疾病防治性研究與評(píng)價(jià)

JamesLind(1716-1794)維C缺乏－壞血病(1747)VitaminCdeficiency--scurvy第一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。EdwardSalk脊髓灰質(zhì)炎疫苗(poliomyelitisvaccine)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(1955)－美國(guó)+加拿大疫苗組(vaccine)200,745人，安慰劑組（placebo）201,229人保護(hù)率(Protectiverate)：60-90%ThomasFrancis,Jr畢鵬.脊髓灰質(zhì)炎減毒疫苗的現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn).見(jiàn):錢宇平,李立明,主編.流行病學(xué)研究實(shí)例(第3卷).北京:人民衛(wèi)生出版社，1996.p97-107.第二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。1、試述“觀察性研究”的局限性？2、何謂實(shí)驗(yàn)？“實(shí)驗(yàn)”和“觀察”的區(qū)別？3、如何評(píng)價(jià)某藥物的療效和不良反應(yīng)？4、如何評(píng)價(jià)某疫苗的預(yù)防效果？5、如何評(píng)價(jià)飲水加氟的預(yù)防效果？問(wèn)題與討論第三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。例1有人將施行剖宮產(chǎn)手術(shù)1562例中的735例在剖宮產(chǎn)同時(shí)放置宮內(nèi)節(jié)育器，作為實(shí)驗(yàn)組，其適應(yīng)癥是：破膜和總產(chǎn)程都不超過(guò)24小時(shí)，無(wú)感染（無(wú)陽(yáng)性體征、血常規(guī)正常）以及第一胎產(chǎn)后本人同意放置節(jié)育器者；余827例作為對(duì)照組，僅單純行剖宮產(chǎn)術(shù)。比較兩組對(duì)象的術(shù)后出血、惡露干凈時(shí)間和術(shù)后副反應(yīng)等指標(biāo)。分析第四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。例2某報(bào)載，應(yīng)用XX研制的WS-生物頻譜治療儀治療有關(guān)疾病，臨床效果令人滿意。為此，國(guó)家科委成果管理辦公室專門發(fā)文（92國(guó)科辦第110號(hào)）要求在醫(yī)療單位和家庭中推廣使用WS-生物頻譜治療儀?，F(xiàn)將該報(bào)登載的幾例臨床療效考核報(bào)告抄錄如下，請(qǐng)對(duì)此幾例臨床療效考核報(bào)告加以評(píng)述。（1）治療感染性腹瀉解放軍31醫(yī)院侯生錄等報(bào)道：用WS-生物頻譜治療儀治療感染性腹瀉108例，治愈率72.22％，總有效率89.81％。（2）治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌纖維組織炎云南省人民醫(yī)院理療科許麗輝，謝竹青報(bào)道：使用WS-生物頻譜治療儀治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛83例，總有效率93.93％，治療肌纖維組織炎50例，總有效率98％。第五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

防治性研究的設(shè)計(jì)在人為控制或改變研究對(duì)象狀態(tài)的條件下，闡明研究對(duì)象在處理因素作用后所產(chǎn)生的效應(yīng)。三要素—處理因素、受試對(duì)象、受試效應(yīng)進(jìn)行的周密計(jì)劃和安排。第六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。三要素處理因素指對(duì)受試對(duì)象人為施加的外部因素，是研究者觀察、研究的因素。處理因素的性質(zhì)：物理性、化學(xué)性、生物性、社會(huì)心理等。處理因素的強(qiáng)度、施加方法等對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有較大影響，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)嚴(yán)格限制，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。第七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。受試對(duì)象

病人（臨床試驗(yàn)），正常人（現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)），社區(qū)（社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)）受試效應(yīng)

指處理因素作用于受試對(duì)象后產(chǎn)生的一系列變化或反應(yīng)。主要通過(guò)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)來(lái)反映。第八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)的內(nèi)容設(shè)計(jì)的基本原則設(shè)計(jì)主要類型設(shè)計(jì)的幾種技術(shù)防治性研究的評(píng)價(jià)（標(biāo)準(zhǔn)）原則第九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)?；驹?/p>

應(yīng)用正確的研究方法闡明處理因素作用于研究對(duì)象的真實(shí)的受試效應(yīng)。如“多沙唑嗪對(duì)臨床高血壓病人的臨床療效分析”，降壓藥物多沙唑嗪(處理因素)、臨床高血壓病人(研究對(duì)象)、血壓變化(試驗(yàn)效應(yīng))。第十頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。疾病的自然史

目前對(duì)許多疾病(特別是慢性病)的自然病程不完全了解，預(yù)后判斷困難。臨床醫(yī)生往往根據(jù)疾病自然病程或病人預(yù)后，評(píng)價(jià)各種治療措施效果；且疾病多有一定的自愈率，“療效”可能與疾病自然病程相偶合；再如，慢性非自限性疾病如SLE的病程長(zhǎng)，病情可出現(xiàn)自行緩解和活動(dòng)性，呈現(xiàn)波浪形曲線，若沒(méi)有對(duì)照，可將病情的緩解誤認(rèn)為療效。第十一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。安慰劑效應(yīng)

