參加學(xué)術(shù)交流與

科學(xué)討論，研究結(jié)果未能引起人們的注意

D.H.L.的研究通過“噬菌體研究組”的學(xué)術(shù)關(guān)系得到

了迅速的傳播和廣泛的理解D.H.L成功的環(huán)境因素DNA在遺傳過程中重要作用已被認(rèn)識(shí)D.H.L的論文幾乎261.3.4.DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的揭示1.3.4.27分子生物學(xué)的重要里程碑丹麥

哥本哈根KalckarLab.Post-Do訪問意大利的那不勒斯動(dòng)物研究所時(shí)King’sLab.LondonUniv.MauriceWilkins35yFrancisCrick23yJamesWatson1951CavendishLab.CambridgeUniversityUK1951.JamesWatson

（Luria的第一個(gè)研究生

23y)分子生物學(xué)的重要里程碑丹麥哥本哈根KalckarL28性格不同，專業(yè)互補(bǔ)緊密合作，鎖定目標(biāo)開創(chuàng)了一種研究風(fēng)格“對(duì)文章和實(shí)驗(yàn)進(jìn)行討論交流是重中之重，理論和討論比實(shí)驗(yàn)和觀察更為重要”。在確定DNA分子結(jié)構(gòu)的研究中，沒有用DNA分子做任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)！“研究與討論，分析與推論是建立在大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和科學(xué)論文的基礎(chǔ)上的”性格不同，專業(yè)互補(bǔ)開創(chuàng)了一種研究風(fēng)格在確定DNA分子結(jié)構(gòu)的研29性格不同，專業(yè)互補(bǔ)緊密合作，鎖定目標(biāo)在確定DNA分子結(jié)構(gòu)的研究中，沒有用DNA分子做任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)！Imaginationismoreimportantthanknowledge海闊天空的想腳踏實(shí)地的干性格不同，專業(yè)互補(bǔ)在確定DNA分子結(jié)構(gòu)的研究中，沒有用DNA30“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)”故事如果缺少了對(duì)RosalindFranklin悲劇命運(yùn)的描述那么這個(gè)故事將是不完整的!

“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)”故事如果缺少了對(duì)RosalindFra31King’sLab.LondonUniversityUKRosalindFranklin核糖與磷酸連接成的扭曲繩子，每一節(jié)上都有配對(duì)的堿基優(yōu)秀女科學(xué)家在雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)幾年后，因癌癥而病逝，對(duì)揭示DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)作出過重要貢獻(xiàn)，但卻受到歧視和不公待遇

助手！待遇！背景！交流！

X~rayphotographofDNAwithhighquality

King’sLab.LondonUniversity32JamesWatson(34y)FrancisCrick(46y)MauriceWilkins(46y)DNADoubleHelixmodel19531962NPJamesWatson(34y)DNADoubleH33ATAGACTT

ATAGACTT34ATAGACTT一切性狀都是蛋白質(zhì)直接間接的體現(xiàn)蛋白質(zhì)的差異源于氨基酸組成的差異是誰傳遞著這種遺傳信息？通過什么密碼傳遞著信息？

ATAGACTT一切性狀都是蛋白質(zhì)直接間接的體現(xiàn)是誰傳遞著這35？

protein

DNA

？proteinDNA36

DNA通過RNA

準(zhǔn)確地將遺傳信息傳遞到蛋白質(zhì)ArthurPardeeFrancoisJacobJacquesMonod通過(Pa-Ja-Mo)大量實(shí)驗(yàn)證明

取名為信使RNA“messengerRNAmRNA”DNA通過RNAArthurPardee37

protein

DNA

遺傳密碼？mRNA

GeneticCentralDogma

遺傳的中心法則

CrickF.H.C1958

381.3.5.遺傳密碼的破譯1.3.5.39破解遺傳密碼DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)揭示之后的又一研究熱點(diǎn)遺傳學(xué)家：根據(jù)DNA的結(jié)構(gòu)和基因在細(xì)胞中

作用進(jìn)行推斷

生物化學(xué)家：建立體外的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)生物化學(xué)家在破解遺傳密碼中所作出的貢獻(xiàn)成為分子生物學(xué)中最卓越的發(fā)現(xiàn)之一破解遺傳密碼生物化學(xué)家在破解遺傳密碼中所作出的貢獻(xiàn)成為分子生40Matthaei在美國華盛頓國家關(guān)節(jié)炎和代謝疾病研究所Nirenberg實(shí)驗(yàn)室工作約翰·馬太(JohannHeinrichMatthaei）和馬歇爾·尼倫伯格(MarshallNirenberg）的成功完全是靠運(yùn)氣！Matthaei在美國華盛頓國家關(guān)節(jié)炎和代謝疾病研究所Nir4122/May/1961，MonJ.Matthaei:

細(xì)菌提取物、可溶性RNA組分

（tRNA）、20種(其中16種被標(biāo)記)ATP、緩沖液、polyU

混合，35℃下，1hr，結(jié)果表明：polyU存在時(shí)，被標(biāo)記的aa進(jìn)入到蛋白質(zhì)中27/May/1961，Sat

答案：polyU存在時(shí)，合成了Phe－Phe－Phe….肽鏈1周時(shí)間內(nèi)：破譯了第一個(gè)遺傳密碼

22/May/1961，Mon27/May/1961，Sa42

Aug/1961,Nov/1961(3個(gè)月內(nèi))

兩篇文章投稿<美國國家科學(xué)院院刊PNAS>

遺傳密碼的破譯找到了突破口Ser-C14….

Leu-C14….

Lys-C14….

Gly-C14….

