生物制藥課件

現(xiàn)代生物制藥工藝學(xué)王珂佳2010.9第一章概述一、什么是生物藥物？

生物藥物是利用生物體、生物組織或其成分，綜合應(yīng)用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、生物分離與純化技術(shù)和藥學(xué)的原理與加工方法進(jìn)行加工、制造而成的一大類預(yù)防、診斷、治療疾病的物質(zhì)?？股厣幬锷镏破匪幬镏圃爝^程包括基礎(chǔ)設(shè)施的設(shè)計(jì)和布局、生物藥物來源、上下游過程和最終產(chǎn)品的分析等幾個階段。藥物的制造必須受到高度嚴(yán)格控制，不僅藥品安全、有效，而且制造過程的各個方面也都必須是安全、有效的。在制造過程中，藥典和GMP幾乎是指導(dǎo)性的中心，對產(chǎn)品安全和有效性起關(guān)鍵作用?，F(xiàn)代生物制藥的特點(diǎn)是技術(shù)含量高、智力密集，全封閉自動化、全程質(zhì)量控制，大規(guī)模生物反應(yīng)器生產(chǎn)和新型分離技術(shù)綜合利用。二、現(xiàn)代生物技術(shù)制藥的特征中國藥典(Ch.P)始自1930年出版的《中華藥典》。1949年中華人民共和國成立后，已編訂了《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版共九個版次。

1949年10月1日中華人民共和國成立后，黨和政府十分關(guān)懷人民的醫(yī)藥衛(wèi)生保健工作，當(dāng)年11月衛(wèi)生部召集在京有關(guān)醫(yī)藥專家研討編纂藥典問題。1950年1月衛(wèi)生部從上海調(diào)藥學(xué)專家孟目的教授負(fù)責(zé)組建中國藥典編纂委員會和處理日常工作的干事會，籌劃編制新中國藥典。中國藥典(Ch.P)英國藥典，美國藥典，國際藥典，歐洲藥典GMP“GMP”是英文GoodManufacturingPractice的縮寫，中文的意思是“良好作業(yè)規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)”，是一種特別注重在生產(chǎn)過程中實(shí)施對產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理制度。它是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。簡要的說，GMP要求食品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)過程，完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量（包括食品安全衛(wèi)生）符合法規(guī)要求。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GoodManufacturePractice，GMP)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。大力推行藥品GMP，是為了最大限度地避免藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯的發(fā)生，是提高藥品質(zhì)量的重要措施。GMP認(rèn)證GMP認(rèn)證，是指由省食品藥品監(jiān)督管理局組織GMP評審專家對企業(yè)人員、培訓(xùn)、廠房設(shè)施、生產(chǎn)環(huán)境、衛(wèi)生狀況、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、銷售管理等企業(yè)涉及的所有環(huán)節(jié)進(jìn)行檢查，評定是否達(dá)到規(guī)范要求的過程。藥品GMP認(rèn)證

《藥品GMP證書》有效期為5年。新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的《藥品GMP證書》有效期為1年。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在有效期屆滿前6個月，重新申請藥品GMP認(rèn)證。新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)《藥品GMP證書》有效期屆滿前3個月申請復(fù)查，復(fù)查合格后，頒發(fā)有效期為5年的《藥品GMP證書》三、生物藥物的來源（一）動物臟器（二）血液、分泌物和其他代謝產(chǎn)物（三）海洋生物（四）植物（五）微生物糖尿?。禾悄虿“Y狀可總結(jié)為“三多一少”，所謂“三多”是指“多食、多飲、多尿”，“一少”指“體重減少”。胰島素適用于1型糖尿病和2型糖尿病晚期病人的治療。（二）血液、分泌物和其他代謝產(chǎn)物乙型肝炎免疫球蛋白人破傷風(fēng)免疫球蛋白乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合使用對乙型肝炎母嬰傳播的阻斷效果達(dá)95％左右主要用于預(yù)防和治療破傷風(fēng)，尤其適用于對破傷風(fēng)抗毒素（TAT）有過敏反應(yīng)者。免疫球蛋白1、免疫球蛋白