某些疾病患者，因依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)出一種正向心理效應(yīng)。當(dāng)以主觀癥狀的改善情況作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其“效應(yīng)”中可能包括安慰劑效應(yīng)。

只有設(shè)立對(duì)照，才易于對(duì)治療效果下結(jié)論。第十二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)?；羯Ｐ?yīng)（Hawthorneeffect）

正在進(jìn)行的研究對(duì)研究對(duì)象的影響（常是有利的影響）。

研究對(duì)象知道研究工作的內(nèi)容，常影響其行為。

如研究對(duì)象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對(duì)干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)。也有因厭惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。

第十三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。向均數(shù)回歸（regressiontothemean）

即一些極端的臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸現(xiàn)象。如血壓水平處于特別高的5％的人，即使不經(jīng)過(guò)治療，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，血壓可能會(huì)降低一些。偏倚效應(yīng)（bias

effect）

臨床試驗(yàn)中各種人為造成的偏倚可歪曲真實(shí)的療效，包括選擇偏倚、觀察偏倚和混雜偏倚。第十四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。通過(guò)嚴(yán)格設(shè)計(jì)，優(yōu)化各種實(shí)驗(yàn)條件(隨機(jī)分組、設(shè)立對(duì)照、應(yīng)用盲法等)，可以正確地評(píng)價(jià)處理因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)。第十五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

設(shè)計(jì)模式

處理

有效

實(shí)驗(yàn)組研究

隨機(jī)

無(wú)效

人群

有效

對(duì)照組

無(wú)效統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論第十六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。設(shè)計(jì)的內(nèi)容

專業(yè)設(shè)計(jì)

指運(yùn)用專業(yè)理論技術(shù)選擇恰當(dāng)?shù)奶幚砗徒Y(jié)局效應(yīng)而進(jìn)行的設(shè)計(jì)，主要闡述科研實(shí)驗(yàn)的創(chuàng)新性和有用性，體現(xiàn)研究的深度和學(xué)術(shù)水平。統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)

指運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)進(jìn)行的設(shè)計(jì)，主要是為了減少或控制誤差。具體設(shè)計(jì)技術(shù)路線見(jiàn)圖1。

第十七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。選題立項(xiàng)確立研究目的確定設(shè)計(jì)方案

處理因素研究對(duì)象觀察指標(biāo)處理因素個(gè)數(shù)研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)篩選處理因素水平研究對(duì)象的數(shù)量指標(biāo)的測(cè)量處理因素標(biāo)準(zhǔn)化研究對(duì)象隨機(jī)分組方法指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化研究實(shí)施數(shù)據(jù)收集數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理研究結(jié)論

第十八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。設(shè)計(jì)的基本原則

對(duì)照、隨機(jī)、重復(fù)、盲法，這是鑒定和衡量防治性研究是否科學(xué)合理的基本依據(jù)。對(duì)照原則隨機(jī)原則重復(fù)原則盲法原則第十九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。對(duì)照原則設(shè)計(jì)的首要原則。設(shè)立對(duì)照是比較的基礎(chǔ)，以排除研究中非處理因素引起的干擾效應(yīng)，進(jìn)而顯露出處理因素的真實(shí)效應(yīng)。設(shè)立對(duì)照的意義

設(shè)立對(duì)照的形式設(shè)立對(duì)照的要求第二十頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。通過(guò)對(duì)照可以排除研究中自然變異和非處理因素對(duì)觀察結(jié)果的影響，以取得研究指標(biāo)數(shù)據(jù)的差別，判定非處理因素的作用。通過(guò)對(duì)照可以找出綜合因素中的主要有效因素。分析研究中的問(wèn)題或差錯(cuò)的原因。找出研究的最適條件。設(shè)立對(duì)照的意義第二十一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。設(shè)立對(duì)照的形式空白對(duì)照安慰劑對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照自身對(duì)照交叉對(duì)照歷史對(duì)照第二十二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)?？瞻讓?duì)照

即對(duì)照組不施加任何因素。

如，觀察某種新疫苗預(yù)防某種疾病的效果，實(shí)驗(yàn)組(易感兒童)接種新疫苗，而對(duì)照組易感兒童不接種任何疫苗和試劑，因素完全是空白的，比較兩組兒童血清學(xué)指標(biāo)（產(chǎn)生抗體滴度的高低）。第二十三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

主要用于所考核的治療措施非常特殊，如外科手術(shù)，或試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)非常明顯，無(wú)法使病人處于盲態(tài)的治療方法?？瞻讓?duì)照的適用條件：在處理因素效應(yīng)很強(qiáng)，非處理因素作用很弱的情況下方可使用。第二十四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。安慰劑對(duì)照對(duì)照組不施加處理因素，但施加某種實(shí)驗(yàn)因素。

