顏范勇-第四章 對乙酰基氨基酚課件

第四章對乙?；被樱〒錈嵯⑼矗┑纳a(chǎn)工藝原理概述解熱鎮(zhèn)痛藥是臨床上常用的一類藥物，已人工合成100多年，至今仍被廣泛使用(如阿司匹林)。此類藥物種類繁多，有水楊酸類、乙酰苯胺類和吡唑酮類等。它們能使體溫降至正常水平，并可解除某些軀體疼痛。中文名稱：撲熱息痛

化學(xué)名稱：對乙酰氨基酚

英文名稱：paracetamol或acetaminophen

別名：百服寧、必理通、泰諾、醋氨酚

撲熱息痛屬于乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。其解熱原理是作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，通過皮膚血管擴張，散放出汗，而使升高的體溫恢復(fù)正常。撲熱息痛，化學(xué)名為對乙酰氨基苯酚結(jié)構(gòu)式為：本品為白色、類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭，味微苦。在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔點為168-172℃。Chem3D模擬的能量最小的分子結(jié)構(gòu)：撲熱息痛系乙酰苯胺或非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物。它的解熱鎮(zhèn)痛作用與非那西丁相仿，其解熱效果與阿司匹林相似，但消炎效果較阿司匹林差?？诜笪蛰^迅速，在血液中的濃度能較快地達到峰值(約0.5-1h)。在體內(nèi)代謝產(chǎn)物主要為葡萄糖醛酸鹽及少量硫酸鹽，自尿中排出。第一節(jié)、撲熱息痛的合成路線由反合成分析知，合成對氨基苯酚是合成撲熱息痛的關(guān)鍵，本節(jié)將著重介紹對氨基苯酚的幾種合成路線。此路線反應(yīng)經(jīng)典，適合大生產(chǎn)，但原料供應(yīng)常常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，有時很緊張；制備對硝基苯酚鈉的中間體對硝基氯苯毒性又很大，且用鐵屑/鹽酸還原后，產(chǎn)生的鐵泥在“三廢”防治和處理上也存在困難。此法是目前我國撲熱息痛生產(chǎn)采用的方法。2、苯酚硝化法由苯酚硝化可得對硝基苯酚，反應(yīng)時需冷卻(0-5℃)，且有二氧化氮氣體產(chǎn)生。因此設(shè)備要求較高。3、苯酚偶合法苯酚與苯胺重氮鹽在堿性環(huán)境中偶合，然后將混合物酸化得對羥基偶氮苯，再用鈀/炭為催化劑在甲醇溶液中氫解得對氨基苯酚。本法原料易得，收率可達95-98%。但氫解反應(yīng)需用昂貴的鈀/炭作催化劑，從成本考慮，這條路線并不理想。三、以硝基苯為原料的路線硝基苯價廉易得，它可由鋁屑還原或電解還原或催化加氫等方法直接還原成中間體對氨基苯酚。工藝流程較短，值得探討。早在1979年，HartingChemicals公司就建成了電解還原法生產(chǎn)對氨基苯酚的生產(chǎn)裝置。這類反應(yīng)經(jīng)苯基羥胺(苯胲hǎi)中間體，由Bamberger重排(1894)完成。1、鋁屑還原法苯胲是中間產(chǎn)物，不分離。此路線流程短，所得對氨基苯酚質(zhì)量較好，副產(chǎn)物氫氧化鋁可通過加熱過濾回收。2、電解還原法此法也是經(jīng)苯胲一步合成對氨基苯酚。一般采用硫酸為陽極溶劑，銅作陰極，鉛作陽極，反應(yīng)溫度為80-90℃。其優(yōu)點是可對還原過程進行控制，收率較高，副產(chǎn)物少。除日本某些公司采用外，本法在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用不多，一般僅限于實驗室合成或中型規(guī)模生產(chǎn)。原因是電解設(shè)備要求高，須用密閉電解槽防止有毒的硝基苯蒸氣溢出，且電極腐蝕較多等。但在電力資源充足，成本可進一步降低的情況下，用該法是可行的。但苯胲能繼續(xù)加氫生成苯胺，這是本法最主要的副反應(yīng)，其副產(chǎn)物生成量約為10-15%。鐵、鎳和鈷等金屬有利于苯胲轉(zhuǎn)化成苯胺，而鋁、硼和硅等元素及其鹵化物可使硝基苯加速轉(zhuǎn)化成對氨基苯酚，并使苯胺的生成量降至最少。苯胺等副產(chǎn)物可加少量氯仿或氯乙烷處理除去。實際上，如能解決反應(yīng)的選擇性問題、分離問題和催化劑的壽命與套用問題，硝基苯一步催化加氫法在氫源充足的地域是最好的合成對氨基苯酚的方法。撲熱息痛的合成路線總結(jié)：第一節(jié)

