新藥創(chuàng)制-制藥技術(shù)課件

新藥創(chuàng)制天津大學(xué)化工學(xué)院制藥工程系趙廣榮2014-03-18新藥創(chuàng)制-課程結(jié)構(gòu)創(chuàng)藥的基本過(guò)程制藥新技術(shù)新藥發(fā)現(xiàn)新藥管制與產(chǎn)權(quán)保護(hù)新藥創(chuàng)制GLP-實(shí)驗(yàn)室工作質(zhì)量管理規(guī)范GCP-臨床工作質(zhì)量管理規(guī)范GMP-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GCPGLPGMP注冊(cè)發(fā)現(xiàn)臨床前臨床毒理生產(chǎn)劑型開(kāi)發(fā)過(guò)程開(kāi)發(fā)

工業(yè)制藥技術(shù)開(kāi)發(fā)

化學(xué)生物中藥制藥技術(shù)：從發(fā)現(xiàn)-藥物上市“反應(yīng)?！?沙利度胺，thalidomide)事件致畸劑鎮(zhèn)靜劑1979年，德國(guó)Bonn大學(xué)研究人員20世紀(jì)50~60年代，德國(guó)ChemieGrlinenThal公司沙利度胺事件1956年德國(guó)上市，妊娠止吐臨床效果顯著，暢銷歐亞拉17個(gè)國(guó)家到60年度，發(fā)現(xiàn)許多新生兒上肢、下肢特別短小，甚至沒(méi)有臀和腿部，手腳直接與身體連接，即海豚嬰兒。德國(guó)8000名，日本1000名，全球1萬(wàn)人以上。中藥摻西藥梅花K事件：2001年8月，廣西半宙集團(tuán)第三制藥廠，黃柏膠囊中毒，胃痛，嘔吐，乏力。通淋解毒，治療多種婦科炎癥。摻假過(guò)期鹽酸四環(huán)素，加大藥效。假藥-糖脂寧膠囊：添加格列本脲化學(xué)藥關(guān)木通事件馬兜鈴酸腎病1993年比利時(shí)，食用含廣防己的減肥丸，1萬(wàn)婦女嚴(yán)重腎病，110人腎衰竭。1999年，英國(guó)報(bào)道類似事件。美國(guó)、英國(guó)、比利時(shí)等采取嚴(yán)重措施，對(duì)中草藥抵制。廣防己、關(guān)木通含有馬兜鈴酸，被國(guó)際稱為馬兜磷酸腎病。龍膽瀉肝丸，北京同仁堂等200多家企業(yè)，含有關(guān)木通。2003年2月新華社記者報(bào)道《龍丹瀉肝丸是清火良藥還是致病根源？10萬(wàn)人受害2003年4月SFDA印發(fā)〈關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知〉，2005年版藥典不收載關(guān)木通，廣防己，青木番

刺五加注射液2008年10月，黑龍江完達(dá)山制藥廠，6名不良反應(yīng)，3人死亡。暫停使用。昆明倉(cāng)庫(kù)被雨浸泡，藥品受到細(xì)菌污染。銷售人員調(diào)換標(biāo)簽，繼續(xù)銷售。2006年4月，齊齊哈爾第二制藥有限公司，亮菌甲素注射液，肝炎患者腎衰竭用工業(yè)原料二甘醇30%頂替輔料丙二醇（溶劑），235nm多一個(gè)吸收峰質(zhì)量檢驗(yàn)不嚴(yán)，13人死亡肝素鈉事件肝素鈉（HeparinSodium）：粘多糖硫酸酯抗凝血藥，近年證明還有降血脂作用由豬或牛的腸粘膜中提取。美國(guó)百特公司生產(chǎn)“肝素鈉”在美引起藥品不良事件，美方稱其部分原料來(lái)源于中國(guó)常州凱普生物化學(xué)有限公司。制藥技術(shù)的發(fā)展新藥創(chuàng)制藥物的起源化學(xué)制藥技術(shù)生物制藥技術(shù)

藥物起源遠(yuǎn)古時(shí)代,火的發(fā)現(xiàn)古埃及木乃伊---防腐劑的應(yīng)用古代希臘飲食療法海蔥藜蘆大麥的應(yīng)用羅馬蓋倫的貢獻(xiàn),阿片酊,植物制劑（Galenicals）中世紀(jì)（15-17世紀(jì)）地理發(fā)現(xiàn)、經(jīng)濟(jì)、政治、文化的發(fā)展促進(jìn)醫(yī)藥的發(fā)展、藥物復(fù)方出現(xiàn)亞洲藥物傳入歐洲南亞?wèn)|亞（印度、中國(guó)）的鴉片、樟腦、松香傳入歐洲歐洲文藝復(fù)興時(shí)期，產(chǎn)生了第一部歐洲藥典16世紀(jì)德國(guó)植物學(xué)家Cordus編著四卷《植物史》傳說(shuō)中的醫(yī)藥始祖是神農(nóng)氏和伏羲氏，神農(nóng)親自品嘗植物和水泉，以尋求安全的飲食，并在這個(gè)過(guò)程中認(rèn)識(shí)了某些藥物。采集食物中毒,發(fā)現(xiàn)具有瀉下催吐或止瀉植物---本草,“神農(nóng)嘗百草，始有醫(yī)藥”（史記綱鑒）和“醫(yī)食同源”。中醫(yī)理論高水平研究總結(jié)：《黃帝內(nèi)經(jīng)》誕生藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》明朝,李時(shí)珍,本草綱目制藥的里程碑事件1793年發(fā)表兩種樹(shù)皮的分析報(bào)告與研究金雞納和鴉片1780s分離植物酸1803發(fā)現(xiàn)生物堿1817年獲得嗎啡1820年分離出奎寧,抗瘧疾1826年奎寧生產(chǎn)：15萬(wàn)公斤金雞納樹(shù)皮生產(chǎn)出2600公斤硫酸奎寧--醫(yī)藥工業(yè)的開(kāi)始17世紀(jì)草藥發(fā)現(xiàn)達(dá)到頂峰美洲大陸發(fā)現(xiàn)金雞納、可可等的藥用18世紀(jì)醫(yī)藥工業(yè)的興起藥物類型與生產(chǎn)技術(shù)的關(guān)系藥物類型舉例生產(chǎn)技術(shù)化學(xué)合成藥物布洛芬、雷尼替丁、氧氟沙星…化學(xué)合成生物合成藥物重組人胰島素、重組人紅細(xì)胞生成素…生物技術(shù)中藥速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸…分離提取原料藥物:純度高;制劑藥物:混合,成型全合成制藥