如研究某種新藥的療效，給實(shí)驗(yàn)組服用該新藥，而對(duì)照組服用安慰劑(安慰劑通常以淀粉、乳糖、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)制劑極為相近)。第二十五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。適用條件使用安慰劑后對(duì)研究對(duì)象的身體無(wú)影響。目前尚無(wú)有效藥物或治療手段的疾病。對(duì)于病情較重的病人，治療組和對(duì)照組仍應(yīng)維持相同的常規(guī)治療。病情較輕，或研究周期較短、在觀察期內(nèi)病情不致惡化的疾病。第二十六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照

實(shí)驗(yàn)組給予所要研究的處理因素，對(duì)照組給予目前臨床上最好的療法，即評(píng)價(jià)新處理措施是否可以代替目前最好的療法。適用于所研究疾病已有較為有效的治療和干預(yù)措施。第二十七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。自身對(duì)照實(shí)驗(yàn)和對(duì)照在同一個(gè)受試對(duì)象進(jìn)行。如觀察某種降壓藥的療效，對(duì)比用藥前與用藥后的血壓值。自身前后對(duì)照要慎用，因?yàn)橛袝r(shí)間因素干擾，難以判斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果是時(shí)間推移所致還是實(shí)驗(yàn)處理因素所引起。

適用于被觀察的評(píng)價(jià)指標(biāo)隨時(shí)間變化穩(wěn)定，且受試對(duì)象不受時(shí)間條件的影響。第二十八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。交叉對(duì)照在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，第一階段，一組人群給予干預(yù)措施，另一組人群為對(duì)照組，隨訪結(jié)束后，經(jīng)過(guò)間隔期再進(jìn)入第二階段，兩組對(duì)換處理方法，進(jìn)行隨訪，最后得出結(jié)論。必須指出，此種對(duì)照必須保證第一階段的干預(yù)不會(huì)對(duì)第二階段的干預(yù)效應(yīng)有影響。第二十九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。歷史對(duì)照以本人或他人過(guò)去的研究結(jié)果與本次研究結(jié)果作對(duì)照。這種對(duì)照形式一般情況下不宜使用。因?yàn)榻M間可比性差，只有當(dāng)非處理因素影響較小時(shí)方可應(yīng)用。如一些惡性腫瘤，過(guò)去從來(lái)沒(méi)有治愈過(guò)，則可以用歷史對(duì)照。第三十頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。設(shè)立對(duì)照的要求對(duì)照設(shè)立不當(dāng)，不僅對(duì)照無(wú)效，且易造成假象。常見(jiàn)問(wèn)題：對(duì)照不足、對(duì)照多余、對(duì)照重疊、對(duì)照不均衡。為有效設(shè)立對(duì)照，應(yīng)按下列要求選擇：組間一致性心理因素的一致性各組例數(shù)的一致性第三十一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。組間一致性各組之間除了處理因素之外，其余各種條件都一致，這是對(duì)照的最基本要求。做到這一點(diǎn)要注意以下四個(gè)方面受試對(duì)象一致性是指受試對(duì)象的個(gè)體條件應(yīng)基本一致。如受試對(duì)象均為病人或正常人，各組間在年齡、性別、職業(yè)、文化程度、地域、經(jīng)濟(jì)狀況、健康狀況等基本齊同。實(shí)驗(yàn)條件一致性即實(shí)驗(yàn)操作全程中的操作條件和環(huán)境條件應(yīng)相同。即使用的儀器、試劑、處理程序、實(shí)驗(yàn)溫度、濕度、氣流、病室居住條件、受試對(duì)象的飲食等，組間均應(yīng)保持一致。第三十二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。實(shí)驗(yàn)操作一致性主要指實(shí)驗(yàn)操作人員的一致性。這一要求最容易被疏忽，而且是最常見(jiàn)的問(wèn)題。例如，在工作量大的實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程中，經(jīng)常出現(xiàn)專人專組工作分工，即安排某人專門操作或觀察實(shí)驗(yàn)組，另一個(gè)人專門操作或觀察對(duì)照組。這樣就很難保證實(shí)驗(yàn)操作的組間一致性。正確分工：每人對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組都要操作或觀察一部分受試對(duì)象。實(shí)驗(yàn)時(shí)間一致性主要是指實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組應(yīng)同時(shí)平行操作，以消除時(shí)間因素的影響。第三十三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。心理因素的一致性以人為受試對(duì)象要求必須考慮心理因素的影響。例如使用安慰劑或盲法，一旦讓受試對(duì)象知道，則意味著實(shí)驗(yàn)失敗。對(duì)于動(dòng)物，若以靈長(zhǎng)類動(dòng)物為受試對(duì)象，同樣要考慮心理因素影響。各組例數(shù)的一致性

