疫苗時(shí)代百日咳的臨床特征

疫苗時(shí)代百日咳的臨床特征摘要百日咳可感染全年齡段人群，傳統(tǒng)教科書中對百日咳表現(xiàn)的描述是基于疫苗使用前時(shí)代對典型病例，尤其1~10歲兒童病例初次感染的觀察和總結(jié)。疫苗時(shí)代，百日咳臨床表現(xiàn)受到年齡、免疫史或感染史、混合感染等因素的影響，臨床表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣。典型病例只是臨床能夠識別的少部分病例，大量病例表現(xiàn)為無典型癥狀的輕癥，尤其是青少年與成人，需要借助實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷。本文對疫苗時(shí)代百日咳的臨床表現(xiàn)形式等進(jìn)行系統(tǒng)描述，提高臨床醫(yī)師對百日咳臨床表現(xiàn)多樣性的認(rèn)識，促進(jìn)百日咳病例的及時(shí)診斷、治療和管理。百日咳是百日咳鮑特菌引起的感染性疾病，傳染性強(qiáng)。隨著疫苗接種的推廣，其發(fā)病率大幅度下降。但從20世紀(jì)80年代開始，一些疫苗接種率較高的國家陸續(xù)報(bào)告百日咳發(fā)病率再度升高，甚至局部暴發(fā)，稱為百日咳再現(xiàn)。對百日咳再現(xiàn)的關(guān)注，促使研究者對百日咳表現(xiàn)進(jìn)行了更為深入的觀察和分析，揭示出一些傳統(tǒng)教科書中沒有描述的特征。盡管這些描述仍主要基于專家經(jīng)驗(yàn)［1］，但對及時(shí)識別可疑病例，開展特異的實(shí)驗(yàn)室檢測和進(jìn)一步臨床觀察研究具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。國內(nèi)資料對百日咳的臨床描述缺少更新。近來研究證明，“百日咳”這個(gè)疾病名稱，及其相關(guān)的中文描述最早源自日本［2］，而非英文材料的翻譯引進(jìn)。比較百日咳臨床表現(xiàn)的代表性中英文材料也揭示了一些明顯差異［3］，英語描述中慣用的關(guān)鍵名詞，如whoop、paroxysmalcough等，對應(yīng)的中文詞不統(tǒng)一，缺少明確解釋；與英文比較，中文描述也不夠細(xì)致和明確。因此，基于古今中英文文獻(xiàn)，并結(jié)合臨床觀察，我們嘗試系統(tǒng)梳理百日咳的臨床特征，提高認(rèn)識，為將來開展臨床研究，制定百日咳診治和防控方案提供參考?！镆弧⒓膊∶Q概括的典型特征百日咳是中文疾病名稱，它突顯了這一自限性疾病的長病程。英文名稱為pertussis或whoopingcough，均是對咳嗽性狀的概括，前者意為劇烈的咳嗽（violentcough）；后者意為伴吼叫的咳嗽，強(qiáng)調(diào)了劇烈咳嗽末吸氣性聲音（inspiratorysound）的特征［4］。傳統(tǒng)中醫(yī)對該病有多種稱呼，雖然沒有被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用，但有些名稱有助于我們理解百日咳的咳嗽特點(diǎn)［2］。其中，“天哮嗆”或“哮嗆”可完美對譯“whoopingcough”，1933年《中華醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)“Treatmentofwhoopingcough”一文的摘要，就使用了“天哮嗆”［5］。“哮嗆”的名稱提示百日咳的典型咳嗽類似于嗆咳。醫(yī)護(hù)可從自己嗆咳經(jīng)驗(yàn)中去領(lǐng)悟百日咳典型咳嗽的特點(diǎn)。上述中英文病名從病程和咳嗽性狀兩個(gè)不同側(cè)面概括了百日咳的重要臨床特征，是對原來典型患者群（1~10歲兒童）初次感染發(fā)病特征的概括。在疫苗時(shí)代，雖然典型病例仍然可見，但目前很多百日咳患者有免疫史，其臨床過程和表現(xiàn)可能缺少病名所概括的典型特征，既無長病程，也無劇烈咳嗽。