磺胺嘧啶、阿司匹林…

半合成制藥多烯紫杉醇、頭孢類抗生素…

手性制藥阿托伐他汀、阿奇霉素…

化學(xué)制藥技術(shù)以化工/天然原料為起始,連續(xù)的化學(xué)合成反應(yīng)（多步）為主，隨后分離純化,生產(chǎn)化學(xué)藥物頭孢氨芐的工藝流程7-ADCA與苯甘氨酰氯縮合Bayer&Co.EliLilly&Co.Bristol-MyersSquibbCompanyPfizer化學(xué)制藥技術(shù)的發(fā)展1825,FriedrichBayer(b1825-)跟隨一個(gè)染料特許經(jīng)銷商做學(xué)徒，在歐洲各地做生意，經(jīng)營(yíng)染料。遇到了志同道合的JohannFriedrichWeskott，兩個(gè)人聯(lián)手。進(jìn)口了一種早期的苯胺染料，想要弄明白如何能自己生產(chǎn)。1863-8-1：建立FriedrichBayer(b1825-)染料銷售和JohannFriedrichWeskott染料師,生產(chǎn)和銷售染料[用煤焦油制備，用于紡織業(yè)]BayerGroup1881：300人1897:Dr.FelixHoffmann,化學(xué)家，實(shí)現(xiàn)了水楊酸的乙酰化反應(yīng)，得到純、穩(wěn)定的乙酰水楊酸，即阿司匹林Aspirin，風(fēng)濕疼痛.1915:Aspirin第一個(gè)加工成為片劑，無(wú)需處方，仍然是治療疼痛的金標(biāo)準(zhǔn)藥物.BayerGroupRubbersynthesisandmodernpolymerchemistry1937OttoBayer(1902–1982)inventedpolyurethanes聚亞胺脂.BayerGroupFritzMietzsch(1896-1958)andJosephKlarer(1898-1953),GerhardDomagk(1895–1964,NobelPrizein1939)發(fā)現(xiàn)了磺胺類藥物sulfonamides感染治療的突破1967：建立制藥研究中心，進(jìn)入健康事業(yè)rebuildBayer'sforeignbusinessactivitiesabroad.UnitedStatesandLatinAmerica,GermanyandEurope.In1957BayerjoinedwithDeutscheBPtofoundErd?lchemieGmbH,enteringthepetrochemicalsector.1967：建立制藥研究中心，進(jìn)入健康事業(yè)R&DinventionsIn1964,Europe'stwolargestphotographiccompaniesmergedtoformAgfa-GevaertAG.In1967Bayer'ssiteinAntwerp,Belgium,launchedoperations.發(fā)展聚亞胺酯化學(xué),植物保護(hù)產(chǎn)品，纖維[聚丙烯腈Dralon],熱塑料[Makrolon?],新染料.心血管藥物,抗皮膚真菌藥物，廣譜抗生素By1963–100年之后，雇員80,000，銷售額DM4.7billion.1966第1次經(jīng)濟(jì)衰退，石油危機(jī)(1973/74),頂點(diǎn)(1980s).數(shù)月內(nèi)，基于石油的化學(xué)原料大幅度漲價(jià)擴(kuò)展國(guó)外業(yè)務(wù)西歐和美國(guó)：1974收購(gòu)CutterLaboratoriesInc.，1978收購(gòu)MilesLaboratoriesInc.，奠定了在美國(guó)的藥物市場(chǎng)地位環(huán)境保護(hù)：In1971建立了歐洲最大的廢水處理廠BayerandErd?lchemieGmbH；In1980引入生物方法處理廢水Pharmaceuticalandcropprotectionresearches心血管藥物Adalat?(1975拜新同;硝苯地平控釋片),抗生素Ciprobay?/Cipro?(1981環(huán)丙沙星,西普樂(lè)靜脈注射劑),抗真菌植物農(nóng)藥Bayleton?(1976).藥物，植物保護(hù)，塑料，包裝原材料1987,78%銷售額在外國(guó),45%外國(guó)雇員.1986,收購(gòu)HermannC.StarckGmbH,特種金屬和陶瓷業(yè)務(wù)1988，銷售額DM40billion,雇員165,000，東京證券交易市場(chǎng)上市的第一家德國(guó)企業(yè).1990theBayerGroup收購(gòu)加拿大PolysarRubberCorporation，成為全球橡膠工業(yè)最大供應(yīng)商1994生產(chǎn)阿司匹林1994收購(gòu)美國(guó)SterlingWinthrop1995美國(guó)的MilesInc.改名為BayerCorporation.在日本、歐洲、北美建立3個(gè)制藥中心BayerGroup2000-2000，收購(gòu)美國(guó)的LyondellChemicalCompany,成為世界最大的聚亞氨酯原料生產(chǎn)商2001，收購(gòu)AventisCropScience，成為植保領(lǐng)域的老大2001，BayerCropScienceAG創(chuàng)立.2003，WHO把乙酰水楊酸列為必需藥物2005，收購(gòu)Rocheconsumerhealthbusiness,成為全球第3大OCT藥物供應(yīng)商；FDA批準(zhǔn)腎癌藥物sorafenib(Nexavar?)2006，接管ScheringAG,改名為BayerScheringPharmaAG.2007，賣掉診斷事業(yè)部，for€4.2billion.2008，上海建設(shè)最大的MDI[二苯基甲烷二異氰酸酯]生產(chǎn)廠Bayer衛(wèi)生事業(yè)AG；Bayer農(nóng)業(yè)科學(xué)AGBayer材料科學(xué)AG；產(chǎn)品：5,000.暢銷藥物：Aspirin?；Ciprobay?/Cipro,

Adalat?