要求實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各組樣本例數(shù)盡可能相等。因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)學(xué)理論表明，各組例數(shù)相等時(shí)，組間合并誤差最小。所以在非特殊情況下，最好以各組例數(shù)相等為好。第三十四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。隨機(jī)原則實(shí)驗(yàn)研究中，受試對(duì)象的分組及受試對(duì)象的實(shí)驗(yàn)順序應(yīng)遵循隨機(jī)化原則。

隨機(jī)化的含義就是指分配受試對(duì)象時(shí)不受實(shí)驗(yàn)者主觀意愿的影響。隨機(jī)化是保證實(shí)驗(yàn)中非處理因素均衡一致的另一種重要手段。第三十五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。常用隨機(jī)化分組方法

抽簽、摸球、隨機(jī)數(shù)字表等。在小樣本量隨機(jī)分組時(shí)，常用抽簽法；隨機(jī)數(shù)字表是隨機(jī)化的重要工具之一。

第三十六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。常用隨機(jī)化分組方法簡(jiǎn)單隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化第三十七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。原理

使每個(gè)受試對(duì)象進(jìn)入兩組的概率相等。方法

隨機(jī)數(shù)字表、旋轉(zhuǎn)金屬分幣等。缺點(diǎn)

當(dāng)受試對(duì)象較少時(shí)，會(huì)出現(xiàn)兩組人數(shù)不均衡的現(xiàn)象。注意

按入院先后順序交替地將受試對(duì)象分配到兩組中，不屬于隨機(jī)化分組。簡(jiǎn)單隨機(jī)化第三十八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。簡(jiǎn)單隨機(jī)分組

(simpleRandomization)第三十九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。組別例數(shù)治療前（x±s）治療后（x±s）實(shí)驗(yàn)組（小劑量氨甲喋呤）3216.89±8.4611.81±4.18＊對(duì)照組（安慰劑）2920.10±7.0216.10±3.87＊

P＜0.05舉例

表1氨甲喋呤對(duì)哮喘患者外圍血IL-2水平的影響第四十頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

原文中稱采用隨機(jī)化分配，但從上表可知，實(shí)驗(yàn)組32例，對(duì)照組僅29例；治療前實(shí)驗(yàn)組IL-2活性水平為16.89±8.46，而對(duì)照組則為20.10±7.02。經(jīng)t檢驗(yàn)兩組IL-2水平有差異，即在治療前，兩組IL-2水平不相同，不是來(lái)自同一總體。所以無(wú)法評(píng)價(jià)氨甲喋呤治療后IL-2活性水平變化的影響。究其原因就是未嚴(yán)格隨機(jī)化分配原則，識(shí)別方法就是對(duì)基線資料進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)。評(píng)析第四十一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。區(qū)組隨機(jī)化原理

根據(jù)受試對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)的時(shí)間先后順序，將全部病人分成含量相等的若干區(qū)組，再隨機(jī)分配。優(yōu)點(diǎn)

克服單純隨機(jī)化分配時(shí)兩組例數(shù)不平衡的缺點(diǎn)。第四十二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。舉例

將24例患者分配到A、B兩組，先按時(shí)間順序?qū)⒉∪朔譃楹繛?的6個(gè)區(qū)組，每一區(qū)組4例患者的分配可有以下6種方案，隨機(jī)決定之。區(qū)組號(hào)123456病例分配方式ABABABABBABABAABBABABAAB第四十三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

隨機(jī)排列上述6個(gè)區(qū)組，若隨機(jī)順序?yàn)?、6、4、3、1、5區(qū)組的話，則24例患者隨機(jī)化分配進(jìn)入A、B兩組的結(jié)果是：第四十四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。原理

根據(jù)受試對(duì)象試驗(yàn)開始時(shí)的若干已知重要臨床特點(diǎn)或預(yù)后因素為依據(jù)，將患者分為若干個(gè)層，然后在層內(nèi)隨機(jī)化分配研究對(duì)象。目的

使影響試驗(yàn)效應(yīng)的重要因素，在兩組中具有相同的分布，保證了兩組的可比性，結(jié)果易于解釋。分層隨機(jī)化第四十五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。分層隨機(jī)分組

(stratifiedrandomization)總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內(nèi)再進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)分組第四十六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。舉例

已知與某研究疾病預(yù)后有關(guān)的重要影響因素有：年齡，性別和病情，可作以下分層。

據(jù)此可得到？層，每一層內(nèi)再作區(qū)組含量為4的隨機(jī)化分配。年齡（歲）性別病情1、40-491、男1、輕2、50-592、女2、中3、60-693、重

第四十七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。18個(gè)層的隨機(jī)分配結(jié)果層次號(hào)年齡性別病情隨機(jī)化分配140-49歲男輕ABBA、BAAB…250-59歲女中BABA、ABAB…360-69歲男重AABB、BBAA………………1750-59歲男中BAAB、BBAA…1860-69歲女重BBAA、BABA…第四十八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。重復(fù)原則重復(fù)