加之發(fā)病率大幅度下降，臨床警惕性不足，常難以識別。已有免疫接種的患者，百日咳病程?？s短，但程度各有不同。各種百日咳監(jiān)測中將“咳嗽超過2周”均列為百日咳的典型表現(xiàn)之一［1］，也就是說，不論性狀，遷延性咳嗽就應(yīng)該考慮百日咳的可能。但因?yàn)榕R床警惕性不足、實(shí)驗(yàn)室檢測條件不具備等原因，未排除百日咳這一特異感染就診斷為其他疾病（如氣道高反應(yīng)、過敏性咳嗽、咳嗽變異性哮喘、肺炎支原體感染等）的現(xiàn)象極為普遍。★二、卡他期（catarrhalstage）的臨床特征患者常以鼻炎卡他和咳嗽起病，且一般無熱，或初期出現(xiàn)一過性發(fā)熱（<24h），不同年齡段和不同病程的單純百日咳都具有此“三聯(lián)征”特點(diǎn)?？ㄋY狀主要表現(xiàn)為流清涕，有痰者也為非膿性。部分病例述說唾液增多，尤其睡眠過程中咳醒時(shí)可咳出大量黏液痰。年長兒和成人回憶病史時(shí)，可述早期咽癢明顯，有異物感，且這種感覺在進(jìn)入發(fā)作期后有所減輕?；颊咄ǔ]有全身中毒癥狀，精神食欲等常不受影響。實(shí)際上，百日咳的整個(gè)病程都具有上述特征。如果病程中出現(xiàn)高熱或持續(xù)發(fā)熱，或膿性卡他癥狀，或出現(xiàn)明顯中毒癥狀，應(yīng)該考慮混合或繼發(fā)感染［1］。發(fā)病初期咳嗽和一般感冒相似，缺乏特征。但是，典型病例卡他期咳嗽可能在1~2周內(nèi)出現(xiàn)明顯加重表現(xiàn)［6］：咳嗽強(qiáng)度越來越劇烈；咳嗽漸漸趨于集中發(fā)生，在一個(gè)呼氣相內(nèi)連續(xù)出現(xiàn)越來越多次的連續(xù)咳嗽；咳嗽發(fā)作性特點(diǎn)越發(fā)明顯；發(fā)作次數(shù)也逐漸增多；咳嗽伴發(fā)的窒息（感）等其他表現(xiàn)也可陸續(xù)出現(xiàn)并加重。因?yàn)獒t(yī)生接診是短暫的，這個(gè)咳嗽加重過程常常需要仔細(xì)詢問病史才能獲得［1］。這個(gè)咳嗽加重過程，以及后來典型咳嗽的反復(fù)發(fā)作與一般嗆咳明顯不同?！锶?、發(fā)作期（paroxysmalstage）的臨床特征典型病例以反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)作性咳嗽（paroxysmalcough）為特征。年長兒和成人咳嗽發(fā)作前可有咽癢、憋氣等感覺，外在表現(xiàn)咳嗽來得突然且劇烈，一個(gè)呼氣相內(nèi)連續(xù)5~10次或更多次劇烈咳嗽（可稱為串咳），直至完全咳不出才被迫轉(zhuǎn)為吸氣。常有典型咳嗽發(fā)作的成人述說在咳嗽發(fā)作時(shí)有氣道阻塞感，憋悶、窒息感明顯，吸氣欲望急迫卻不能，因此產(chǎn)生明顯恐懼，擔(dān)心猝死。嬰兒患者一個(gè)呼氣相內(nèi)咳嗽次數(shù)可能不多，咳嗽間隔稍長，間之以明顯憋氣，或斷續(xù)哭腔，哭咳聲相混。正因?yàn)榛颊呶鼩庥逼龋两K于能吸氣時(shí)都急欲深吸氣，但吸氣長短取決于刺激強(qiáng)度，咳嗽刺激強(qiáng)烈者，短促吸氣即被迫中斷。因吸氣急迫，氣流快速通過咳嗽末尚未完全放松的聲門，可出現(xiàn)高音調(diào)的吸氣性嘯音（whoop）。嘯音可短促，可長緩，伴隨深吸氣時(shí)出現(xiàn)的長嘯極具個(gè)性，識別度極高，令人過“耳”不忘［7-8］。典型患者咳嗽明顯，但痰相對不多（尤其咳嗽發(fā)作間期，無多痰表現(xiàn)），且為非膿性痰液［6］。典型青少年或成人患者連續(xù)多次串咳發(fā)作，直至咳出黏液栓（mucousplug）［4］。部分患者以咳嗽后嘔吐結(jié)束發(fā)作，年長兒和成人也可能以干嘔、吐痰為結(jié)束。臨床上也常觀察到有些嬰幼兒雖咳嗽發(fā)作結(jié)束時(shí)沒有嘔吐，但有明顯咂嘴、吞咽動(dòng)作，提示吞咽了咳出物?？