現(xiàn)在的組織Asia-Pacific：In2010，銷售EUR7,481million，占21.3%，雇員24,600歐洲：EUR13,751million，占39.2%，雇員54,300(德國(guó)36,200)北美：EUR8,228million,占23.5%，雇員16,400，其他：EUR5,628million占16.0%，雇員16,100，阿司匹林發(fā)現(xiàn)第一個(gè)非甾體抗炎藥，抑制cyclooxygenase前列腺素合成①鎮(zhèn)痛②抗炎③解熱④抗風(fēng)濕⑤抑制血小板聚集。【適應(yīng)癥】(1)鎮(zhèn)痛、解熱;(2)抗炎、抗風(fēng)濕(3)關(guān)節(jié)炎;(4)心臟病和中風(fēng)目前全球年銷量>40,000tonnes，>100，000million片Bayer的trademark為Aspirin;通用名acetylsalicylicacid(ASA).化學(xué)合成藥物-阿司匹林的研發(fā)拜耳1933年出版第一份有關(guān)生產(chǎn)阿司匹林報(bào)告。我國(guó)于1958年開(kāi)始生產(chǎn)。已應(yīng)用百年，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱，鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評(píng)價(jià)其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。從3500年前“柳樹(shù)皮可以止痛”發(fā)展而來(lái)的藥物阿司匹林與青霉素、安定并稱醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物，幾乎每一次人類出現(xiàn)新的重大疾病，阿司匹林的新作用就會(huì)被發(fā)現(xiàn)，并被迅速大規(guī)模推廣。阿司匹林暢銷：售價(jià)低廉以及拜耳公司的有力推動(dòng)，不斷被發(fā)現(xiàn)阿司匹林的新用處。水楊酸的研發(fā)過(guò)程古希臘醫(yī)生Hippocrates(460B.Cand377B.C)記錄了柳樹(shù)皮提取物治療頭痛,疼痛和發(fā)熱。斯通牧師，選擇利用柳樹(shù)來(lái)退燒，理由就是在沼澤地。19世紀(jì)，有機(jī)化學(xué)建立，化學(xué)家從植物藥物中純化有效成分。1826意大利Brugnatelli和Fontana分離到水楊苷,但不純1828JohannBuchner,professorofpharmacyattheUniversityofMunich,分離到純水楊苷1829法國(guó)HenriLeroux改進(jìn)提取方法,從15kg樹(shù)皮中獲得30g1838意大利RaffaelePiria把水楊苷水解為糖和水楊醛芳香化合物，把后者通過(guò)水解和氧化轉(zhuǎn)化為水楊酸，無(wú)色晶體1859德國(guó)化學(xué)家發(fā)明合成水楊酸廉價(jià)方法，此后廣泛使用19世紀(jì)，煤焦油及其衍生物苯酚用于外部消毒劑。19世紀(jì)70年代，醫(yī)生們意識(shí)到煤焦油和苯酚有腐蝕性，不能做傷口的敷料。由于毒性太大，對(duì)內(nèi)臟的腐蝕性，不能內(nèi)服。水楊酸成為一種受歡迎的替代品。它能夠消毒，與苯酚相比，它的腐蝕性還是比較溫和的。1853年，德國(guó)的化學(xué)家霍爾曼·科爾柏開(kāi)發(fā)了從煤焦油中直接提取水楊酸，而不是用柳樹(shù)提取水楊酸1885年德國(guó)化學(xué)家卡爾·羅維格發(fā)現(xiàn)繡線菊草來(lái)生產(chǎn)水楊酸,替代柳樹(shù)植物來(lái)源。從1874年開(kāi)始，用煤焦油工業(yè)化生產(chǎn)水楊酸，非常便宜。乙酰水楊酸的研發(fā)在19世紀(jì)80年代后期，染料業(yè)開(kāi)始衰落，招收了大量高學(xué)歷的人才卻沒(méi)有開(kāi)發(fā)出新產(chǎn)品。研發(fā)染料的副產(chǎn)品“對(duì)硝基苯”卻被拜耳人員轉(zhuǎn)化成為乙酰氧乙苯胺，非那西?。◤?fù)方阿司匹林成分之一）。這種解熱鎮(zhèn)痛新藥上市之后，恰逢第二年流行性感冒在北半球蔓延，英意法俄美患者服用非那西汀，企業(yè)又旺興。因此，拜耳決定將解熱鎮(zhèn)痛藥作為自己醫(yī)藥部門研發(fā)重點(diǎn)，轉(zhuǎn)而研究化學(xué)制藥。中強(qiáng)酸，會(huì)使口腔感到灼痛?？诜畻钏釙?huì)導(dǎo)致刺激胃痛，出現(xiàn)小的穿孔。當(dāng)時(shí)也誤以為這是由于其酸性引起的。乙酰水楊酸的研發(fā)1853年法國(guó)CharlesFredericGerhardt