指實(shí)驗(yàn)重復(fù)次數(shù)的多少和受試對(duì)象樣本含量的大小，還包含實(shí)驗(yàn)方法的可重復(fù)性。

樣本含量越大、重復(fù)次數(shù)越多，實(shí)驗(yàn)方法重復(fù)的穩(wěn)定性越好，則說(shuō)明實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果越真實(shí)。重復(fù)能夠反映機(jī)遇變異(偶然性因素)的客觀真實(shí)情況，可以消除偶發(fā)因素產(chǎn)生的偏倚。第四十九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

對(duì)于某項(xiàng)具體的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，貫徹重復(fù)原則主要通過(guò)估計(jì)足夠的樣本含量，以保證實(shí)驗(yàn)的重復(fù)次數(shù)。但樣本量并非越多越好，太多樣本不僅造成不必要的浪費(fèi)，且給實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制帶來(lái)困難。

樣本含量估計(jì)的原則是在保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有一定可靠性的條件下，確定最少的觀察例數(shù)。第五十頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。樣本含量估計(jì)

受多種因素影響，如資料的性質(zhì)、誤差大小、樣本均衡性等。一般情況下：實(shí)驗(yàn)研究比調(diào)查研究所需樣本少，計(jì)量資料的樣本比計(jì)數(shù)資料少，個(gè)體差異小的實(shí)驗(yàn)樣本比差異大要少。第五十一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。應(yīng)用盲法

臨床試驗(yàn)中，避免主觀因素對(duì)結(jié)果影響的有效方法是盲法隨訪，使受試病人和/或研究執(zhí)行者不知道各組受試對(duì)象接受治療的真實(shí)內(nèi)容。

根據(jù)是否采用盲法或盲法的程度，可分為非盲、單盲、雙盲、三盲。第五十二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。非盲性隨訪

又稱開放試驗(yàn)，即研究者和受試對(duì)象都知道分組情況。

如比較手術(shù)和內(nèi)科治療的效應(yīng)，評(píng)定生活習(xí)慣改變對(duì)冠心病發(fā)病的影響。非盲性隨訪的臨床試驗(yàn)，注意選擇客觀指標(biāo)判斷療效。

缺點(diǎn)：不能避免主觀因素所致的偏倚；被分配在對(duì)照組的患者，易對(duì)治療喪失信心，往往中途退出臨床試驗(yàn)。第五十三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。第五十四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。單盲性隨訪

即研究者知道病人的分組情況，而受試對(duì)象不知道自己是實(shí)驗(yàn)組還是對(duì)照組。

優(yōu)點(diǎn)：研究者可更好地觀察受試對(duì)象，必要時(shí)及時(shí)恰當(dāng)?shù)靥幚硎茉噷?duì)象可能發(fā)生的意外，保障其安全；且可避免來(lái)自受試對(duì)象主觀因素的影響。

缺點(diǎn)：不能避免研究者的主觀因素所致的偏倚，易造成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的處理不均衡。

第五十五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。單盲(singleblind)第五十六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。博君一笑：雙盲實(shí)驗(yàn)第五十七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。雙盲性隨訪

即研究觀察者和受試對(duì)象都不知道分組情況，由研究設(shè)計(jì)者來(lái)安排和控制全部試驗(yàn)。

優(yōu)點(diǎn)：可大大減少來(lái)自研究觀察者和受試對(duì)象兩方面的主觀因素所致的偏倚。

缺點(diǎn)：程序較復(fù)雜，可行性較差；一旦出現(xiàn)意外，較難及時(shí)處理，往往盲法有被破壞的危險(xiǎn)。在設(shè)計(jì)階段應(yīng)慎重考慮方法的可行性。第五十八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。雙盲(doubleblind)第五十九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。三盲性隨訪

不但研究觀察者和受試對(duì)象不了解分組情況，且資料分析者也不了解分組情況。

優(yōu)點(diǎn)：可避免來(lái)自研究觀察者、受試對(duì)象和資料分析者的主觀偏倚。

缺點(diǎn)：可行性較差。

第六十頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。三盲(tripleblind)第六十一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。盲法設(shè)盲對(duì)象受試者觀察者結(jié)局評(píng)估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第六十二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。設(shè)計(jì)主要類型受試對(duì)象不同主要分為臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)。

按論證效率不同主要分為RCT、Q-RCT、non-RCT、交叉試驗(yàn)、自身前后對(duì)照試驗(yàn)等。第六十三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)比較

DifferenceBetweenFiledTrialandClinicalTrial第六十四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。表2兩種不同試驗(yàn)的比較第六十五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。受試對(duì)象