MarshallNirenberg體外蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)方法進(jìn)行改進(jìn)利用不同polyNt指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成Aug/1961,Nov/196143

Nirenberg

15分鐘的分組報(bào)告到會(huì)者寥寥無幾，但內(nèi)容被傳向Crick

Crick意識(shí)到Nirenberg和Matthaei工作的重要價(jià)值

Nirenberg被再次邀請(qǐng)大會(huì)報(bào)告與會(huì)者被震驚，并成為大會(huì)的學(xué)術(shù)焦點(diǎn)在文章發(fā)表之前兩人名不見經(jīng)傳的年輕人有幸參加1961年8月第五屆國際生物化學(xué)大會(huì)Nirenberg15分鐘的分組報(bào)告在文章發(fā)表之前44他們的成功不僅在于他們的努力和才智而且也得益于機(jī)遇和對(duì)機(jī)遇的把握他們的成功不僅在于他們的努力和才智45GobindKhorana建立了合成具有特定堿基序列的oligo

dNt的有效方法簡便快速……..促進(jìn)了在隨后內(nèi)5年所有密碼的破譯R.HolleyH.G.KhoranaM.Nirenberg

H.GobindKhorana(46y)

HowtosynthesizetripletRNAMarshallNirenberg(41y)

GeneticcodenRobertHolley(46y)tRNAphecloverleafstructure1968NobelPrizeGobindKhoranaR.Holley46CentralDogma

CrickF.H.C1958CentralDogmaCrickF.H.C47

1.3.6中心法則的發(fā)展

1.3.648

1975NP豐富和發(fā)展了“中心法則”為遺傳工程提供了最重要的工具酶1970年DavidBaltimore分離到ReverseTranscriptase8年后“中心法則”被“逆轉(zhuǎn)”了1962年HowardTemin發(fā)現(xiàn)了ReverseTranscription1975NP豐富和發(fā)展了“中心法則”1970年8年49centraldogma

centraldogma501.3.7.基因表達(dá)調(diào)控研究的新篇章operonmodel1.3.7.51F.Jacob(44y)J.Monod(55y)A.Lwoff(63y)Lac.OperonConceptofmRNA暗示了“三聯(lián)體遺傳密碼”以外的“空間調(diào)控密碼”的存在，為分子生物學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)NobelPrize1965

F.Jacob(44y)Lac.Operon暗52

1.3.8

科學(xué)技術(shù)互促共進(jìn)

1.3.853科學(xué)為技術(shù)的發(fā)明與提升提供理論依據(jù)技術(shù)為科學(xué)的發(fā)現(xiàn)與研究提供方法手段DNA分子的克隆技術(shù)基因的定點(diǎn)誘變技術(shù)PCR的DNA擴(kuò)增技術(shù)細(xì)胞與組織培養(yǎng)技術(shù)使分子生物學(xué)從觀察性-驗(yàn)證性的科學(xué)發(fā)展成干涉性-創(chuàng)造性的科學(xué)科學(xué)為技術(shù)的發(fā)明與提升提供理論依據(jù)DNA分子的克隆技術(shù)使分子54遺傳工程引發(fā)了一場分子生物學(xué)革命不僅能將目標(biāo)基因定向引入到其他物種中去而且可以利用細(xì)菌對(duì)目的DNA分子進(jìn)行克隆有關(guān)基因工程技術(shù)發(fā)明獲得NobelPrize基于“遺傳重組”技術(shù)的生物學(xué)的理論不斷創(chuàng)新基于“遺傳工程”技術(shù)的生物遺傳改良成效明顯遺傳工程引發(fā)了一場分子生物學(xué)革命不僅能將目標(biāo)基因定向引入到其55

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1978ForthediscoveryofrestrictionenzymesandtheirapplicationtoproblemsofmoleculargeneticsWernerArber

DanielNathans

HamiltonO.Smith

discoveryapplicationidentifyTheNobelPrizeinPhysiolog56雖然，沒有任何一項(xiàng)技術(shù)具有原創(chuàng)性但是，利用已報(bào)道的多項(xiàng)技術(shù)，創(chuàng)造性地實(shí)現(xiàn)了不同DNA分子的體外重組SV40

λDNA＋EcoRIRecombinationDNA“遺傳工程”的奠基工作雖然，沒有任何一項(xiàng)技術(shù)具有原創(chuàng)性SV40λD57為分子生物學(xué)的研究和遺傳改造展示了一個(gè)清晰而又美好的前景具有與沃森和克里克發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型同樣的開拓性價(jià)值NP1980PaulBerg

為分子生物學(xué)的研究和遺傳改造展示了一個(gè)清晰而又美好的前景NP58TheNobelPrizeinChemistry1980DeterminationofbasesequencesinnucleicacidsWalterGilbert

FrederickSanger1958NPForstructureofproteinsespeciallythatofinsulinTheNobelPrizeinChemistry159TheNobelPrizeinChemistry

1993“Forhisinventionofthepolymerasechainreaction(PCR)method"KaryB.Mullis

生物化學(xué)博士學(xué)位1979年受雇于Cetus生物技術(shù)公司，專門制備用作探針的寡聚核苷酸,在1983年4月的一個(gè)周五晚上,當(dāng)他在加利福尼亞的山坡上開車前往度周末的小屋時(shí)他突發(fā)其想。TheNobelPrizeinChemistry160加速分子生物學(xué)發(fā)展進(jìn)程的一項(xiàng)“晚熟卻簡單”技術(shù)“晚熟”的技術(shù)1955年A.Kornberg

：證明了“DNA聚合酶”的酶學(xué)性質(zhì)，完成了分離與鑒定。利用高純度的酶，能夠使DNA在體外進(jìn)行復(fù)制。與J.Lederberg討論過用“大量擴(kuò)增DNA的可能性”。加速分子生物學(xué)發(fā)展進(jìn)程的一項(xiàng)“晚熟卻簡單”技術(shù)“晚熟”的技術(shù)61“當(dāng)他咨詢這種過于簡單的想法時(shí)，

卻遇到了禮貌但不熱情的回答?！?SpecificsynthesisofDNAinvitroviapolymerase-catalyzedchainreaction”投稿《Nature》和《Science》統(tǒng)統(tǒng)被拒！

