靶向制劑與藥劑的設(shè)計(jì)

關(guān)于靶向制劑與藥劑的設(shè)計(jì)第1頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六掌握靶向制劑的基本概念掌握脂質(zhì)體的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，了解脂質(zhì)體制劑的發(fā)展方向。掌握微球、微囊、微粒、納米粒、納米球、納米囊及乳劑、微乳的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，了解微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展方向。熟悉靶向制劑的分類熟悉主動(dòng)靶向和被動(dòng)靶向的區(qū)別，各有何種靶向手段第2頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六Introduction

靶向給藥系統(tǒng)(target-orienteddrugdelivery

system，TODDS)又稱靶向制劑：指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。target-orienteddrugdeliverysystem是二十世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)；是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵,已取得了可喜的成果。第3頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六TODDS誕生于20世紀(jì)70年代，早期TODDS主要是針對癌癥的治療藥物，但隨著研究的深入,TODDS已被延伸到“運(yùn)載”多種藥品，一誕生就受到了各國藥學(xué)家的重視。TODDS1995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達(dá)到數(shù)億美元；1984年日本成功研制出TODDS藥物。我國于20世紀(jì)80年代開始TODDS的研究

在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。第4頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六藥物-糖蛋白受體結(jié)合物藥物-抗體結(jié)合物白蛋白微球明膠微球乙基纖維素微球白蛋白納米粒聚乳酸納米粒等我國TODDS的研究方向:第5頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六靶向制劑（一）概念與特點(diǎn)1.概念：靶向制劑（targetingpreperation,targetingdrugsystem，TDS），借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。2.特點(diǎn)：可達(dá)到特定的組織和器官，使靶部分的藥物濃度較高，并維持較長時(shí)間；避免藥物廣泛分布所引起的療效下降及毒性反應(yīng)，并減少藥物用量；靶向制劑還可以解決藥物在其他制劑給藥是可能遇到的特定問題，如藥劑學(xué)不穩(wěn)定、臨床治療指數(shù)低等。第6頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（二）靶向制劑的分類1.被動(dòng)靶向制劑（passivetargetingsystems）：由于載體的粒徑、表面性質(zhì)等特殊性使藥物在體內(nèi)特定靶點(diǎn)或部位富集的制劑。2.主動(dòng)靶向制劑（activetargetingsystems）：藥物載體能對靶組織產(chǎn)生分子特異性相互作用的制劑。3.物理化學(xué)靶向制劑（physico-chemicalconditionresponsivedeliverysystems）：通過設(shè)計(jì)特定的載體材料和結(jié)構(gòu)，使其能夠響應(yīng)于某些物理或化學(xué)條件而釋放藥物。按靶向傳遞機(jī)理分類：第7頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第一級(jí)指到達(dá)特定的器官或組織；第二級(jí)指到達(dá)器官或組織內(nèi)的特定的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞而不是正常細(xì)胞，肝細(xì)胞而不是Kupffer細(xì)胞）；第三級(jí)指到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)的特定的細(xì)胞器。按藥物到達(dá)部位分類：第8頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（三）被動(dòng)靶向制劑1、被動(dòng)靶向即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體(microparticlesdrugdeliverysystems)通過正常的生理過程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官第9頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（三）被動(dòng)靶向制劑2、被動(dòng)靶向制劑是采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為載體材料，將藥物包裹或嵌入其中制成各種類型的、可被不同器官(組織、細(xì)胞)阻留或攝取的膠體或混懸微粒制劑。第10頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六迄今，研究最多的被動(dòng)靶向給藥制劑是LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS分類介紹第11頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第12頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第13頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第14頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第15頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（三）被動(dòng)靶向制劑2.被動(dòng)靶向制劑的微粒載體：乳劑脂質(zhì)體微球與微囊納米粒第16頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