人越Y(jié)束的外在表現(xiàn)從劇咳到消失通常也較迅速?；颊咭?yàn)閯×铱人曰驀I吐，有不同程度體力衰竭表現(xiàn)，休息后可較快恢復(fù)。典型的發(fā)作性咳嗽表現(xiàn)形式常常具有一定戲劇性和刻板性：一旦發(fā)作，異常病態(tài)突來且表現(xiàn)突出，與發(fā)作前判若兩人；發(fā)作起始和結(jié)束時(shí)的狀態(tài)變化較為迅速，來得快去得也快；每次發(fā)作性狀如出一轍，相似度高，猶如復(fù)制粘貼。只要確認(rèn)一次典型過程就足以判斷發(fā)作性咳嗽性質(zhì)。具有典型發(fā)作性咳嗽的患者，通常具有因劇咳而出現(xiàn)的其他伴隨表現(xiàn)，這些表現(xiàn)的多少和程度因人而異。如伴隨咳嗽出現(xiàn)的身體和四肢陣陣抖動(dòng)或屈曲、大汗淋漓、表情緊張焦灼、面紅耳赤、球結(jié)膜充血甚或嘴唇青紫、陣陣頭痛、頸靜脈怒張、流淚、翻白眼、鼻出血、大小便失禁、憋氣、胸悶、暈厥等，也可出現(xiàn)發(fā)作間期可查及的面部紫癜、球結(jié)膜下出血、舌系帶潰瘍、眼瞼水腫、疝等，以至發(fā)生骨折、氣胸、窒息、腦病、猝死等并發(fā)癥［9］。更多百日咳病例表現(xiàn)為較溫和的發(fā)作性咳嗽，劇烈程度輕一些，無吸氣性嘯音或咳嗽后嘔吐表現(xiàn)，狀態(tài)變化劇烈程度、咳嗽速來速去等發(fā)作性的特點(diǎn)弱，需要輔以了解其他表現(xiàn)來判斷：（1）咳嗽發(fā)作間期患者表現(xiàn)如常，精神食欲未受明顯影響。反而是典型發(fā)作性咳嗽患者，可能因?yàn)轭l繁反復(fù)劇烈咳嗽、嘔吐，可能出現(xiàn)全身不適、相關(guān)肌群疼痛、聲音嘶啞、納差、脫水、精神不振等表現(xiàn)。（2）咳嗽表現(xiàn)明顯，但“三聯(lián)征”其他兩個(gè)癥狀不突出，無發(fā)熱，卡他亦非膿性。無基礎(chǔ)疾病或混合感染的患者，無氣急、氣喘等其他呼吸道癥狀。（3）咳嗽癥狀明顯，但患者肺部體征輕，胸部影像學(xué)檢查通常無明顯異常，形成明顯反差，應(yīng)予以重視。如果肺部或影像學(xué)有明顯異常，應(yīng)考慮其他疾病或混合感染。（4）晝輕夜重，睡眠期間咳嗽發(fā)作性特征更為突出，患者必咳醒直至坐起，此時(shí)?？煽瘸鲚^多黏液痰?？人园l(fā)作結(jié)束才能平臥再睡，影響睡眠。（5）出汗發(fā)作（sweatingepisodes），是咳嗽發(fā)作間期出現(xiàn)的一種異常表現(xiàn)，只在年長兒和成人病例報(bào)道［1］。文獻(xiàn)報(bào)道大約5%的成人百日咳病例可能出現(xiàn)出汗發(fā)作，以及與咳嗽相關(guān)的暈厥（fainting）［6］。文獻(xiàn)中對出汗發(fā)作性狀的描述還不夠清晰，需更多臨床觀察。暈厥一般發(fā)生于典型咳嗽發(fā)作過程中，持續(xù)數(shù)秒到數(shù)十秒。上述提及的百日咳發(fā)作期典型表現(xiàn)越多，診斷百日咳特異度越高［1］。但是，在疫苗時(shí)代，還有更多百日咳患者的咳嗽可能缺少典型表現(xiàn)。Cherry和Heninger［6］認(rèn)為百日咳臨床表現(xiàn)受年齡、疫苗接種或感染史，以及其他因素，如暴露強(qiáng)度、感染者先天和獲得性因素、病原菌的基因型等因素的影響。已有血清學(xué)調(diào)查提示，百日咳實(shí)際發(fā)病人數(shù)遠(yuǎn)超報(bào)告病例數(shù)，說明絕大多數(shù)百日咳病例未被識別［10］，尤其是器官和免疫功能成熟的青少年和成人病例。這些病例可僅表現(xiàn)為遷延性或慢性咳嗽，恢復(fù)期前常對其他診斷性治療無反應(yīng)。既往研究還提示，還可能存在大量的無明顯自覺癥狀的隱性感染者。百日咳臨床癥狀譜實(shí)際上是從隱性感染到典型咳嗽的一系列表現(xiàn)形式。要診斷出所有百日咳，存在客觀困難。