對氨基苯酚的生產(chǎn)工藝原理及過程一以對硝基苯酚為原料的路線

鑒于國內(nèi)主要采用對硝基苯酚鈉生產(chǎn)撲熱息痛，本節(jié)重點介紹此法。1對硝基苯酚的制備(1)工藝原理對硝基苯酚鈉用酸中和，即析出對硝基苯酚，它易溶于熱水中。因此向?qū)ο趸椒逾c中加入強酸，中和到pH<4以后，放置冷卻，可使對硝基苯酚結(jié)晶析出。工藝流程框圖：2、對氨基苯酚的制備2.1鐵屑還原工藝原理用鐵屑將對硝基苯酚還原為對氨基苯酚。2.2鐵屑還原工藝過程配料比：對硝基苯酚(濕品):工業(yè)鹽酸:鐵粉(60-80目):上批母液:亞硫酸氫鈉:活性炭=1:0.23:0.88:0.11:0.031:0.067(質(zhì)量)。操作方法：向反應(yīng)釜中投入約一半量的母液，開動攪拌加熱升溫到80℃，加入約1/4-1/3量的鐵粉及鹽酸全量，繼續(xù)升溫至95℃，分批投入對硝基苯酚和鐵粉，通過滲圈實驗觀察反應(yīng)終點。方法：用試棒沾取反應(yīng)液滴在潔凈濾紙上，觀察尚未反應(yīng)的對硝基苯酚的黃色滲圈，可以據(jù)此判斷反應(yīng)終點。達到終點后，用母液或水使體積增加1倍，然后用碳酸鈉調(diào)pH7.5-8.0，加活性炭，攪拌脫色10min，靜置0.5h后放料過濾，濾液中加亞硫酸氫鈉，冷卻至40℃后，轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜中，溫度降至30℃時離心分離，得對氨基苯酚粗品。上述粗品再用熱水溶解，加入活性炭脫色。冷卻結(jié)晶，抽濾得精品。再用氣流干燥得成品對氨基苯酚。2.3對硝基苯酚催化氫化還原工藝流程框圖二、以對亞硝基苯酚為原料的路線1對亞硝基苯酚的制備工藝原理：以苯酚為原料合成對氨基苯酚的合成路線，首先是苯酚的亞硝化反應(yīng)，其主要反應(yīng)過程是亞硝酸鈉先與硫酸在低溫下作用生成亞硝酸和硫酸氫鈉對亞硝基苯酚的合成工藝框圖2、以對亞硝基苯酚合成對氨基苯酚工藝原理：對亞硝基苯酚與硫化鈉溶液共熱很容易還原成為對氨基苯酚，生產(chǎn)中注意溫度控制，它是在堿液中還原，生成的對氨基苯酚鈉可用稀酸中和，使對氨基苯酚析出。合成工藝框圖第三節(jié)撲熱息痛的生產(chǎn)工藝原理及過程(1)工藝原理對氨基苯酚與醋酸或醋酐加熱脫水，生成撲熱息痛?？赡娣磻?yīng)，采用蒸餾除水的方法可以使反應(yīng)趨于完全，提高收率。由于該反應(yīng)在較高溫度下(達148℃)進行，未酰化的對氨基苯酚有可能與空氣中的氧氣作用，生成亞胺醌及其聚合物等，致使產(chǎn)品變成深褐色或黑色，故通常需加入少量抗氧劑(如亞硫酸氫鈉等)。此外，對氨基苯酚也能縮合，生成深灰色的4,4’—二羥基二苯胺。主要的副反應(yīng)：生產(chǎn)上一般采用稀醋酸(35-40%)與醋酐混合使用，即套用回收的稀醋酸，蒸餾脫水，最后加醋酐減壓蒸出稀醋酸。通過測定對氨基苯酚的剩余量和反應(yīng)液的酸度來控制反應(yīng)終點。另外，酰化時，采用適量的分餾裝置嚴(yán)格控制蒸餾速度和脫水量，是反應(yīng)的關(guān)鍵。也可利用三元共沸的原理把?；傻乃皶r蒸出，使?；磻?yīng)完全。(2)工藝過程配料比：對氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸>50%)=1:1:1(質(zhì)量)。操作方法：將物料投入酰化釜，用夾套蒸氣加熱至110℃左右，回流反應(yīng)4h，控制蒸出稀酸速度為每小時蒸出總量的1/10，待內(nèi)溫升至130℃以上，取樣檢驗對氨基苯酚殘留量<2.5%時，加入稀酸(含量>50%)，轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜結(jié)晶，離心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至濾液近無色，得撲熱息痛粗品。攪拌下將撲熱息痛粗品、水及活性炭加熱至沸騰，調(diào)節(jié)pH5.0-5.5，保溫5min。將溫度升至100℃時，趨熱壓濾，除去活性炭。濾液冷卻結(jié)晶(加適量聯(lián)二亞硫酸鈉)，離