人存在個(gè)體差異，選擇實(shí)驗(yàn)人群時(shí)必須嚴(yán)謹(jǐn)。臨床試驗(yàn)是以患者為受試對(duì)象，預(yù)防試驗(yàn)是以非患者為受試對(duì)象?；颊叩倪x擇自然人群選擇第六十六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)?；颊叩倪x擇診斷標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)有明確、統(tǒng)一、可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。包括疾病的分期、分型、病情程度及急慢性，并且要有體征、化驗(yàn)及其它檢查結(jié)果作依據(jù)。選擇患者時(shí)應(yīng)包括該病癥的各種類型：輕型、重型、典型的、不典型的等，各類型患者應(yīng)分別成組，并注意各類型之間的構(gòu)成比。第六十七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)不符合要求的受試患者，應(yīng)有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)。某因素對(duì)研究病癥有影響，必須明確排除，如有消化道出血史者不應(yīng)作為口服抗炎藥物的實(shí)驗(yàn)對(duì)象?？赡芙档碗S訪率的盡量排除。注意選擇臨床依從性好的研究對(duì)象。對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象可能有害的人群應(yīng)予以排除，如老人、孕婦、兒童在非特殊情況下很少作為干預(yù)實(shí)驗(yàn)對(duì)象。第六十八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)?；颊叩姆秶蛿?shù)量

主要是明確時(shí)間范圍、地域范圍及個(gè)體一般條件的范圍，如年齡、性別、文化程度、職業(yè)、婚姻、民族、既往病史等。患者數(shù)量即樣本量，應(yīng)在設(shè)計(jì)時(shí)明確。第六十九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。處理因素

治療試驗(yàn)的處理因素是新療法或藥物，預(yù)防試驗(yàn)的處理因素是預(yù)防措施。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的處理因素應(yīng)具體、明確，包括處理因素的名稱、水平、強(qiáng)度等。確定處理因素一定要考慮科學(xué)性、實(shí)用性、創(chuàng)新性和可行性，同時(shí)要明確已知的干擾因素對(duì)處理因素的影響，并在實(shí)驗(yàn)中加以排除或控制。第七十頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)防試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)第七十一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。治療試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)有效率

指經(jīng)某種方法治療后治愈和好轉(zhuǎn)的人數(shù)占試驗(yàn)總?cè)藬?shù)的百分比。在判定療效時(shí)，常用顯效、有效、無(wú)效、加重等幾個(gè)等級(jí)指標(biāo)，并進(jìn)行定性。

有效率=治療后有效人數(shù)/實(shí)驗(yàn)中患者總數(shù)×100%第七十二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。治愈率

經(jīng)某種方法治療后，痊愈的人數(shù)占治療試驗(yàn)中患者總數(shù)的百分比。該指標(biāo)多用于不易引起死亡且可以治愈的疾病。治愈率=患者治愈人數(shù)/試驗(yàn)中患者總數(shù)×100%第七十三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。病死率指患某病的病人中因該病而死亡的概率。主要反映疾病的嚴(yán)重程度，在治療試驗(yàn)中可以反映治療方法的治療效果。該指標(biāo)適用于病程短、病死率高的疾病。第七十四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。復(fù)發(fā)率指某病經(jīng)某種方法治療而好轉(zhuǎn)或痊愈，在好轉(zhuǎn)和痊愈者中經(jīng)過(guò)一定時(shí)間出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者人數(shù)所占百分比。復(fù)發(fā)率=試驗(yàn)中某病復(fù)發(fā)患者人數(shù)/試驗(yàn)中治療好轉(zhuǎn)和痊愈的患者總數(shù)×100%除上述指標(biāo)外，也可采用病殘率、生存率、緩解率、功能喪失率等指標(biāo)。第七十五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。預(yù)防試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)

預(yù)防試驗(yàn)：在某病發(fā)生前，對(duì)某病危險(xiǎn)因素進(jìn)行人為干預(yù)，以評(píng)價(jià)干預(yù)措施效果。預(yù)防試驗(yàn)的根本目的在于對(duì)預(yù)防效果的考核和評(píng)價(jià)。第七十六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

保護(hù)率(PR)=[對(duì)照組發(fā)病(死亡)率－實(shí)驗(yàn)組發(fā)病(死亡)率]/對(duì)照組發(fā)病(死亡)率效果指數(shù)(EI)=對(duì)照組(預(yù)防前)發(fā)病(死亡)率/實(shí)驗(yàn)組(預(yù)防后)發(fā)病(死亡)率

第七十七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。表1實(shí)驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)方案類型及論證強(qiáng)度

第七十八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。設(shè)計(jì)模式

干預(yù)

有效(死亡)

實(shí)驗(yàn)組研究

隨機(jī)

無(wú)效

人群有效對(duì)照組無(wú)效隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第七十九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。設(shè)計(jì)原理

干預(yù)有效(死亡)實(shí)驗(yàn)組研究類隨機(jī)無(wú)效人群有效對(duì)照組無(wú)效類隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第八十頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