另一個(gè)影響百日咳表現(xiàn)的常見因素是混合感染或基礎(chǔ)疾病。嬰幼兒本是感染高危年齡段，百日咳經(jīng)常有混合感染，混合感染率及病原因時(shí)因地流行病原的不同而不同。北京的一項(xiàng)研究顯示13.6%（9/66）的百日咳患兒混合有病毒感染，以副流感病毒最多［11］；而蘇州的研究中40.1%的患兒（81/202）混合病毒感染，25.7%混合鼻病毒感染［12］。冬季呼吸道感染常見，尤其容易出現(xiàn)混合感染，這可能影響了百日咳送檢和檢測，因此冬季百日咳診斷和報(bào)告病例數(shù)較少；而暖季恰好相反，受其他病原的影響小，故百日咳報(bào)告病例以夏秋季為多［13］。年長兒和成人，尤其老年人，則可能因?yàn)橛邢?、慢性咽炎等慢性呼吸道疾病而影響百日咳臨床表現(xiàn)。目前，臨床常規(guī)開展了很多病原學(xué)檢測，部分普及度很高。當(dāng)檢測某種病原陽性，或者受已明確慢性疾病的影響，臨床實(shí)踐中對百日咳等特異性感染的警惕性更低。需要指出的是，沒有何種病原感染或慢性疾病可免于百日咳感染，而且，混合感染和基礎(chǔ)疾病者感染百日咳容易導(dǎo)致重癥。重癥并不意味著百日咳表現(xiàn)更為典型而容易識別，實(shí)際情況可能恰恰相反，重癥可能掩蓋百日咳典型表現(xiàn)，更容易被忽略和遺忘。★四、恢復(fù)期（convalescentstage）的臨床特征進(jìn)入恢復(fù)期后，發(fā)作性咳嗽強(qiáng)度逐漸減弱，發(fā)作次數(shù)減少。恢復(fù)期患者仍然具有“三聯(lián)征”。可能出現(xiàn)的一個(gè)特征性表現(xiàn)是，尚未完全康復(fù)的百日咳如果繼發(fā)呼吸道感染，不論何種病原，發(fā)作性咳嗽會再度出現(xiàn)，易被誤以為百日咳鮑特菌未被清除或再感染，而升級抗菌藥物。因?yàn)閶胗變阂赘懈鞣N病原，所以嬰幼兒百日咳恢復(fù)期容易出現(xiàn)發(fā)作性咳嗽反復(fù)。再度出現(xiàn)的發(fā)作性咳嗽強(qiáng)度常比發(fā)作期弱，持續(xù)時(shí)間通常取決于繼發(fā)感染恢復(fù)進(jìn)度，若是病毒性感染，3~5d后發(fā)作性咳嗽就明顯減輕。處于百日咳恢復(fù)期的年長兒常在晨起、運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)咳嗽，甚至典型的發(fā)作性咳嗽，這種情況的持續(xù)時(shí)間個(gè)體差異很大，已觀察到有長達(dá)4~5個(gè)月的患兒。如果前期沒有明確百日咳診斷，此時(shí)尤其容易誤診為咳嗽變異型哮喘等其他疾病。進(jìn)入恢復(fù)期的百日咳，可能對其他任何診斷性治療措施表現(xiàn)出部分或明顯效果。這對于本為自限性病程的百日咳來說，可能經(jīng)常發(fā)生，這很容易誤導(dǎo)臨床診斷為其他疾病，并導(dǎo)致錯(cuò)誤的經(jīng)驗(yàn)積累。對于疫苗時(shí)代的年長兒和成人患者，這種情況更容易發(fā)生?！镂?、流行病學(xué)史全國和全球范圍內(nèi)都有百日咳流行，百日咳可以感染從嬰兒到老年的全年齡段人群［10］。雖然有一些長久沒有報(bào)告百日咳病例的地區(qū)或人群，但并不是真的沒有百日咳病例，大都是因?yàn)檎J(rèn)識不足等因素所致。百日咳傳染性強(qiáng)，多數(shù)病例實(shí)際上是可以問出可疑傳染源。也許是因?yàn)檎湛磱胗變贺?fù)有責(zé)任，而眾所周知“百日咳是傳染病”；或者青少年和成人癥狀輕，常自覺無癥狀等原因，因此，在實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)，初次就診時(shí)即使仔細(xì)詢問，也有問不出嬰兒病例可疑傳染源的情況。有意思的是，當(dāng)檢測結(jié)果出現(xiàn)陽性時(shí)，這些成人家屬通常又可提供咳嗽病史，甚至其發(fā)病前的可能感染來源。