1987年發(fā)表：（MethodsinEnzymology)IF=1.904“簡單”的技術(shù)引物設(shè)計(jì)－模板變性－引物配對(duì)－子鏈延伸－重復(fù)往返

TaqPol的成功提取

推進(jìn)了PCR的自動(dòng)化進(jìn)程

“當(dāng)他咨詢這種過于簡單的想法時(shí)，"Specif62作為一項(xiàng)“擴(kuò)增”DNA的技術(shù)，盡管它本身并未開辟分子生物學(xué)新的研究領(lǐng)域，但這項(xiàng)簡單而又晚熟的發(fā)明對(duì)分子生物學(xué)家研究工作的影響程度超過了其他任何技術(shù)，它的應(yīng)用領(lǐng)域幾乎超過了其他任何技術(shù)。作為一項(xiàng)“擴(kuò)增”DNA的技術(shù)，盡管它本身并未開辟分子生物學(xué)新63TheNobelPrizeinChemistry1993Forsite-directedmutagenesisanditsdevelopmentforproteinstudiesMichaelSmithUniversityofBritishColumbia

Vancouver,Canada1932-2000TheNobelPrizeinChemistry1641.3.9現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展

1.3.965研究對(duì)象的變換研究策略的創(chuàng)新研究內(nèi)容的拓展現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展史的三大轉(zhuǎn)折研究對(duì)象的變換現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展史的三大轉(zhuǎn)折66研究對(duì)象的變換以果蠅，豌豆，玉米為揭示生命奧秘的材料

高等真核生物宏觀與微觀的結(jié)合Phagegroup40年代以病毒，細(xì)菌原核生物系統(tǒng)為試材，Cistron，onegene–oneenzyme，operon,等新理論不斷被發(fā)現(xiàn)，新概念不斷被提出，生物學(xué)開始騰飛.

1969NobelmedalDelbruck1969NobelmedalHersheyLuria研究對(duì)象的變換以果蠅，豌豆，玉米為揭示生命奧秘的材料高等真核67高等真核生物進(jìn)化水平，細(xì)胞分化組織特化，個(gè)體發(fā)育重復(fù)序列，基因概念人類健康，農(nóng)業(yè)生態(tài)已成為分子生物學(xué)家協(xié)同攻關(guān)的學(xué)科前沿分子生物學(xué)發(fā)展的歷程課件68DNA

轉(zhuǎn)座因子的發(fā)現(xiàn)與證實(shí)1983.TheNobelPrize

BarbaraMcClintock(81y)1902-1992

DNA轉(zhuǎn)座因子的發(fā)現(xiàn)與證實(shí)1983.TheNobel69TheNP1993RichardJ.RobertsPhillipA.Sharpminirevolution間隔基因的發(fā)現(xiàn)

1978TheNP1993RichardJ.Robert70果蠅早期發(fā)育的遺傳調(diào)控機(jī)理EdwardB.ewisChristianeNüsslein-Volhard

EricF.WieschausTheNobelPrize1995

果蠅早期發(fā)育的遺傳調(diào)控機(jī)理EdwardB.ewisChr71StanleyB.PrusinerUniversityofCalifornia,SchoolofMedicine

USA1942-forhisdiscoveryofPrions（瘋牛?。┄C---anewbiologicalprincipleofinfection1997NPStanleyB.Prusinerfor72Uncoveringthegeneticsofcelldivision,providinginsightintocancerLelandH.HartwellR.Timothy(Tim)HuntSirPaulM.NurseNP2001Uncoveringthegeneticsofcel73Thediscoveriesinvolveaprocesscalledprogrammedcelldeath.PCDisnecessaryfortissueandorgandevelopment2002NobelPrizeS.Brenner(75y)H.R.Horvitz(55y)J.E.Sulston(60y)

Thediscoveriesinvolveaproc74還原論Reductionism

20世紀(jì)個(gè)體

染色體

基因DNAdNt基因的概念基因的本質(zhì)基因的功能逐步深刻認(rèn)識(shí)研究策略的改變

strategychange20世紀(jì)個(gè)體染色體75人類對(duì)生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)還原論20世紀(jì)生命科學(xué)的飛躍了解整個(gè)生命現(xiàn)象的本質(zhì)仍然是零敲碎打研究策略

生物類群之間的本質(zhì)差異？生物學(xué)還原成簡單的化學(xué)！人類對(duì)生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)還原論20世紀(jì)生命科學(xué)的飛躍了解整個(gè)生命76MaddoxJ.(editorof“Nature”)

Ismolecularbiologyyetascience?

Nature1992(335):201

MaddoxJ.(editorof“Nature77Thereisnowarmyofpeoplecalledmolecularbiologistswhosepublishedpapersareinnocentofreferencestowholeplantsandanimalsandwhichmayhavelittletosayabouttheirphysiologyeither.Forthesepeople,experimentaldatamayconsistlargelyofwhatarecalled,inthetrade,‘gels’….MaddoxJ.(maineditorof“Nature”)

Ismolecularbiologyyetascience?

Nature1992(335):201

Thereisnowarmyofpeopleca78現(xiàn)在有那么一群叫做分子生物學(xué)家的人，

他們的文章無視整體的植物與動(dòng)物，

也很少言及生理學(xué)。對(duì)于這些人來說，

實(shí)驗(yàn)資料大部分來自所謂凝膠……MaddoxJ.(maineditorof“Nature”)

Ismolecularbiologyyetascience?

Nature1992(335):201

現(xiàn)在有那么一群叫做分子生物學(xué)家的人，他們的文章無視整體的植79人類對(duì)生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)

整體論

holism

揭示生命的奧秘21世紀(jì)Omics→systemicbiology人類對(duì)生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)整體論holism80

Genome=Gene+ome

Genome=Gene+ome81Transcriptome=Transcript+ome(non-codingRNA、SmallRNA)Transcriptome=Transcript+ome82Protein+ome

ProteomeProtein+omeProteome83Metabolism+ome

Metabolome

Metabolism+omeMe84multipleomicsmultipleomics8521世紀(jì)生命科學(xué)發(fā)展的重要態(tài)勢(shì)

對(duì)生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)從單基因水平向全基因組整體水平發(fā)展

現(xiàn)代生命科學(xué)研究的理論與技術(shù)從較長期的積累走向應(yīng)用

21世紀(jì)生命科學(xué)發(fā)展的重要態(tài)勢(shì)對(duì)生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)從單基因水86功能基因組學(xué)!?