中和水楊酸，用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，沒(méi)有確認(rèn)結(jié)構(gòu)，但沒(méi)能引起人們的重視和理想的市場(chǎng)而放棄1897年28歲德國(guó)化學(xué)家FelitHoffmann在父親和企業(yè)的要求下，查找文獻(xiàn)，通過(guò)酯化反應(yīng)把水楊酸變成乙酰水楊酸，并為他父親治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，療效極好[官方說(shuō)法]1897年由化學(xué)部領(lǐng)導(dǎo)HeinrichDreser同意并進(jìn)行臨床試驗(yàn)1899年上市，取名為阿司匹林,Aspirin?andHeroin?，一舉成名。1899年3月6日，阿司匹林的發(fā)明專利申請(qǐng)被通過(guò)，商品專利號(hào)為36433。Aspirin于1900-2專利保護(hù)，很多國(guó)家注冊(cè)專利權(quán)。阿司匹林開(kāi)始在位于德國(guó)伍珀塔爾的埃爾伯福特工廠生產(chǎn)。最初以250g的瓶裝粉末銷售，粉末每1g裝入紙袋，發(fā)給患者。1915,以500mg片劑銷售，而且不再需要醫(yī)生開(kāi)處方。1907年拜耳產(chǎn)品在美國(guó)的總銷量中阿司匹林占21％，到1909年達(dá)到31％。德國(guó)第一次世界大戰(zhàn)失敗后，1919強(qiáng)迫Bayer放棄專利.1917年美國(guó)政府強(qiáng)制征收了拜耳在美國(guó)的資產(chǎn)。生產(chǎn)治療頭皮屑和陽(yáng)痿類藥物的公司Sterling花了530萬(wàn)美元購(gòu)買了拜耳在美國(guó)和加拿大的資產(chǎn)。拜耳在德國(guó)也失去了獨(dú)立性，成為了IGFarben的一部分。直到第二次世界大戰(zhàn)后，拜耳才又成為一個(gè)獨(dú)立的公司。1986年，拜耳重獲美國(guó)阿司匹林控制權(quán)的舉動(dòng)取得了重要進(jìn)展。它向Sterling購(gòu)買了在美國(guó)的部分商標(biāo)權(quán)。Sterling可以繼續(xù)利用拜耳的名稱和商標(biāo)在北美銷售阿司匹林，但是拜耳購(gòu)買了一些相關(guān)塑料、有機(jī)和非有機(jī)化學(xué)品的商標(biāo)權(quán)。1994年，拜耳又購(gòu)買了Sterling的非處方業(yè)務(wù)和拜耳十字形標(biāo)志的使用權(quán)，終于能夠重新在美國(guó)銷售自己產(chǎn)品。劑型上的創(chuàng)新專利也有效。1971年，拜耳阿司匹林+維生素C的泡騰片問(wèn)世；1993年，拜耳阿司匹林腸溶片上市。腸溶片在阿司匹林外面加了一層包衣，這種藥片在胃部不溶解，直到腸道才發(fā)生作用，這樣就幾乎完全解決了胃部不適的副作用問(wèn)題。1999年3月6日是阿司匹林正式誕生100周年的日子，也是德國(guó)Bayer公司為類作出的貢獻(xiàn)2003年拜耳阿司匹林粒狀產(chǎn)品（無(wú)需飲水）面世。2008年，拜耳推出兩種非處方藥，分別為阿司匹林+植物甾醇和阿司匹林+鈣。并未FDA批準(zhǔn)。阿司匹林商品名來(lái)源當(dāng)時(shí)醫(yī)藥公司對(duì)藥物的命名多直接沿用化學(xué)名，而拜耳公司將乙酰水楊酸命名為阿司匹林。繡線菊是Spireaulmaria，在Spirea前面放了一個(gè)a，將字母的位置略微調(diào)整，得到了該藥品的新的商標(biāo)名稱--(Aspirin)。Aspirin,‘A“fromacetylchloride,the”spir“from植物繡線菊spiraeaulmaria（繡線菊提取物有助于消除阿司匹林的副作用），the'in'wasathenfamiliarnameendingformedicines.[in則是拜耳公司特有的在一種藥名上加的后綴，代表該公司為這個(gè)藥物的唯一生產(chǎn)商。]機(jī)理發(fā)現(xiàn)1971,英國(guó)藥理學(xué)家JohnRobertVane,theRoyalCollegeofSurgeonsinLondon,研究表明，阿司匹林抑制prostaglandins前列腺素和thromboxanes血栓烷類1982年，獲得NobelPrizeinPhysiologyorMedicine阿司匹林對(duì)心臟的作用1940年代，美國(guó)加州耳鼻喉科醫(yī)生LawrenceCraven注意到一個(gè)現(xiàn)象，扁桃體發(fā)炎的病人使用相對(duì)大劑量阿司匹林，會(huì)導(dǎo)致流血過(guò)多。這讓他聯(lián)想起，阿司匹林也許能夠增加血液供應(yīng)，而增加血流供應(yīng)是保護(hù)心臟的一個(gè)途徑。從1948年，利用阿司匹林治療病人，減少心臟病發(fā)病率。到1950年代中期，他發(fā)表了幾篇論文，聲稱8000多個(gè)病人無(wú)一遭受心臟病突發(fā)事件，阿司匹林還能幫助他們預(yù)防中風(fēng)。他的數(shù)據(jù)非常粗略，他論文的期刊也不夠有名，沒(méi)引起太大關(guān)注。阿司匹林對(duì)心臟的作用，他的認(rèn)識(shí)和當(dāng)時(shí)整個(gè)世界都相反。服用水楊酸用于解熱鎮(zhèn)痛時(shí)，很多人會(huì)呼吸急促、心跳加速最早拜耳的實(shí)驗(yàn)室里合成阿司匹林時(shí)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)總監(jiān)拿不準(zhǔn)其對(duì)心臟的作用，在實(shí)驗(yàn)室里停留了很久。拜耳的科學(xué)家仔細(xì)地考察了歷史上服用水楊酸的劑量，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用較小劑量的阿司匹林時(shí)，其對(duì)心臟副作用會(huì)較小。拜耳又委托幾個(gè)德國(guó)醫(yī)生悄悄作了臨床試驗(yàn)，在證明對(duì)心臟足夠安全之后，才敢正式開(kāi)發(fā)這個(gè)藥物。到1950年代，拜耳對(duì)阿司匹林對(duì)心臟作用仍然高度警惕。1950年代登載在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志的阿司匹林廣告，上面有一系列文字特意保證阿司匹林不會(huì)影響心臟。1977年發(fā)表于美國(guó)《Stroke》的研究首次證明阿司匹林可以預(yù)防腦卒中之后，越來(lái)越多的證實(shí)阿司匹林預(yù)防心腦血管事件作用的研究發(fā)表于世界權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志。NIH于1983年開(kāi)始組織,22071名美國(guó)健康男性醫(yī)師參與的大規(guī)模的臨床研究，評(píng)價(jià)小劑量阿司匹林是否可以預(yù)防健康人首次心肌梗死的發(fā)生。原本耗時(shí)8年的研究，在第5年提前結(jié)束:阿司匹林實(shí)在太有效了。中期研究結(jié)果便足夠證明，阿司匹林能使心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低44%，首次致死性心肌梗死發(fā)生率下降66%，糖尿病人群首次心肌梗死發(fā)生率下降61%。醫(yī)師有權(quán)利服用小劑量阿司匹林預(yù)防冠心病。1988年，該研究的結(jié)果發(fā)表在美國(guó)《新聞周刊》上，引起了巨大轟動(dòng)。類似的，女性健康研究納入了近4萬(wàn)名美國(guó)女性醫(yī)務(wù)工作者，歷時(shí)十年；護(hù)士健康研究納入了12萬(wàn)名美國(guó)女護(hù)士，歷時(shí)達(dá)24年。由醫(yī)務(wù)工作者親自參加的研究,推動(dòng)了心腦血管疾病預(yù)防的發(fā)展，也標(biāo)志著阿司匹林通過(guò)了研發(fā)階段最嚴(yán)格的考驗(yàn)。阿司匹林預(yù)防心血管疾病的學(xué)術(shù)證明不斷出現(xiàn)。阿司匹林預(yù)防癌癥EricMetcalf