另外，詢問流行病學(xué)史時(shí)，通常對就診者傳染源較為關(guān)注。實(shí)際上，就診者本人也是一個(gè)傳染源，他也可以傳染給其他家屬或接觸者，包括醫(yī)護(hù)人員。因?yàn)楝F(xiàn)階段我國嬰幼兒的生活方式，對于嬰幼兒百日咳患者來說，雖然其感染多源于家庭中的某一個(gè)成人或年長兒［10，14］，但嬰幼兒病例就診通常意味著他已傳染給其他更多的，甚者全部家庭成員。了解流行病學(xué)史是早期識別百日咳的重要線索，也為早期干預(yù)更多患者提供了可能，臨床應(yīng)予以重視。而且對密切接觸者的診斷和治療，無疑也是促進(jìn)和保證就診患者及時(shí)康復(fù)的措施。及時(shí)管理流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的群體病例才可能阻斷病原繼續(xù)傳播?！锪?、實(shí)驗(yàn)室檢測疫苗時(shí)代因?yàn)榘l(fā)病率低，臨床需求少，很多醫(yī)院都沒有提供百日咳特異性的實(shí)驗(yàn)室檢測。眾所周知，輔助診斷百日咳的實(shí)驗(yàn)室檢測方法主要包括細(xì)菌培養(yǎng)、PCR等病原學(xué)檢測方法，以及百日咳毒素IgG水平的免疫學(xué)檢測，選擇檢測方法與患者病程相關(guān)。WHO推薦咳嗽病程1個(gè)月內(nèi)采用病原學(xué)檢測方法，1個(gè)月后采用免疫學(xué)方法［15］。但是，對于患者病原學(xué)檢測陽性率和抗體反應(yīng)規(guī)律的認(rèn)識其實(shí)是基于疫苗推廣應(yīng)用前對初次感染病例的認(rèn)識。疫苗時(shí)代，年長兒和成人都有免疫接種史，患百日咳后抗體可能快速升高，同時(shí)可能致其病原學(xué)檢測時(shí)間窗縮短，這可能正是當(dāng)前年長兒和成人百日咳病原學(xué)陽性率較低的原因。實(shí)際上，對當(dāng)前普遍免疫過的人群，再度患百日咳后，病原學(xué)檢測時(shí)間窗和抗體產(chǎn)生規(guī)律還缺少深入研究。另一方面，疫苗時(shí)代母傳抗體水平極低［16］，檢測過程中，時(shí)可見到尚未接種疫苗的小嬰兒百日咳病程雖超過1個(gè)月，抗體水平仍低，細(xì)菌培養(yǎng)可能持久陽性。當(dāng)前，其他病原學(xué)檢測和一些需鑒別疾病的輔助檢測條件更為普及和便捷，相對地，百日咳更加不容易引起重視，青少年和成人尤其如此。青少年和成人百日咳以輕癥為主，醫(yī)患雙方的警惕性和明確病原的愿望皆明顯不足。如果囊括百日咳鮑特菌在內(nèi)的多病原檢測措施能夠普及，將有助于發(fā)現(xiàn)青少年和成人百日咳，以及混合感染病例?！锲?、百日咳的抗生素治療長期以來，診斷明確的百日咳首選大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，二線推薦藥物是磺胺類抗菌藥物［17-18］。百日咳抗菌治療強(qiáng)調(diào)早用。卡他期、發(fā)作性咳嗽早期即開始使用有效抗生素治療，可以縮短病程；使用過晚，則以清除細(xì)菌、阻止傳染為目的，但患者病程不會縮短［18］。我們觀察發(fā)現(xiàn)，診斷明確的百日咳，即使已進(jìn)入發(fā)作期，有效抗生素治療5~7d后，癥狀往往都可以得到明顯改善；癥狀越典型，有效抗生素治療時(shí)，癥狀減輕更為明顯。但近年來，國內(nèi)多地對臨床分離株的研究表明，當(dāng)前國內(nèi)流行菌株對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥率高，達(dá)到48.6%~91.1%［19-20］。這和國外流行菌株明顯不同。數(shù)年前的監(jiān)測顯示，這種耐藥性與百日咳毒素啟動(dòng)子ptxP基因型相關(guān)，ptxP1型普遍耐藥，而ptxP3型普遍敏感，國內(nèi)以ptxP1流行為主，因此耐藥率高［21］。但我們近來在北京2017