功能基因組學(xué)!?87研究內(nèi)容的拓展1940－1965分子生物學(xué)的核心問題：DNA作為遺傳物質(zhì)的三大基本屬性問題得以基本的闡明揭示基因奧秘發(fā)展史上劃了階段性的句號(hào)生命科學(xué)的研究在已建立的基本理論框架中進(jìn)行全方位的解謎！研究內(nèi)容的拓展1940－1965揭示基因奧秘發(fā)展史上劃了階段88生命現(xiàn)象的“分子觀”迅速向其他生物學(xué)領(lǐng)域滲透

分子化的生物學(xué)學(xué)科逐漸形成

生命現(xiàn)象的“分子觀”迅速向其他生物學(xué)領(lǐng)域滲透分子化的生物學(xué)89分子生物學(xué)分子結(jié)構(gòu)生物學(xué)分子發(fā)育生物學(xué)分子神經(jīng)生物學(xué)分子育種學(xué)分子腫瘤學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)分子免疫學(xué)分子病毒學(xué)分子生理學(xué)分子考古學(xué)分子遺傳學(xué)分子數(shù)量遺傳學(xué)分子生態(tài)學(xué)分子進(jìn)化學(xué)…………….分子生物學(xué)的延伸分子生物學(xué)已經(jīng)滲透到生物學(xué)的幾乎所有領(lǐng)域分子生物學(xué)已經(jīng)成為生命科學(xué)領(lǐng)域的帶頭學(xué)科分子生物學(xué)分子結(jié)構(gòu)生物學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)分子遺傳學(xué)分子生物學(xué)的90ModernBiology分子進(jìn)化論微觀生物學(xué)

＋

宏觀生物學(xué)

ModernBiology分子進(jìn)化論微觀生物學(xué)91

分子生物學(xué)

進(jìn)化論

分子進(jìn)化論？分子生物學(xué)家不斷重新發(fā)現(xiàn)現(xiàn)存世界的復(fù)雜性和多樣性進(jìn)化生物學(xué)家不斷獲得分子生物學(xué)所提供的工具和概念毫無疑問這種分子生物學(xué)和進(jìn)化理論的殊途同歸將成為

二十一世紀(jì)重大的科學(xué)事件之一分子進(jìn)化論分子生物學(xué)922003年，美國北卡州立大學(xué)著名教授MichaelPurugganan在一篇文章中說："……今天，我們正站在一個(gè)十字路口。大量事實(shí)證明分子生物學(xué)家能夠揭開許多生理、發(fā)育、甚至有時(shí)是表現(xiàn)生物體生命特征的行為過程背后的分子機(jī)制?，F(xiàn)在正是生態(tài)學(xué)家有效地利用這些信息去進(jìn)一步洞察有關(guān)生物體生態(tài)學(xué)本質(zhì)的時(shí)候。"

2003年，美國北卡州立大學(xué)著名教授93二十一世紀(jì)生命科學(xué)的世紀(jì)

人口與糧食

健康與疾病

環(huán)境與生態(tài)

能源與資源

二十一世紀(jì)生命科學(xué)的世紀(jì)人口與糧食健康與疾病超過我的下一個(gè)世界首富必定出自于基因領(lǐng)域！

世界首富BillGates預(yù)言：

超過我的下一個(gè)世界首富必定出自于基因領(lǐng)域！世界首富學(xué)習(xí)的本質(zhì)，不在于記住哪些知識(shí)，而在于它觸發(fā)了你的思考！學(xué)習(xí)的本質(zhì)，不在于記住哪些知識(shí)，而在于它觸發(fā)了你的思考！96是分析別人的論文、講故事、講來龍去脈、看別人怎么認(rèn)識(shí)問題？怎么想問題？如何解決問題？PrincetonUniversityCourse:是分析別人的論文、講故事、講來龍去脈、看別人怎么認(rèn)識(shí)問題？怎97分子生物學(xué)發(fā)展的歷程課件989999主要參考書目錄AHistoryofMoleculeBiology（法）米歇爾.莫朗熱

Lewin,B,GenesIX,OxfordUniversityPress,2006Watsonetal,.MolecularBiologyofGene,(FourthEdition)楊喚明譯RobertF.WeaverMolecularbiology2012.（3/4/5edition）鄭用璉等編譯基礎(chǔ)分子生物學(xué)2012高教出版社

第二版

鄭用璉等主要參考書目錄AHistoryofMolecule100適應(yīng)學(xué)生的思維邏輯利于知識(shí)的鞏固提高課程以原始研究論文為基礎(chǔ)在提出嚴(yán)謹(jǐn)概念、講述理論要點(diǎn)的基礎(chǔ)上貫穿對(duì)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、展開對(duì)結(jié)果的分析適應(yīng)學(xué)生的思維邏輯課程以原始研究論文為基礎(chǔ)101分子生物學(xué)發(fā)展的歷程課件102分子生物學(xué)發(fā)展的歷程課件1031.3.分子生物學(xué)發(fā)展的歷程

MILESTONE1.3.分子生物學(xué)發(fā)展的歷程104近半個(gè)世紀(jì)以來

Nobelmedal

Halfapoundof23-karalgold.2.5inchesacross近半個(gè)世紀(jì)以來Nobelmedal105近半個(gè)世紀(jì)以來近半個(gè)世紀(jì)以來1061.3.1.分子生物學(xué)支撐學(xué)科的崛起1.3.1.107