表1臨床的部分抗癌藥被動(dòng)靶向給藥制劑及其載體

藥

物

載

體

靶

部

位

阿霉素脂質(zhì)體

肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直腸癌或多發(fā)性骨髓淀粉微球直腸和肝癌聚甲基丙烯酸酯納米球肝細(xì)胞瘤平陽霉素W/O乳劑乳腺癌、頸部水囊瘤脂質(zhì)體大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤順鉑白蛋白微球肝肉瘤氟尿嘧啶EC微囊上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌淀粉微球

肝癌絲裂霉素淀粉微球

直腸癌、肝癌白蛋白微球肝癌

EC微囊乳腺癌,宮頸癌,胃癌、肝癌

第17頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

被動(dòng)靶向制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小。通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；小于7μm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝?。淮笥?μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。

被動(dòng)靶向制劑的體內(nèi)靶向性TODDS分類介紹第18頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

被動(dòng)靶向制劑的體內(nèi)靶向性

除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如荷電性疏水性表面張力等對藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。一般而言，表面帶負(fù)電荷的微粒已被肝臟攝??；表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。TODDS分類介紹第19頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（四）主動(dòng)靶向制劑是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。修飾的藥物載體制劑前體藥物制劑ModifiedliposomesModified

micropaticlesModified

nanoparticles主動(dòng)靶向制劑第20頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被單核吞噬系統(tǒng)識(shí)別，其上連接有特殊的配體，使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合。（四）主動(dòng)靶向制劑PEG化第21頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六修飾的藥物載體制劑

修飾用配體

受體的配體；單克隆抗體；高分子物質(zhì)（對某些化學(xué)物質(zhì)敏感）

TODDS分類介紹粒徑小于4μm的被動(dòng)靶向載藥微粒表面經(jīng)受體的配體、單克隆抗體或其他化學(xué)物質(zhì)修飾后，能避免巨噬細(xì)胞的攝取而到達(dá)特定的靶部位。第22頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第23頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六CellMicro-particles主動(dòng)靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合第24頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六主動(dòng)靶向制劑與細(xì)胞膜受體的結(jié)合凝聚素：能與細(xì)胞表面特殊糖蛋白、糖脂的寡糖結(jié)構(gòu)結(jié)合的天然蛋白麥胎凝集素（WGA）:在小麥胚中分離得到的凝集素，對N-乙酰氨基(-D-)葡萄糖/唾液酸專一。每個(gè)分子由2個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基含有4個(gè)結(jié)構(gòu)域和2個(gè)糖結(jié)合位點(diǎn)。凝集素最大的特點(diǎn)在于它們能識(shí)別糖蛋白和糖肽中，特別是細(xì)胞膜中復(fù)雜的碳水化合物結(jié)構(gòu)，即細(xì)胞膜表面的碳脂化合物決定簇。一種凝集素具有對某一種特異性糖基專一性結(jié)合的能力，如刀豆素與α—D—吡喃糖基甘露糖（α—D—Mannopyranosy）結(jié)合；麥芽素與N—乙酰糖胺（N—acetylglucosamine）結(jié)合。第25頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（四）主動(dòng)靶向制劑1.修飾的微粒載體修飾的脂質(zhì)體：長循環(huán)脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體糖基修飾的脂質(zhì)體葉酸-導(dǎo)向脂質(zhì)體修飾的微乳修飾的微球修飾的納米粒：聚乙二醇修飾的納米粒免疫納米粒第26頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六2.前體藥物和藥物大分子復(fù)合物前體藥物：腫瘤靶向前體藥物腎靶向前體藥物藥物大分子復(fù)合物將藥物修飾成前體藥物，也能通過在體內(nèi)特定靶區(qū)激活而發(fā)揮作用。第27頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（五）物理化學(xué)靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑采用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。磁性靶向制劑栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑

pH敏感的靶向制劑用某些物理化學(xué)方法將藥物傳輸?shù)教囟ú课欢_(dá)到靶向磁溫度pH第28頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（五）物理化學(xué)靶向制劑1.磁性靶向制劑：磁性微球磁性納米粒2.栓塞靶向制劑3.pH敏感靶向制劑：pH敏感脂質(zhì)體pH-敏感聚合物納米粒pH敏感的口服結(jié)腸定位制劑4.熱敏靶向制劑：熱敏脂質(zhì)體長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體熱敏免疫脂質(zhì)體熱敏納米粒磁性熱敏聚合物微球第29頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六靶向制劑的載體大分子連接物(macromolecularconjugates)