在《阿司匹林的妙用》中聲稱：每天一片阿司匹林，讓你遠(yuǎn)離醫(yī)生。2007年，發(fā)表在《柳葉刀》的研究顯示，5年間每天使用300毫克或高劑量的阿司匹林可使治療后10至15年的結(jié)腸癌發(fā)生率降低74%。被拜耳視為阿司匹林繼解熱鎮(zhèn)痛、心臟病預(yù)防之后的第三個(gè)飛躍。應(yīng)用阿司匹林預(yù)防心臟病已經(jīng)和兒童時(shí)期免疫、戒煙預(yù)防措施一起，成為2007年“美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組”（U.S.PreventiveServiceTaskForce）推薦的首要醫(yī)學(xué)預(yù)防措施。2009年5月10日，美國(guó)對(duì)2002年發(fā)布的《阿司匹林使用指南》作出修訂，提出兩個(gè)新觀點(diǎn)：性別與藥效相關(guān)—對(duì)于男性，阿司匹林預(yù)防心臟病更有效，對(duì)女性預(yù)防卒中（中風(fēng)）更有效；小劑量阿司匹林同樣有效，并且更加安全。阿司匹林解酒？2011-1月18日英國(guó)《新科學(xué)家》報(bào)道,美國(guó)托馬斯杰弗遜大學(xué)邁克爾·奧辛斯基教授,測(cè)試了小劑量純酒精對(duì)偏頭痛實(shí)驗(yàn)鼠的影響.研究發(fā)現(xiàn)，“飲酒”4小時(shí)后，實(shí)驗(yàn)鼠頭痛發(fā)作。攝入咖啡因和鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林，偏頭痛情況明顯改善?？Х戎械目Х纫蚝桶⑺酒チ种械目寡壮煞钟兄诘窒凭饔谩？Х燃由习⑺酒チ挚捎行Ь徑鈵廊说乃拮眍^痛癥狀。防止宿醉的最佳方法，飲酒后4小時(shí)，當(dāng)體內(nèi)醋酸鹽水平達(dá)到峰值時(shí)，喝一杯咖啡并服用阿司匹林。醫(yī)學(xué)推銷20世紀(jì)早期，全球約有1000個(gè)公司仿制阿司匹林。拜耳公司想將專利方面的損失從商標(biāo)上找回來(lái)。在美國(guó)生產(chǎn)的阿司匹林片劑，每個(gè)藥片上印上拜耳的十字標(biāo)記，再把藥片裝入包裝盒。1916，美國(guó)各地報(bào)紙上出現(xiàn)了阿司匹林的廣告，一盒阿司匹林的照片上方寫著一行大字：“拜耳。阿司匹林片”。下面寫道：“每一盒每一片真阿司匹林上的‘拜耳十字’保護(hù)你不受一切偽造品和代替品的蒙混?！卑荻κ瓜M(fèi)者將“拜耳”與“阿司匹林”聯(lián)系起來(lái)，讓他們一有頭痛腦熱第一反應(yīng)就是自己需要拜耳的阿司匹林。只要是醫(yī)生能夠認(rèn)可一種藥物，便能夠暢銷。拜耳選擇向?qū)W術(shù)界和醫(yī)學(xué)界而非大眾營(yíng)銷?？茖W(xué)與商業(yè)阿司匹林的發(fā)展中一直都有商業(yè)與科學(xué)兩種推動(dòng)力。商業(yè)與科學(xué)究竟誰(shuí)該領(lǐng)先半步？1854,藥劑師HenryLawrence雇用16歲EliLilly藥店學(xué)徒.木制柜臺(tái)，研缽，研棒，玻璃瓶，陶瓷罐.民族藥物：藥劑師把醫(yī)師的處方配伍，草，根，礦物，油，及其他原料組成1876-5-10：ColonelEliLilly38歲,內(nèi)戰(zhàn)退役，針對(duì)藥物污染和質(zhì)量低下，開(kāi)業(yè)藥房[創(chuàng)立]，15W.PearlSt.,Indianapolis.1886,雇全職化學(xué)家，控制藥物質(zhì)量ColonelLilly兒子JosiahK.LillySr.和兩個(gè)孫子EliLillyandJosiahK.LillyJr先后掌管公司，建立企業(yè)文化研發(fā)銷售等.EliLilly&Co.,禮來(lái)公司第一個(gè)藥物：草藥制劑，混合提取物：熊爪，黑莢蓬，雪球莢迷皮，繡線菊，LifeRoot,美黃芩，SeaWrack,孿果藤，衛(wèi)茅，山道年1921,與加拿大醫(yī)師FrederickBantingandCharlesBestoftheUniversityofToronto合作，從動(dòng)物胰腺分離純化制備了提取物注射,治療糖尿病.1922,等電沉淀制備胰島素，技術(shù)突破1923,完成整個(gè)生產(chǎn)工藝，注射劑Iletin注冊(cè)1940s,建立了大規(guī)模生產(chǎn)penicillin技術(shù),進(jìn)入感染治療領(lǐng)域1950s,引入vancomycin,目前最有效抗感染藥物，廣譜erythromycinEliLilly&Co

1960s，研發(fā)了口服和注射抗生素cephalosporins，此后20年在大規(guī)模生產(chǎn)取得突破，Keflex?cephalexin頭孢氨芐

andKefzol?Cefazolin頭孢唑啉

；抗癌藥物長(zhǎng)春堿vinblastine和長(zhǎng)春新堿vincristine1970s，口服抗生素Ceclor?Cefaclor頭孢克洛

心血管藥物Dobutrex?(DobutamineHCl多巴酚丁胺

)EliLilly&Co

1980s，引進(jìn)重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的Humulin?(humaninsulinrecombinant)(1982),生長(zhǎng)素Humatrope?(somatropinrecombinant)

。抑郁藥物Prozac?(Fluoxetine

)氟西汀。1990s,抗癌藥物Gemzar?(gemcitabine)吉西他濱

;血栓藥物ReoPro?(abiciximab)阿昔單抗

;抗精神分裂癥藥物Zyprexa?(olanzapine)奧氮平

;速效胰島素Humalog?(lisprorecombinantinsulin)

;骨質(zhì)疏松藥物Evista?(raloxifene)雷洛昔芬

1999,口服糖尿病藥物Actos?(pioglitazone)吡格列酮

.EliLilly&Co吡格列酮雷洛昔芬2001，急性敗血癥Xigris?(drotrecoginalfa[activated])

20002,骨質(zhì)疏松Forteo?(teriparatide)特立帕肽(重組人甲狀旁腺激素

)

,2004，多動(dòng)癥Strattera?;憂郁癥Symbyax?(olanzapine/fluoxetine)

.抗癌藥物Alimta?(pemetrexed)培美曲塞，[與cisplatin聯(lián)用；抑郁和外周神經(jīng)痛Cymbalta?(duloxetine)度洛西汀.2005,II型糖尿病藥物Byetta?(exenatide)腸促胰島素的類似物，艾塞那肽

EliLilly&Co2006,Gemzar?Gemcitabine，新適應(yīng)癥，卵巢癌

.2007,Cymbalta?，新適應(yīng)癥，抗抑郁2008,勃起功能障礙Cialis?(tadalafil)他達(dá)拉非.2009,溶栓藥物Effient(prasugrel)普拉格雷（混旋體），2009，高血壓Adcirca?(tadalafil)

2010，高血脂Livalo?(pitavastatin)

2011，激素藥物Axiron?(testosterone)睪酮

EliLilly&CoEmployees(3/31/11):UAS:17000;Worldwidetotal:38,165Financials–2010(millionsUSD):Netsales:$23,076.0;Netincome:$5,069.5;Earningspershare:$4.58;Dividendspaidpershare:$1.96R&D,2010Expenditures:$4,884million/year,$407million/month,$94million/week,$19million/workday,Increasefrompreviousyear:13percent;R&Dasapercentageofsales:21percentCostofNewPharmaceuticals:$800millionto$1.2billion;10to15yearsTheScientistMagazine"Top30BestPlacestoWorkinIndustry"FortuneMagazine"GlobalTopCompaniesforLeaders"