進(jìn)化理論

物競天擇

適者生存從根基上動(dòng)搖

了上帝創(chuàng)造萬物的“創(chuàng)世說”1859CharlesDarwin自然選擇

生存斗爭“OntheOriginofSpecies”物種起源進(jìn)化理論從根基上動(dòng)搖了上帝創(chuàng)造萬物的“創(chuàng)108細(xì)胞學(xué)的誕生Cytology

MatthiasSchleiden&TheodorSchwann

身世不同志同道合細(xì)胞學(xué)的誕生Cytology109生物體由細(xì)胞組成所有組織的最基本單元─形狀相似，高度

分化的細(xì)胞細(xì)胞的發(fā)生與形成是生物界普遍永久的規(guī)律

細(xì)胞學(xué)Cytology生物體由細(xì)胞組成所有組織的最基本單元─形狀相似，高度細(xì)110“進(jìn)化論”＋“細(xì)胞學(xué)”實(shí)驗(yàn)性的生命科學(xué)觀察、比較、鑒定的描述性生命科學(xué)“進(jìn)化論”＋“細(xì)胞學(xué)”實(shí)驗(yàn)性的生命科學(xué)觀察、比較、鑒定的111

遺傳因子假說

(HypothesisoftheinheritedfactorG.J.Mendel1866.)

生物性狀由遺傳因子控制

親代傳給子代的是遺傳因子(A,a….)

遺傳因子在體細(xì)胞內(nèi)呈雙(AA,aa)

在生殖細(xì)胞內(nèi)為單（A,a）

雜合子體細(xì)胞內(nèi)具有成雙的遺傳因子(Aa..)

等位的遺傳因子彼此分離、獨(dú)立分配

非等位遺傳因子間自由組合到配子中遺傳因子假說生物性狀由遺傳因子控制親112Mendel臨終前說；GregorMendel1822-1884

等著瞧吧，我的時(shí)代總有一天會(huì)來臨！Mendel臨終前說；GregorMendel1822-113“Forhisdiscoveriesconcerningtheroleplayedbythechromosomeinheredity”

ThomasHuntMorgan1933Demonstratedthatgenesareonthechromosome“Forhisdiscoveriesconcernin114分析突變體在世代間的傳遞規(guī)律研究基因的特性和染色體的定位描述基因突變和染色體變異效應(yīng)早期的遺傳學(xué)家們研究基因ForwardGenetics在不知基因化學(xué)本質(zhì)的前提下遺傳學(xué)是依靠邏輯分析的推理性科學(xué)分析突變體在世代間的傳遞規(guī)律早期的遺傳學(xué)家們研究基因Forw115二十世紀(jì)中葉的遺傳學(xué)家們不再滿足于基因的抽象觀念!將研究的前沿聚焦到揭示基因的本質(zhì)和它們的作用機(jī)制!二十世紀(jì)中葉的遺傳學(xué)家們不再滿足于基因的抽象觀念!116遺傳學(xué)和生物化學(xué)是分子生物學(xué)發(fā)展的根基分子生物學(xué)是遺傳學(xué)和生物化學(xué)融合的結(jié)果研究遺傳物質(zhì)－基因的本質(zhì)理解基因調(diào)控生化代謝過程進(jìn)入遺傳學(xué)和生物化學(xué)是研究遺傳物質(zhì)－基因的本質(zhì)進(jìn)入1171.3.2.分子生物學(xué)史的第一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)Onegene－Oneenzyme1.3.2.Onegene－Oneenzyme1181941年，GeorgeBeadle和EdwardTatumNeurosporacrassa（粉色面包霉菌）提出的“onegene─oneenzyme”的假說（獲得1958年Nobel獎(jiǎng)）說明了基因的生化作用本質(zhì)是控制酶的合成G.Beadle&E.Tatum

生物化學(xué)和遺傳學(xué)之間的聯(lián)合邁出的第一步，也是分子生物學(xué)的第一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)

(Source:AP/WideWorldPhotos)1941年，GeorgeBeadle和EdwardTat1191.3.3.奧斯瓦德·埃弗里OswaldAvery的歷史貢獻(xiàn)

1948.retired,TheNobelcommitteehasbeencriticizedfornotrecognizingAvery’sachievementbeforehisdeath(1877-1955)分子生物學(xué)領(lǐng)域里的孟德爾(Source:NationalAcademyofSciences)1.3.3.1948.retired,TheNobel120

S型細(xì)菌的莢膜使肺炎鏈球菌感染寄主后，能有效地抵御來自寄主的白細(xì)胞的吞噬，從而表現(xiàn)出對(duì)寄主的致病性野生型肺炎鏈球菌，有一個(gè)含有多糖的莢膜外殼光滑、大、亮，稱為S型（smooth）

野生型肺炎鏈球菌，有一個(gè)含有多糖的莢膜121粗糙型的突變體，沒有莢膜表型粗糙、小，稱為R型（rough）

R型細(xì)菌沒有莢膜，因此在寄主機(jī)體內(nèi)，很容易被寄主的白細(xì)胞吞噬，表現(xiàn)出無致病性

粗糙型的突變體，沒有莢膜

122提取物

+DNaseSIII的DNARIISIII

合成莢膜

轉(zhuǎn)化因子轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)提取物+有機(jī)溶劑/蛋白酶提取物

+RNase蛋白質(zhì)，RNA，DNA能夠承受的溫度足以使SIII細(xì)菌死亡

提取物+DNaseSIII的DNA轉(zhuǎn)1231928-1944進(jìn)行16年的肺炎鏈球菌遺傳轉(zhuǎn)化研究證明DNA是轉(zhuǎn)化因子

第一個(gè)動(dòng)搖了“蛋白質(zhì)是基因”的理念奠定了“DNA是遺傳物質(zhì)”的理論基礎(chǔ)Thelifelongpitywasdueto…..