與RCT區(qū)別：Ｑ-RCT采用類隨機(jī)方法分組，依研究對(duì)象入院先后、病歷號(hào)等依次分組，由于隨機(jī)方法比較機(jī)械，次序固定，易被識(shí)別而破壞隨機(jī)性。若Q-RCT應(yīng)用盲法，研究者和受試對(duì)象都不知道研究對(duì)象次序與治療措施之間的關(guān)系，可避免人為的選擇偏倚，保證良好的隨機(jī)性，其論證強(qiáng)度仍然較好；若不采用盲法，很容易破壞隨機(jī)性，導(dǎo)致研究結(jié)果的可靠性和可信性降低。第八十一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。設(shè)計(jì)原理

干預(yù)有效(死亡)實(shí)驗(yàn)組研究非隨機(jī)無(wú)效人群有效對(duì)照組無(wú)效非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第八十二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

與RCT的區(qū)別：non-RCT未隨機(jī)化分組，難以保證實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間基本臨床特征和主要預(yù)后因素的可比性，使論證強(qiáng)度大大下降。如比較兩種療法的差異，一個(gè)醫(yī)院采用傳統(tǒng)療法，另一個(gè)醫(yī)院采用新的外科手術(shù)治療。

non-RCT適用于對(duì)某一新療法進(jìn)行初步臨床評(píng)價(jià)，尤其適合于多中心合作研究，可以在較短時(shí)間內(nèi)獲得較多的受試對(duì)象，很快得到結(jié)果。第八十三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

措施陽(yáng)性陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組研究隨機(jī)陰性間隔期陰性對(duì)象陽(yáng)性措施陽(yáng)性對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組陰性陰性設(shè)計(jì)原理交叉試驗(yàn)第八十四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。優(yōu)點(diǎn)確切評(píng)定每個(gè)病例對(duì)不同治療方法的反應(yīng)，提高療效評(píng)定的效率，抵消個(gè)體差異對(duì)結(jié)果的影響?？墒顾柙囼?yàn)的樣本減少50%。第八十五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。應(yīng)用的前提條件第一階段的治療作用一定不能對(duì)第二階段的治療效果產(chǎn)生任何影響。當(dāng)某藥的療效較高時(shí)，在第一階段治療組的成員已被治愈，就不可能再回到第一階段治療前狀態(tài)，從而無(wú)法進(jìn)入第二階段試驗(yàn)。以死亡作為觀察終點(diǎn)指標(biāo)的療效評(píng)定研究，也不適于選擇交叉試驗(yàn)。第八十六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。設(shè)計(jì)模式

陽(yáng)性陽(yáng)性研究措施1間隔期措施2

對(duì)象陰性陰性自身前后對(duì)照試驗(yàn)第八十七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。優(yōu)點(diǎn)

前后兩種處理都在同一個(gè)體中進(jìn)行，可排除個(gè)體差異，故可比性較好。缺點(diǎn)只適用于治療性研究，不適合病因研究。只適用于慢性病的對(duì)癥處理療法的研究，不適用于急性病或治本的療法研究。未設(shè)立對(duì)照，不能避免時(shí)間因素等對(duì)結(jié)果影響。第八十八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。析因設(shè)計(jì)≥2個(gè)研究因素，分析交互作用

交互作用當(dāng)處理因素中的某個(gè)因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時(shí)，使其它因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變。

第八十九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。解決的問(wèn)題兩個(gè)或以上處理因素的各處理水平間的均數(shù)有差異？?jī)蓚€(gè)或以上處理因素之間有交互作用？第九十頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

例如

擬比較兩種藥物對(duì)高血壓病人的療效，同時(shí)分析兩藥物有無(wú)交互作用。研究分為四組

①一般療法（A藥和B藥均不用）

②一般療法+A藥（用A不用B）

③

一般療法+B藥（用B不用A）

④

一般療法+A藥+B藥（AB均用）第九十一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的幾種技術(shù)一、設(shè)盲技術(shù)

二、雙盲雙模擬技術(shù)

三、膠囊技術(shù)

四、揭盲技術(shù)

第九十二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。一、設(shè)盲技術(shù)