EliLilly&Co1849：從父親借2500USD，德裔美國(guó)人CharlesPfizerandCharlesErhart開(kāi)辦CharlesPfizerandCompany，精細(xì)化學(xué)品業(yè)務(wù),第一個(gè)產(chǎn)品santonin[抗寄生蟲(chóng)]1862：酒石酸和酒石膏，用于化學(xué)和食品工業(yè)Pfizer1880：生產(chǎn)檸檬酸1919：霉菌發(fā)酵大規(guī)模生產(chǎn)檸檬酸1928：AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)了青霉素1936：RichardPasternack建立了合成Vc工藝，成為最大供應(yīng).1941:生產(chǎn)青霉素用于戰(zhàn)爭(zhēng)，對(duì)感染有良好療效青霉素很不穩(wěn)定，產(chǎn)量極低1944：深層罐發(fā)酵生產(chǎn)青霉素。建成投產(chǎn)，成為世界上青霉素最大生產(chǎn)商。1949：收集土樣135,000，進(jìn)行2千萬(wàn)次實(shí)驗(yàn)，大量的土樣篩選，發(fā)現(xiàn)抗生素.1950：發(fā)現(xiàn)土壤抗細(xì)菌化合物，第一個(gè)自行研發(fā)的藥物Terramycin?(oxytetracycline)Pfizer1928：AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)了青霉素1936：RichardPasternack建立了合成Vc工藝，成為最大供應(yīng).1941:生產(chǎn)青霉素用于戰(zhàn)爭(zhēng)，對(duì)感染有良好療效青霉素很不穩(wěn)定，產(chǎn)量極低1944：深層罐發(fā)酵生產(chǎn)青霉素。建成投產(chǎn)，成為世界上青霉素最大生產(chǎn)商。1949：收集土樣135,000，進(jìn)行2千萬(wàn)次實(shí)驗(yàn)，大量的土樣篩選，發(fā)現(xiàn)抗生素.1950：發(fā)現(xiàn)土壤抗細(xì)菌化合物，第一個(gè)自行研發(fā)的藥物Terramycin?(oxytetracycline)PfizerAricept?(donepezilhydrochloridetablets)Bextra?(valdecoxib)；Celebrex?(celecoxib)Lipitor?(atorvastatincalcium)tablets；Relpax?(eletriptanHBr);Viagra?(sildenafilcitrate)tabletsViracept?(nelfinavirmesylate);Zoloft?(sertralineHCl)；Xalatan?(latanoprostophthalmicsolution);Zyrtec?(cetirizineHCl);

Over-the-CounterBenadryl;ListerineMouthwash；ListerinePocketPaks；Neosporin；Purell；Rogaine；Rolaids；Sudafed；Visine；ZantacMedicine&ProductHighlightsPfizertookoverWarner–Lambert.Warner–Lambert/Parke–Davis/Agouron1856WilliamR.Warner建立藥店Warner–Lambert，發(fā)明片劑的包衣技術(shù).1866HerveyParkeandGeorgeDavis建立Parke–Davis.1976Warner–Lambert接管了Parke–Davis2000PfizertookoverWarner–Lambert.Pfizer兼并Pharmacia1888,GideonDanielSearle建立了Searle1985,MonsantoCompany收購(gòu)Searle1886,Dr.WilliamE.Upjohn[1875UniversityofMichigan畢業(yè)]在Kalamazoo建立TheUpjohnCompany。1995,Pharmacia兼并成立Pharmacia&Upjohn.2000,由Pharmacia&Upjohn與MonsantoCompanyanditsG.D.Searleunit成立Pharmacia.2002,Pfizer兼并Pharmacia.Pfizer買Wyeth1991,SUGEN,laboratoriesofJosephSchlessingeratNewYorkUniversityMedicalSchoolandAxelUllrichattheMaxPlanckInstituteofBiochemistry.信號(hào)途徑靶點(diǎn)與抗癌藥物，ATP激酶抑制劑.1999,Pharmacia收購(gòu)SUGEN，對(duì)兩個(gè)先導(dǎo)化合物進(jìn)行了臨床試驗(yàn),SU5416,SU6668，但失敗。2003,Pfizer購(gòu)買后，實(shí)驗(yàn)室關(guān)閉2006,FDA批準(zhǔn)SU11248，索坦Sutent(舒尼替尼,sunitinib)2009,

Pfizer買Wyeth（1）傳統(tǒng)微生物發(fā)酵制藥:20世紀(jì)40年代，青霉素、維生素C…（2）動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制藥:20世紀(jì)70年代，EPO、t-PA…（3）植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制藥:20世紀(jì)70年代，紫草寧、紫杉醇…（4）基因工程技術(shù)制藥:20世紀(jì)80年代，重組干擾素、胰島素…（5）抗體工程制藥：20世紀(jì)90年代，各種單克隆抗體（6）合成生物技術(shù)制藥：21世紀(jì)，青蒿酸，紫杉二烯，埃博霉素工藝類別生物制藥技術(shù)21世紀(jì)初的合成生物學(xué)制藥2004長(zhǎng)片段DNA合成技術(shù)34KB合成生物學(xué)評(píng)為“將改變世界的十大新技術(shù)”之一USA，MIT第1屆合成生物學(xué)國(guó)際會(huì)議(SB1.0)

Technology

Review2005合成噬菌體美國(guó)MIT2006酵母合成青蒿二烯UCB，世界十大科技進(jìn)展2007染色體的移植技術(shù)美國(guó)克雷格·文特研究所2008人工全合成細(xì)菌染色體0.5Mb美國(guó)克雷格·文特研究所2008細(xì)菌合成長(zhǎng)鏈醇類燃料UCLA2008合成生物學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)中國(guó)第322次香山科學(xué)會(huì)議2010人工全合成細(xì)菌(染色體1Mb+細(xì)胞)美國(guó)克雷格·文特研究所2010細(xì)菌合成紫杉二烯MIT2010人工合成細(xì)胞工廠-973計(jì)劃中國(guó)啟動(dòng)合成生物學(xué)2011人工合成酵母染色體JHU（1）傳統(tǒng)微生物發(fā)酵制藥表面培養(yǎng)法生產(chǎn)青霉素。1940S，大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)青霉素：研發(fā)了攪拌、供氧和通氣發(fā)酵沉沒(méi)法生產(chǎn)，菌株選育、提取技術(shù)和設(shè)備的研究取得突破性進(jìn)展，微生物工業(yè)時(shí)代。鏈霉素、金霉素、紅霉素等抗生素出現(xiàn)，抗生素成為制藥業(yè)的獨(dú)立門類。氨基酸、維生素、甾體激素的發(fā)酵生產(chǎn)。（2）動(dòng)物細(xì)胞與動(dòng)物培養(yǎng)技術(shù)制藥1838-1839：植物學(xué)家Schleiden和動(dòng)物學(xué)家Schwann創(chuàng)立了細(xì)胞學(xué)說(shuō)，19世紀(jì)三大發(fā)現(xiàn)之一。1907：Harrison在無(wú)菌條件下離體成功地培養(yǎng)蛙胚神經(jīng)組織，是現(xiàn)代動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)的開(kāi)端。1923：Carrel發(fā)明了卡士瓶培養(yǎng)法1951：Earle等開(kāi)發(fā)了培養(yǎng)基，動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)開(kāi)始形成。培養(yǎng)基+細(xì)胞[含有外源基因，編碼藥物]，控制條件應(yīng)用病毒疫苗：乙肝疫苗、脊椎灰質(zhì)炎疫苗等細(xì)胞因子：干擾素、白介素、紅細(xì)胞生成素等生長(zhǎng)因子：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子等酶類：tPA、VIII因子等激素類:促黃體生成素、促濾胞素等腫瘤特異抗原:癌胚抗原等單克隆抗體診斷試劑轉(zhuǎn)基因動(dòng)物系統(tǒng)