科學(xué)家對(duì)核酸的了解知之甚少DNA分子的功能也更不為人知蛋白質(zhì)可能是遺傳專一性的決定分子

DNase失活實(shí)驗(yàn)中未能完全排除蛋白酶的失活1928-1944第一個(gè)動(dòng)搖了“蛋白質(zhì)是基因”的理念奠定了1241952年（8年后）M.Delbruck，S.E.Luria，A.Hershey對(duì)噬菌體繁殖過程的研究證明了DNA是主要的遺傳物質(zhì)盡管Avery的實(shí)驗(yàn)未引起概念的革命

研究工作引起了ErwinChargaff的極大興趣為提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型起到了重要作用1952年（8年后）盡管Avery的實(shí)驗(yàn)未引起概念的革命125M.DelbruckS.E.LuriaA.HersheyM.Delbruck126DNA是主要的遺傳物質(zhì)

PhageT2transductionexperiment.PhageT2

DNA是主要的遺傳物質(zhì)PhageT2127medalDelbruck1969NobelHersheyLuriamedalDelbruck1969NobelHers128DNA在遺傳過程中重要作用已被認(rèn)識(shí)

D.H.L的論文幾乎與Watson,Crick的論文同時(shí)發(fā)表，

也得到了媒體的廣泛宣傳

O.Avery是孤立的研究者，較少參加學(xué)術(shù)交流與

科學(xué)討論，研究結(jié)果未能引起人們的注意

D.H.L.的研究通過“噬菌體研究組”的學(xué)術(shù)關(guān)系得到

了迅速的傳播和廣泛的理解D.H.L成功的環(huán)境因素DNA在遺傳過程中重要作用已被認(rèn)識(shí)D.H.L的論文幾乎1291.3.4.DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的揭示1.3.4.130分子生物學(xué)的重要里程碑丹麥

哥本哈根KalckarLab.Post-Do訪問意大利的那不勒斯動(dòng)物研究所時(shí)King’sLab.LondonUniv.MauriceWilkins35yFrancisCrick23yJamesWatson1951CavendishLab.CambridgeUniversityUK1951.JamesWatson

（Luria的第一個(gè)研究生

23y)分子生物學(xué)的重要里程碑丹麥哥本哈根KalckarL131性格不同，專業(yè)互補(bǔ)緊密合作，鎖定目標(biāo)開創(chuàng)了一種研究風(fēng)格“對(duì)文章和實(shí)驗(yàn)進(jìn)行討論交流是重中之重，理論和討論比實(shí)驗(yàn)和觀察更為重要”。在確定DNA分子結(jié)構(gòu)的研究中，沒有用DNA分子做任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)！“研究與討論，分析與推論是建立在大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和科學(xué)論文的基礎(chǔ)上的”性格不同，專業(yè)互補(bǔ)開創(chuàng)了一種研究風(fēng)格在確定DNA分子結(jié)構(gòu)的研132性格不同，專業(yè)互補(bǔ)緊密合作，鎖定目標(biāo)在確定DNA分子結(jié)構(gòu)的研究中，沒有用DNA分子做任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)！Imaginationismoreimportantthanknowledge海闊天空的想腳踏實(shí)地的干性格不同，專業(yè)互補(bǔ)在確定DNA分子結(jié)構(gòu)的研究中，沒有用DNA133“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)”故事如果缺少了對(duì)RosalindFranklin悲劇命運(yùn)的描述那么這個(gè)故事將是不完整的!

“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)”故事如果缺少了對(duì)RosalindFra134King’sLab.LondonUniversityUKRosalindFranklin核糖與磷酸連接成的扭曲繩子，每一節(jié)上都有配對(duì)的堿基優(yōu)秀女科學(xué)家在雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)幾年后，因癌癥而病逝，對(duì)揭示DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)作出過重要貢獻(xiàn)，但卻受到歧視和不公待遇

助手！待遇！背景！交流！

X~rayphotographofDNAwithhighquality

King’sLab.LondonUniversity135JamesWatson(34y)FrancisCrick(46y)MauriceWilkins(46y)DNADoubleHelixmodel19531962NPJamesWatson(34y)DNADoubleH136ATAGACTT

ATAGACTT137ATAGACTT一切性狀都是蛋白質(zhì)直接間接的體現(xiàn)蛋白質(zhì)的差異源于氨基酸組成的差異是誰傳遞著這種遺傳信息？通過什么密碼傳遞著信息？

ATAGACTT一切性狀都是蛋白質(zhì)直接間接的體現(xiàn)是誰傳遞著這138？

protein

DNA

？proteinDNA139

DNA通過RNA

準(zhǔn)確地將遺傳信息傳遞到蛋白質(zhì)ArthurPardeeFrancoisJacobJacquesMonod通過(Pa-Ja-Mo)大量實(shí)驗(yàn)證明

取名為信使RNA“messengerRNAmRNA”DNA通過RNAArthurPardee140

protein

DNA

遺傳密碼？mRNA

GeneticCentralDogma

遺傳的中心法則

CrickF.H.C1958

1411.3.5.遺傳密碼的破譯1.3.5.142破解遺傳密碼DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)揭示之后的又一研究熱點(diǎn)遺傳學(xué)家：根據(jù)DNA的結(jié)構(gòu)和基因在細(xì)胞中

作用進(jìn)行推斷

生物化學(xué)家：建立體外的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)生物化學(xué)家在破解遺傳密碼中所作出的貢獻(xiàn)成為分子生物學(xué)中最卓越的發(fā)現(xiàn)之一破解遺傳密碼生物化學(xué)家在破解遺傳密碼中所作出的貢獻(xiàn)成為分子生143Matthaei在美國華盛頓國家關(guān)節(jié)炎和代謝疾病研究所Nirenberg實(shí)驗(yàn)室工作約翰·馬太(JohannHeinrichMatthaei）和馬歇爾·尼倫伯格(MarshallNirenberg）的成功完全是靠運(yùn)氣！Matthaei在美國華盛頓國家關(guān)節(jié)炎和代謝疾病研究所Nir14422/May/1961，MonJ.Matthaei:

細(xì)菌提取物、可溶性RNA組分

（tRNA）、20種(其中16種被標(biāo)記)ATP、緩沖液、polyU

混合，35℃下，1hr，結(jié)果表明：polyU存在時(shí)，被標(biāo)記的aa進(jìn)入到蛋白質(zhì)中27/May/1961，Sat

答案：polyU存在時(shí)，合成了Phe－Phe－Phe….肽鏈1周時(shí)間內(nèi)：破譯了第一個(gè)遺傳密碼

22/May/1961，Mon27/May/1961，Sa145

Aug/1961,Nov/1961(3個(gè)月內(nèi))

兩篇文章投稿<美國國家科學(xué)院院刊PNAS>

遺傳密碼的破譯找到了突破口Ser-C14….