Microparticlessystemsliposomespolymericnanoparticleblockcopolymermicelledendrimer（樹突體）第30頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六大分子連接物大分子連接物(macromolecularconjugates)是指藥物與大分子載體共價(jià)連接。常用的大分子載體包括合成聚合物及內(nèi)源性蛋白如人血清白蛋白、單抗等。藥物與大分子載體的共價(jià)連接應(yīng)能控制藥物釋放。Macromolecularconjugates第31頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六Microparticlesdrugdelieveysystems微粒給藥系統(tǒng)(MDDS)為分子組裝體，藥物分子包裹在載體內(nèi)，通常在微粒核心。和大分子連接物相比，微粒給藥系統(tǒng)可使藥物與周圍環(huán)境分離，保護(hù)藥物避免酶的降解。由于不需共價(jià)連接，因此一種藥物載體可裝載不同種類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。

第32頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第33頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六脂質(zhì)體脂質(zhì)體（liposomes）是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。

第34頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

聚合物納米粒聚合物納米粒（polymericnanoparticle）由各種生物相容性聚合物（biocompatiblepolymers）制成，粒徑在10－1000nm。藥物被包裹在載體膜內(nèi)稱為納米囊，藥物分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。第35頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

嵌段共聚物膠團(tuán)嵌段共聚物膠團(tuán)（blockcopolymermicelle）是球形、納米化的兩親性共聚物的超分子裝載體，粒徑10－100nm，膠團(tuán)中心可包裹疏水藥物，其親水性外殼可使膠團(tuán)分散于水中。第36頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

樹突體樹突體（Dendrimer）是一類新興的微粒給藥系統(tǒng)，是合成的多分枝的單分散性大分子。當(dāng)其分子量增加到一定程度時(shí)可形成球狀，其中心空穴可包裹藥物，其外殼的多分枝可作為主動(dòng)靶向因子的連接點(diǎn)，樹突體外殼的多分枝部位可作為與藥物分子共價(jià)連接的位點(diǎn)，這樣，樹突體還可作為大分子連接物應(yīng)用。第37頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

TODDS的作用特點(diǎn)

TODDS可提高藥品的

安全性可靠性有效性患者順從性第38頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

TODDS的作用特點(diǎn):TODDS可解決藥物在其它制劑給藥時(shí)可能遇到的問題：藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性低或溶解度??；生物藥劑學(xué)方面的低吸收或生物學(xué)不穩(wěn)定性(酶、pH值等)；藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細(xì)胞屏障等。

常規(guī)藥物存在的問題：第39頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六TODDS的作用特點(diǎn):為何靶向制劑具有這些特點(diǎn)？第40頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六大多數(shù)藥物以常規(guī)的劑型給藥后，通常被細(xì)胞、組織或器官攝取，自由地分布于體內(nèi)，而不是定向分布于其藥理學(xué)的受體。這主要是由于體內(nèi)對藥物存在巨大屏障。原因分析TODDS的作用特點(diǎn)口服給藥受到兩種效應(yīng)的影響，即胃腸道上皮細(xì)胞中酶系的降解、代謝及肝中各酶系的生物代謝。許多藥物很大一部分因首過效應(yīng)而代謝失活，如多肽、蛋白類藥物、β-受體阻滯劑等。為獲得良好的治療效果，通常不得不將口服給藥改為注射等其它途徑給藥。第41頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六由于通過注射途徑的非靶向藥物可無特異性地分布在全身循環(huán)中，在到達(dá)靶部位之前，要經(jīng)過同蛋白結(jié)合、排泄、代謝、分解等步驟。通常，只有少量藥物才能達(dá)到靶組織、靶器官、靶細(xì)胞。要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須提高全身循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度，這就必須增加劑量但同時(shí)也增大了藥物的毒副作用。特別是對于抗癌藥物，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也殺滅大量正常細(xì)胞，因此毒副作用大，病人的順從性也差。TODDS的作用特點(diǎn)原因分析第42頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六將藥物制成TODDS能特異性的到達(dá)靶區(qū)提高藥效降低毒副作用?！镒钔怀龅奶攸c(diǎn)是能將治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，治療效果明顯提高?！锲浯?由于藥物的正常組織分布量較傳統(tǒng)制劑減少，所以藥物的毒副作用和不良反應(yīng)會(huì)明顯減輕，達(dá)到高效低毒的治療效果。TODDS的作用特點(diǎn)原因分析第43頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六理想的TODDS應(yīng)具備