人血白蛋白一直有“生命制品”、“救命藥”之稱。人血白蛋白是從健康人的血液中提取的，可直接靜脈注射到病人體內(nèi)，主要用于失血創(chuàng)傷、燒傷引起的休克，腦水腫及損傷引起的顱壓升高，肝硬化及腎病引起的水腫或腹水，癌癥術(shù)后恢復(fù)等方面的治療，是臨床急救的一種特殊藥品。2、人血白蛋白（三）海洋生物魚肝油中主要是維生素A和D。維生素A的主要功能是維持機(jī)體正常生長、生殖、視覺、上皮組織健全及抗感染免疫功能。另外，許多研究顯示皮膚癌、肺癌、喉癌、膀胱癌和食道癌都跟維生素A的攝取量有關(guān)；不過這些研究仍待臨床更進(jìn)一步的證實(shí)其可靠性。維生素D的主要功能是促進(jìn)小腸黏膜對鈣、磷的吸收；促進(jìn)腎小管對鈣磷的重吸收。維生素D缺乏時可引起：鈣磷經(jīng)腸道吸收減少，骨樣組織鈣化障礙；佝僂病，表現(xiàn)為易驚、多汗、煩躁和骨骼改變。它的生理功能是能增進(jìn)食欲，維持神經(jīng)正?；顒拥龋鄙偎鼤媚_氣病、神經(jīng)性皮炎等。成人每天需攝入2mg。它廣泛存在于米糠、蛋黃、牛奶、番茄等食物中，目前已能由人工合成。維生素B1維生素B2人體缺少它易患口腔炎、皮炎、微血管增生癥等。成年人每天應(yīng)攝入2～4mg，它大量存在于谷物、蔬菜、牛乳和魚等食品中。又叫L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素，能夠治療壞血病并且具有酸性,所以稱作抗壞血酸。在檸檬汁、綠色植物及番茄中含量很高。維生素C（四）植物

1、生物堿（alkaloid）是存在于自然界（主要為植物，但有的也存在于動物）中的一類含氮的堿性有機(jī)環(huán)狀化合物。博落回果實(shí)全草主要含有五種生物堿：血根堿、白屈菜紅堿、原阿片堿、α-別隱品堿、β-別隱品堿。而博落回果實(shí)中總生物堿含量達(dá)5％，隨著對博落回有毒成分的分析研究，證明博落回中所含的生物堿在抗菌，抗腫瘤等方面有顯著的藥用效果，（3）酸性乙醇提取博落回生物堿生藥樣本提取液濾液

85%乙醇，調(diào)PH=290℃加熱回流3次，每次40分鐘抽濾，合并濾液減壓濃縮濃縮液總生物堿置于60℃烘箱中烘干2、黃酮

黃酮具有多種藥理作用，其中包括：抗氧化作用、消炎作用、抗癌和抗基因誘變作用。蔬菜中的“芹菜配質(zhì)”可抑制致癌物質(zhì)引起的細(xì)胞癌變；大豆中的“染料木素”可大大降低乳癌、前列腺癌的發(fā)病率；來自茶葉的“茶多酚”已被證實(shí)具有防止多種腫瘤（如結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳癌、皮膚癌等）的功效。

某些黃酮與黃烷酮已被證實(shí)有很強(qiáng)的抗心血管病作用。如來自松樹皮的黃酮、葡萄籽中的白藜蘆醇、來自酸果蔓汁中的花青素和大豆異黃酮均有防止動脈粥樣硬化和抗中風(fēng)、心肌梗塞以及冠心病的效果。

（五）微生物

抗生素來源于微生物，一般來說，抗生素是微生物的次級代謝產(chǎn)物，是利用發(fā)酵工程生產(chǎn)的一類主要用于治療感染性疾病的藥物。抗生素是生物在其生命活動過程中產(chǎn)生的（或并用化學(xué)、生物或生物化學(xué)方法衍生的）、在低濃度下能選擇性抑制他種生物機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)。

（一）β-內(nèi)酰胺類：青霉素類和頭孢菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。

（二）氨基糖甙類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。

（三）四環(huán)素類：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。

（四）氯霉素類：包括氯霉素、甲砜霉素等。

（五）大環(huán)內(nèi)脂類：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。

在治療上，大多數(shù)革蘭氏陽性菌都對青霉素敏感（結(jié)核桿菌對青霉素不敏感）；而革蘭氏陰性菌則對青霉素不敏感（但奈瑟氏菌中的流行性腦膜炎雙球菌和淋病雙球菌對青霉素敏感），而對鏈霉素、氯霉素等敏感。所以首先區(qū)分病原菌是革蘭氏陽性菌還是陰性菌，在選擇抗生素方面意義重大。常見的革蘭氏陽性菌有：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等；常見的革蘭氏陰性菌有：痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、百日咳桿菌、霍亂弧菌及腦膜炎雙球菌等。革蘭氏染色法四、生物制藥的發(fā)展歷程天然生物材料的提取制藥發(fā)酵工程制藥酶工程制藥細(xì)胞工程制藥基因工程制藥五、生物制藥的分類（一）按照藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特性分類1、氨基酸類藥物及其衍生物2、多肽和蛋白類藥物3、酶類藥物4、核酸及其降解物和衍生物5、糖類藥物6、細(xì)胞因子類7、細(xì)胞制品類（二）按原料來源分類1、人體組織來源的生物制藥2、動物組織來源的生物藥物3、植物來源的生物藥物4、微生物來源的生物藥物5、海洋生物來源的生物藥物（三）按生理功能和用途分類1、治療藥物2、預(yù)防藥物3、診斷藥物4、其他生物