Leu-C14….

Lys-C14….

Gly-C14….

MarshallNirenberg體外蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)方法進(jìn)行改進(jìn)利用不同polyNt指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成Aug/1961,Nov/1961146

Nirenberg

15分鐘的分組報(bào)告到會(huì)者寥寥無幾，但內(nèi)容被傳向Crick

Crick意識(shí)到Nirenberg和Matthaei工作的重要價(jià)值

Nirenberg被再次邀請(qǐng)大會(huì)報(bào)告與會(huì)者被震驚，并成為大會(huì)的學(xué)術(shù)焦點(diǎn)在文章發(fā)表之前兩人名不見經(jīng)傳的年輕人有幸參加1961年8月第五屆國際生物化學(xué)大會(huì)Nirenberg15分鐘的分組報(bào)告在文章發(fā)表之前147他們的成功不僅在于他們的努力和才智而且也得益于機(jī)遇和對(duì)機(jī)遇的把握他們的成功不僅在于他們的努力和才智148GobindKhorana建立了合成具有特定堿基序列的oligo

dNt的有效方法簡便快速……..促進(jìn)了在隨后內(nèi)5年所有密碼的破譯R.HolleyH.G.KhoranaM.Nirenberg

H.GobindKhorana(46y)

HowtosynthesizetripletRNAMarshallNirenberg(41y)

GeneticcodenRobertHolley(46y)tRNAphecloverleafstructure1968NobelPrizeGobindKhoranaR.Holley149CentralDogma

CrickF.H.C1958CentralDogmaCrickF.H.C150

1.3.6中心法則的發(fā)展

1.3.6151

1975NP豐富和發(fā)展了“中心法則”為遺傳工程提供了最重要的工具酶1970年DavidBaltimore分離到ReverseTranscriptase8年后“中心法則”被“逆轉(zhuǎn)”了1962年HowardTemin發(fā)現(xiàn)了ReverseTranscription1975NP豐富和發(fā)展了“中心法則”1970年8年152centraldogma

centraldogma1531.3.7.基因表達(dá)調(diào)控研究的新篇章operonmodel1.3.7.154F.Jacob(44y)J.Monod(55y)A.Lwoff(63y)Lac.OperonConceptofmRNA暗示了“三聯(lián)體遺傳密碼”以外的“空間調(diào)控密碼”的存在，為分子生物學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)NobelPrize1965

F.Jacob(44y)Lac.Operon暗155

1.3.8

科學(xué)技術(shù)互促共進(jìn)

1.3.8156科學(xué)為技術(shù)的發(fā)明與提升提供理論依據(jù)技術(shù)為科學(xué)的發(fā)現(xiàn)與研究提供方法手段DNA分子的克隆技術(shù)基因的定點(diǎn)誘變技術(shù)PCR的DNA擴(kuò)增技術(shù)細(xì)胞與組織培養(yǎng)技術(shù)使分子生物學(xué)從觀察性-驗(yàn)證性的科學(xué)發(fā)展成干涉性-創(chuàng)造性的科學(xué)科學(xué)為技術(shù)的發(fā)明與提升提供理論依據(jù)DNA分子的克隆技術(shù)使分子157遺傳工程引發(fā)了一場分子生物學(xué)革命不僅能將目標(biāo)基因定向引入到其他物種中去而且可以利用細(xì)菌對(duì)目的DNA分子進(jìn)行克隆有關(guān)基因工程技術(shù)發(fā)明獲得NobelPrize基于“遺傳重組”技術(shù)的生物學(xué)的理論不斷創(chuàng)新基于“遺傳工程”技術(shù)的生物遺傳改良成效明顯遺傳工程引發(fā)了一場分子生物學(xué)革命不僅能將目標(biāo)基因定向引入到其158

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1978ForthediscoveryofrestrictionenzymesandtheirapplicationtoproblemsofmoleculargeneticsWernerArber

DanielNathans

HamiltonO.Smith

discoveryapplicationidentifyTheNobelPrizeinPhysiolog159雖然，沒有任何一項(xiàng)技術(shù)具有原創(chuàng)性但是，利用已報(bào)道的多項(xiàng)技術(shù)，創(chuàng)造性地實(shí)現(xiàn)了不同DNA分子的體外重組SV40

λDNA＋EcoRIRecombinationDNA“遺傳工程”的奠基工作雖然，沒有任何一項(xiàng)技術(shù)具有原創(chuàng)性SV40λD160為分子生物學(xué)的研究和遺傳改造展示了一個(gè)清晰而又美好的前景具有與沃森和克里克發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型同樣的開拓性價(jià)值NP1980PaulBerg

為分子生物學(xué)的研究和遺傳改造展示了一個(gè)清晰而又美好的前景NP161TheNobelPrizeinChemistry1980DeterminationofbasesequencesinnucleicacidsWalterGilbert

FrederickSanger1958NPForstructureofproteinsespeciallythatofinsulinTheNobelPrizeinChemistry1162TheNobelPrizeinChemistry