定位濃集靶向作用緩釋效果安全可靠控制釋藥載體無毒且可生物降解

★TODDS多為微粒物。由于人體內(nèi)物理和生理作用能將這些微粒分散體系有選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒載體不僅能保護(hù)藥物免遭破壞，而且能將所載藥品集中傳送到這些部位釋放而發(fā)揮作用。第44頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（六）靶向制劑的評價(jià)1.相對攝取率rere=(AUCi)p/(AUCi)s式中，AUCi--由濃度-時(shí)間曲線求得的第i個(gè)組織的藥時(shí)曲線下面積；下標(biāo)p和s分別表示靶向制劑和對照的普通溶液制劑，re越大靶向效果越好。第45頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六2.靶向效率tete=（AUC）靶/（AUC）非靶式中，te表示藥物制劑對靶器官的選擇性。te值大于1表示藥物制劑對靶器官比某非靶器官有選擇性；te值越大，選擇性越強(qiáng)。第46頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六3.峰濃度比CeCe=（AUCmax）p/(AUCmax)s式中，Cmax為峰濃度，每個(gè)組織或器官中的Ce值表明藥物制劑改變藥物分布的效果，Ce值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。第47頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（七）靶向制劑的發(fā)展趨勢TODDS是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門領(lǐng)域。將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)對藥物進(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，制成具有靶向作用的前體藥物是目前TODDS的重要研究思路?；蛑委煟╣enetherapy）是近年來發(fā)展起來的一種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異常基因的新療法，對于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價(jià)值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。第48頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六目前：★TODDS正在由器官水平向細(xì)胞水平和分子水平發(fā)展；★由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；★：由TODDS的構(gòu)建研究向功能研究、機(jī)理研究和體內(nèi)過程研究發(fā)展；★由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。

如肝靶向納米粒、單克隆抗體介導(dǎo)前體藥物、腦靶向前體藥物、腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物的功能、靶向機(jī)理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益增多。在不久的將來，靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)一定會(huì)在世界上大部分國家內(nèi)廣泛應(yīng)用并占主導(dǎo)地位。第49頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六二、藥物制劑的設(shè)計(jì)1.掌握：藥物制劑設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容藥物制劑的處方與工藝的優(yōu)化設(shè)計(jì)2.熟悉：藥物制劑設(shè)計(jì)的基本原則藥物的理化性質(zhì)及測定3.了解：給藥途徑對劑型的確定常用的文獻(xiàn)檢索網(wǎng)站第50頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（一）藥物制劑設(shè)計(jì)的目的與內(nèi)容1.目的：根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型，并通過對制劑處方和制備工藝的優(yōu)化，形成適合生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的藥物制劑產(chǎn)品。2.內(nèi)容：處方前研究工作劑型選擇處方和工藝的優(yōu)化設(shè)計(jì)包裝設(shè)計(jì)第51頁，共60頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六（二）藥物制劑設(shè)計(jì)原則安全性（safety）有效性（effectiveness）穩(wěn)定性