FirstUSapprovalforatransgenicanimaldrugNatureBiotechnology

27,302-304(2009)2009年2月,FDA批準(zhǔn)GTCBiotherapeutics的ATryn,抗凝血酶蛋白,從轉(zhuǎn)基因山羊奶中制備(forUSuse)離體細(xì)胞處于高度脫分化狀態(tài)，而不斷分裂繁殖，植物細(xì)胞可形成愈傷組織，懸浮培養(yǎng)大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)：日本已開(kāi)發(fā)20000升攪拌斧式反應(yīng)器生產(chǎn)煙草細(xì)胞。藥物：長(zhǎng)春堿、紫杉醇、莨菪堿、小檗堿等。農(nóng)藥：除蟲(chóng)菊脂、魚藤酮等。食品類：紫草寧、花青素和香精等。（3）植物細(xì)胞與植物培養(yǎng)技術(shù)制藥轉(zhuǎn)基因植物制藥

plant-basedpharming2011.2FDA,批準(zhǔn)第一個(gè)轉(zhuǎn)基因胡蘿卜細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)taliglucerasealfa,Protalix(Israel)Pfizer用US$115million獲得商業(yè)化許可權(quán)治療Gaucher'sdisease:同類藥物market-leadingimiglucerasebyGerezymeproducedinCHOcellsvelaglucerasealfabyShire'sinahumancellline（4）抗體工程技術(shù)制藥多克隆抗體（polyclonalantibody）：用病原微生物免疫動(dòng)物，制備的抗血清。由于含有多種抗原物質(zhì)，制得的抗體是多種抗體的混合物。1890：Behring和北里柴三郎等發(fā)現(xiàn)白喉抗毒素，建立血清治療法，開(kāi)始了第一代抗體藥物。缺點(diǎn)：發(fā)生非特異性交叉反應(yīng)而導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；產(chǎn)量低，難以滿足臨床需要。

多克隆抗體1975：Kohler和Milstein把鼠B淋巴細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行融合，得到了雜交細(xì)胞，即雜交瘤細(xì)胞。通過(guò)離體培養(yǎng)就能產(chǎn)生單一抗體，即單克隆抗體，是第二代抗體。優(yōu)點(diǎn)：與多克隆抗體相比，單克隆抗體具有高度特異性、均一性，而且來(lái)源穩(wěn)定，可大量生產(chǎn)，成了抗體制備和生產(chǎn)主要方法。單克隆抗體抗體工程動(dòng)物源性單克隆抗體的缺點(diǎn)：存在抗原性，容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，在體內(nèi)易失效。人源單克隆抗體才是最終目標(biāo)。抗體工程：在基因水平對(duì)抗體結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造的學(xué)科即，通過(guò)原核微生物或昆蟲(chóng)細(xì)胞表達(dá)抗體的功能部分，制備嵌合抗體，并對(duì)抗體改形、變小，完全人源化抗體，這就是所謂的第三代抗體。

1981年美國(guó)第一種單克隆抗體診斷試劑盒被批準(zhǔn)進(jìn)行商品化生產(chǎn)，至今品種已達(dá)數(shù)百種。2002年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)臨床治療性抗體藥物10余種。（5）基因工程技術(shù)制藥體外對(duì)生物的遺傳物質(zhì)基因進(jìn)行剪切、拼接、重新組合，與適宜的載體連接，構(gòu)成完整的基因表達(dá)系統(tǒng)導(dǎo)入宿主生物細(xì)胞內(nèi)，與原有遺傳物質(zhì)整合或以質(zhì)粒單獨(dú)在細(xì)胞中繁殖編碼產(chǎn)生人類所需的物質(zhì)或創(chuàng)造新的物種，或?qū)膊∵M(jìn)行基因治療。重組人干擾素表達(dá)載體的構(gòu)建重組人干擾素的生產(chǎn)工藝1858,美國(guó)海軍醫(yī)師EdwardRobinsonSquibb(1819-1900)

在MexicanWar中藥品質(zhì)量差,在紐約建立自己的制藥實(shí)驗(yàn)室,被授權(quán)生產(chǎn)純藥物.

1860,為內(nèi)戰(zhàn)聯(lián)軍提供藥物.發(fā)明了Squibbpannier—acompactwoodenmedicinechest[藥箱]about$10050多種藥,乙醚和氯仿[麻醉],奎寧和whiskey[瘧疾],草藥[痢疾等]1895Squibb退休,由他孫子CharlesandEdward掌管,E.R.Squibb&Sons.1905,把公司賣給LowellM.PalmerandTheodoreWeicker,成為合資公司Squibb建立TheSquibbInstituteforMedicalResearch[NJ]研發(fā)抗生素1940,從英國(guó)得到penicilliumnotatum菌種,研發(fā)了深層發(fā)酵生產(chǎn)青霉素的工藝.1943,建立世界最大青霉素生產(chǎn)廠,生產(chǎn)penicillinin15,000-gallontanks[NJ].1946,成立SquibbInternational,擴(kuò)展到南美和歐洲,在墨西哥、意大利、阿根廷建廠1955，收購(gòu)LaskerAward[發(fā)現(xiàn)了抗結(jié)核藥物Nydrazid(isoniazid)]Squibb1961，E.R.Squibb&Sons上市了世界第一個(gè)電子牙刷electronictoothbrush.1990150多種自動(dòng)牙刷起源于該公司1967，進(jìn)入腫瘤領(lǐng)域，研發(fā)了卵巢癌和白血病藥物hydroxyurea1971，在Princeton[NJ]建立全球總部，擴(kuò)大了研究所的設(shè)施.1975，MiguelA.Ondetti(onleft)andDavidW.Cushman創(chuàng)新了CAPOTEN(captopril)?，第一個(gè)新靶點(diǎn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，治療高血壓.1978，賣掉牙科部，保留濕潤(rùn)劑.建立ConvaTec，研發(fā)皮膚adhesiveskinbarriers.Squibb1887-12-13：1對(duì)年輕人在其家鄉(xiāng)創(chuàng)業(yè),WilliamMcLarenBristol和朋友JohnRipleyMyers投資

$5,000,收購(gòu)破產(chǎn)制藥公司ClintonPharmaceuticalCompany，對(duì)制藥一無(wú)所知1898,流行產(chǎn)品apoorman’sspa,alaxativemineralsalt.到1903,ChristenedSalHepatica是暢銷產(chǎn)品.