1993“Forhisinventionofthepolymerasechainreaction(PCR)method"KaryB.Mullis

生物化學(xué)博士學(xué)位1979年受雇于Cetus生物技術(shù)公司，專門制備用作探針的寡聚核苷酸,在1983年4月的一個(gè)周五晚上,當(dāng)他在加利福尼亞的山坡上開車前往度周末的小屋時(shí)他突發(fā)其想。TheNobelPrizeinChemistry1163加速分子生物學(xué)發(fā)展進(jìn)程的一項(xiàng)“晚熟卻簡單”技術(shù)“晚熟”的技術(shù)1955年A.Kornberg

：證明了“DNA聚合酶”的酶學(xué)性質(zhì)，完成了分離與鑒定。利用高純度的酶，能夠使DNA在體外進(jìn)行復(fù)制。與J.Lederberg討論過用“大量擴(kuò)增DNA的可能性”。加速分子生物學(xué)發(fā)展進(jìn)程的一項(xiàng)“晚熟卻簡單”技術(shù)“晚熟”的技術(shù)164“當(dāng)他咨詢這種過于簡單的想法時(shí)，

卻遇到了禮貌但不熱情的回答?！?SpecificsynthesisofDNAinvitroviapolymerase-catalyzedchainreaction”投稿《Nature》和《Science》統(tǒng)統(tǒng)被拒！

1987年發(fā)表：（MethodsinEnzymology)IF=1.904“簡單”的技術(shù)引物設(shè)計(jì)－模板變性－引物配對(duì)－子鏈延伸－重復(fù)往返

TaqPol的成功提取

推進(jìn)了PCR的自動(dòng)化進(jìn)程

“當(dāng)他咨詢這種過于簡單的想法時(shí)，"Specif165作為一項(xiàng)“擴(kuò)增”DNA的技術(shù)，盡管它本身并未開辟分子生物學(xué)新的研究領(lǐng)域，但這項(xiàng)簡單而又晚熟的發(fā)明對(duì)分子生物學(xué)家研究工作的影響程度超過了其他任何技術(shù)，它的應(yīng)用領(lǐng)域幾乎超過了其他任何技術(shù)。作為一項(xiàng)“擴(kuò)增”DNA的技術(shù)，盡管它本身并未開辟分子生物學(xué)新166TheNobelPrizeinChemistry1993Forsite-directedmutagenesisanditsdevelopmentforproteinstudiesMichaelSmithUniversityofBritishColumbia

Vancouver,Canada1932-2000TheNobelPrizeinChemistry11671.3.9現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展

1.3.9168研究對(duì)象的變換研究策略的創(chuàng)新研究內(nèi)容的拓展現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展史的三大轉(zhuǎn)折研究對(duì)象的變換現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展史的三大轉(zhuǎn)折169研究對(duì)象的變換以果蠅，豌豆，玉米為揭示生命奧秘的材料

高等真核生物宏觀與微觀的結(jié)合Phagegroup40年代以病毒，細(xì)菌原核生物系統(tǒng)為試材，Cistron，onegene–oneenzyme，operon,等新理論不斷被發(fā)現(xiàn)，新概念不斷被提出，生物學(xué)開始騰飛.

1969NobelmedalDelbruck1969NobelmedalHersheyLuria研究對(duì)象的變換以果蠅，豌豆，玉米為揭示生命奧秘的材料高等真核170高等真核生物進(jìn)化水平，細(xì)胞分化組織特化，個(gè)體發(fā)育重復(fù)序列，基因概念人類健康，農(nóng)業(yè)生態(tài)已成為分子生物學(xué)家協(xié)同攻關(guān)的學(xué)科前沿分子生物學(xué)發(fā)展的歷程課件171DNA

轉(zhuǎn)座因子的發(fā)現(xiàn)與證實(shí)1983.TheNobelPrize

BarbaraMcClintock(81y)1902-1992

DNA轉(zhuǎn)座因子的發(fā)現(xiàn)與證實(shí)1983.TheNobel172TheNP1993RichardJ.RobertsPhillipA.Sharpminirevolution間隔基因的發(fā)現(xiàn)

1978TheNP1993RichardJ.Robert173果蠅早期發(fā)育的遺傳調(diào)控機(jī)理EdwardB.ewisChristianeNüsslein-Volhard

EricF.WieschausTheNobelPrize1995

果蠅早期發(fā)育的遺傳調(diào)控機(jī)理EdwardB.ewisChr174StanleyB.PrusinerUniversityofCalifornia,SchoolofMedicine

USA1942-forhisdiscoveryofPrions（瘋牛?。┄C---anewbiologicalprincipleofinfection1997NPStanleyB.Prusinerfor175Uncoveringthegeneticsofcelldivision,providinginsightintocancerLelandH.HartwellR.Timothy(Tim)HuntSirPaulM.NurseNP2001Uncoveringthegeneticsofcel176Thediscoveriesinvolveaprocesscalledprogrammedcelldeath.PCDisnecessaryfortissueandorgandevelopment2002NobelPrizeS.Brenner(75y)H.R.Horvitz(55y)J.E.Sulston(60y)

Thediscoveriesinvolveaproc177還原論Reductionism

20世紀(jì)個(gè)體

染色體

基因DNAdNt基因的概念基因的本質(zhì)基因的功能逐步深刻認(rèn)識(shí)研究策略的改變

strategychange20世紀(jì)個(gè)體染色體178人類對(duì)生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)還原論20世紀(jì)生命科學(xué)的飛躍了解整個(gè)生命現(xiàn)象的本質(zhì)仍然是零敲碎打研究策略

生物類群之間的本質(zhì)差異？生物學(xué)還原成簡單的化學(xué)！人類對(duì)生命現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)還原論20世紀(jì)生命科學(xué)的飛躍了解整個(gè)生命179MaddoxJ.(editorof“Nature”)

Ismolecularbiologyyetascience?

Nature1992(335):201

MaddoxJ.(editorof“Nature180Thereisnowarmyofpeoplecalledmolecularbiologistswhosepublishedpapersareinnocentofreferencesto