1898,改名為Bristol,MyersCompany1899,Bristol-MyersCompany.第一個(gè)牙膏產(chǎn)品Ipanatoothpaste兩個(gè)產(chǎn)品使公司國(guó)際化Bristol-Myers1924,Bristol-Myers毛利$1m,銷售26個(gè)國(guó)家1929在NewYorkStockExchange上市戰(zhàn)后經(jīng)濟(jì)蕭條,放棄藥業(yè).集中SalHepaticaandIpana,防腐劑和止咳糖漿.1938,做廣告Vitalishairtonic[護(hù)發(fā)素]Bristol-Myers1943,購(gòu)買CheplinLaboratories[生產(chǎn)acidophilusmilk],改造建立新的青霉素車間.Cheplin成為聯(lián)軍[WorldWarII]的青霉素供應(yīng)商1945,Cheplin改名為BristolLaboratories.1945to1960s,Bristol-Myers和Squibb成為抗生素領(lǐng)域的重要伙伴,擴(kuò)大廠房,生產(chǎn)鏈霉素,四環(huán)素等.1957，F(xiàn)redericN.Schwartz(onleft)成為主席和CEO，非Bristol家族掌門Bristol-Myers1959，Schwartz和他的繼任者GavinK.決定Bristol-Myers應(yīng)該收購(gòu)管理優(yōu)良的小公司.收購(gòu)了Clairol[LawrenceGelbandJoanClair夫妻公司，染發(fā)劑].1967，收購(gòu)MeadJohnson&Company[幼兒和兒童營(yíng)養(yǎng)].TheEnfamil?著名商標(biāo).1972,RichardL.Gelb為CEO，1976選為主席.1970s研發(fā)抗癌藥物，BLENOXANE?(bleomycinsulfate，1973);MUTAMYCIN?(mitomycin，絲裂霉素1974)，CEENU?(lomustine，洛莫司汀1976),BICNU(carmustine，卡莫司汀1977),PLATINOLandLYSODREN(mitotane，米托坦1978).

1983，Bristol-Myers上市了睪丸癌VEPESID?(etoposide,依托泊苷)Bristol-Myers1989：Bristol-Myers與

SquibbCorporation合并，Bristol,MyersCompany，PARAPLATIN?(carboplatin,卡鉑

)治療卵巢癌

1990：建立Bristol-MyersSquibbCo.1991,VIDEX?(didanosine,去羥肌苷抗HIV/AIDS心血管藥物PRAVACHOL?(pravastinsodium,普伐他汀)andMONOPRIL?(fosinoprilsodium,福辛普利)1992,CEFZIL?(cefprozil,頭孢丙烯

)兒童耳感染

1993,TAXOL?(paclitaxel，來(lái)源于紅豆杉樹(shù)皮)1994,CharlesA.Heimbold,Jr.為CEO收購(gòu)法國(guó)UnionPharmacologiqueScientifiqueAppliquee(收購(gòu)GLUCOPHAGE?,metforminhydroxchloride,口服II型糖尿病),上市ZERIT?(stavudine司他夫定

)forHIVBristol-MyersSquibb1995，60產(chǎn)品線，$50million年銷售額1997，建新研究中心；抗高血壓AVAPRO?(irbesartan厄貝沙坦

),抗血小板凝聚PLAVIX?(clopidogrelbisulfate氯吡格雷

)成為主打產(chǎn)品1998，EXCEDRIN?Migraine治療頭痛.1999，SECURETHEFUTURE,?a$100million用于非洲治療艾滋病2000，奎寧抗生素TEQUIN?(gatifloxacin加替沙星

),糖尿病GLUCOVANCE?(glyburideandmetforminhydrochloride格列本脲鹽酸二甲雙胍

).GLUCOPHAGEXR(metforminhydrochloride,二甲雙胍Metformin

).2001，購(gòu)買DuPontPharmaceuticalsCompanyfor$7.8billion.SUSTIVA?(efavirenz)，抗凝聚COUMADIN?(warfarinsodium),2002，精神分裂藥物ABILIFY?(aripiprazole)forschizophrenia.2004，REYATAZ?(atazanavirsulfate)蛋白酶抑制劑抗HIV/AIDS/1日1次.ERBITUX?(cetuximab),ofcolorectalcancer2005，慢性乙肝BARACLUDE?(entecavir),

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎ORENCIA?(abatacept).20062007，從midcappharm轉(zhuǎn)向BioPharma.收購(gòu)KosanBiosciences[2008]，ZymoGenetics和OncolysBioPharmaInc.[2010],與小公司合作Videx?,Cefzil?,Pravachol?,Monopril?,StadolNS?,TAXOL?,Glucophage?,Zerit?,Avapro?,Plavix?,Tequin?,Glucovance?Glucophage?XR,Sustiva?,Coumadin?,Cardiolite?,Abilify?,Reyataz?,ERBITUX?，Baraclude?,Videx?,Monopril?,TAXOL?,ERBITUX?andBaraclude?,Glucophage?,Glucovance?andGlucophage?XR，Avapro?.主要藥物產(chǎn)品工藝類別OHO18C6H5OOC6H5CONHC6H5COOCH3COOOOOCCH3HOOH71310116171'2'3'1214245689111531920分子式C47H51NO14；分子量853.92；11個(gè)手性中心紫杉醇----國(guó)內(nèi),30%:國(guó)際,15%1——從樹(shù)皮中提取(含量低、破壞資源)-禁止2——植物細(xì)胞培養(yǎng)-大量嘗試1989，ChristenGibson——PhytonCatalytic日本、韓國(guó)、德國(guó)，中國(guó)3——發(fā)現(xiàn)內(nèi)生真菌-不能生產(chǎn)，產(chǎn)量低

–1993，Strobel,Science4——化學(xué)全合成-工藝無(wú)經(jīng)濟(jì)性，路線長(zhǎng)，收率很低1994年由Holton和Nicolaou研究組1996年Danishefsky小組5——半合成-工業(yè)使用工藝類別提取工藝紅豆杉樹(shù)皮，石油醚固-液萃取，堿洗、己烷沉淀、一次層析、一次結(jié)晶、溴加成、二次層析和二次結(jié)晶。★2004年6月28日Bristol-MyersSquibb利用細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇獲得總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)。半合成工藝合成側(cè)鏈，天然提取巴卡亭III大腸桿菌合成前體藥物紫杉二烯2000fold產(chǎn)量達(dá)到1.3g/L,Science,2010合成生物學(xué)生產(chǎn)紫杉醇的細(xì)胞工廠設(shè)計(jì)2-synthase8–hydroxylase5–transferase2-oxidase1-Aminomutase1-Co-ligase19-enzymesfromIPPandDMAPPEcoliisoprenoidpathwayTaxolpathwayGlucoseGenentechInc.GeneticEngineeringTechnology,Inc.,生物技術(shù)公司1976，創(chuàng)建，由風(fēng)險(xiǎn)投資家RobertA.Swanson和生物化學(xué)家Dr.HerbertBoyer1973,Boyer及其同事StanleyNormanCohen建立重組技術(shù)1977，生產(chǎn)激素hormonesomatostatin.1978，成功合成胰島素synthetic