1.隨機(jī)化隨機(jī)化是使臨床試驗(yàn)中研究對(duì)象有同等機(jī)會(huì)被分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中，而不受研究者主觀愿望的影響。隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)療效和安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)。2.盲法編碼用隨機(jī)化方法將受試者隨機(jī)的分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中。藥品隨機(jī)編盲所用隨機(jī)數(shù)字表，可應(yīng)用SAS等統(tǒng)計(jì)軟件模擬產(chǎn)生，按試驗(yàn)中心分層分段進(jìn)行隨機(jī)。一般采用文件形式予以確定。第九十三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。3.藥物編碼藥品的隨機(jī)編碼是臨床試驗(yàn)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，一般由生物統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字和相應(yīng)的藥物編碼，在有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門人員的監(jiān)督下對(duì)試驗(yàn)藥和對(duì)照藥進(jìn)行分配包裝，并準(zhǔn)備相應(yīng)的應(yīng)急信件。過(guò)程如下：（1）依據(jù)試驗(yàn)方案為每位研究對(duì)象準(zhǔn)備所需的藥物的補(bǔ)充量，以備特殊情況下需要，如患者藥物發(fā)生丟失時(shí)。在分裝藥物時(shí)需有書面記錄，裝入試驗(yàn)與安慰劑的瓶子外形應(yīng)相同，并有相同的標(biāo)簽。（2）應(yīng)急信件及其內(nèi)容，從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員根據(jù)處理的編碼，應(yīng)為每一個(gè)研究對(duì)象設(shè)置一份應(yīng)急信件，信封上印有XX藥物的臨床試驗(yàn)的應(yīng)急信件、藥品編號(hào)和遇緊急情況揭盲的規(guī)定第九十四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。（3）藥物分配編盲的實(shí)施整個(gè)編盲過(guò)程需有人監(jiān)督和質(zhì)控。（4）盲底及盲底的保存盲法編碼又稱為盲底，藥品按處理編碼進(jìn)行分配包裝以后，全部處理編碼所形成的盲底連同產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的初值、區(qū)組的長(zhǎng)度等參數(shù)，密封后一式兩份分別交主研單位的國(guó)家藥品臨床研究基地和申辦單位妥善保存，試驗(yàn)期間盲底不得拆閱。（5）編盲記錄全部藥品編碼過(guò)程應(yīng)由編盲者寫成文件形式，即編盲記錄，作為該臨床試驗(yàn)的文件之一保存。第九十五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。二、雙盲雙模擬技術(shù)

雙盲雙模擬臨床試驗(yàn)的具體步驟為：首先需要制備與實(shí)驗(yàn)藥物外觀相同的安慰劑，即試驗(yàn)藥的安慰劑；再制備一個(gè)與陽(yáng)性對(duì)照藥外觀相同的安慰劑，即對(duì)照藥的安慰劑。實(shí)驗(yàn)組的受試者使用實(shí)驗(yàn)藥與對(duì)照藥的安慰劑；而對(duì)照組的受試者則使用對(duì)照藥與實(shí)驗(yàn)藥的安慰劑。

第九十六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

例黃紫止咳顆粒是江西某制藥廠生產(chǎn)的治療急性支氣管炎的一種新型藥物，在臨床試驗(yàn)中采用雙盲雙模擬技術(shù)對(duì)其臨床療效及安全性進(jìn)行檢驗(yàn)。陽(yáng)性對(duì)照藥物為通宣理肺口服液。黃紫止咳顆粒為袋裝沖劑，每次1袋（每袋5g），每日3次，飯后溫開水沖服；通宣理肺口服液為瓶裝液，每次2瓶，每日3次。試驗(yàn)前需制備黃紫止咳顆粒和通宣理肺口服液的安慰劑，其安慰劑在外形包裝、用藥方式和用藥劑量等方面應(yīng)與藥物一致。實(shí)際試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的用藥情況分別為：實(shí)驗(yàn)組：黃紫止咳顆粒（每日3次，每次一袋）+通宣理肺口服液的安慰劑（每日3次，每次2瓶）對(duì)照組：通宣理肺口服液（每日3次，每次2瓶）+黃紫止咳顆粒的安慰劑（每日3次，每次一袋）雙盲雙模擬技術(shù)因?qū)⒃黾友芯繉?duì)象的用藥量和用藥次數(shù)而較難實(shí)施，并且可能由此影響受試者的依從性。第九十七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。三、膠囊技術(shù)（capsuletechnique）

即將實(shí)驗(yàn)藥和對(duì)照藥分別裝入一個(gè)外型完全相同的膠囊中，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的受試者服用的是含有不同藥物的形狀相同的膠囊。第九十八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。四、揭盲技術(shù)

1.常規(guī)揭盲技術(shù)

雙盲臨床試驗(yàn)中如果試驗(yàn)組和對(duì)照組的設(shè)計(jì)病例數(shù)相等，則需要采用二次揭盲法。兩次揭盲均應(yīng)有藥品監(jiān)督管理局行政人員的監(jiān)督。病例報(bào)告全部錄入電腦后，并經(jīng)過(guò)監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、生物統(tǒng)計(jì)員審核檢查。經(jīng)盲態(tài)審核（blindreview）、數(shù)據(jù)鎖定(lock)后，由監(jiān)督管理人員進(jìn)行第一次揭盲。第一次揭盲的內(nèi)容為告知分析人員各病例號(hào)所對(duì)應(yīng)的分組情況（如A組或B組），但不告知實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的具體分組情況，與數(shù)據(jù)連接后，用事先編好的統(tǒng)計(jì)程序分析。第九十九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后，交由主要研究者及各個(gè)中心的負(fù)責(zé)研究者，寫出臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告或分析報(bào)告后，經(jīng)參加臨床試驗(yàn)的全體人員確認(rèn)后，由監(jiān)督管理人員進(jìn)行第二次揭盲，告知哪一組為實(shí)驗(yàn)組，哪一組為對(duì)照組。當(dāng)雙盲臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)不相等時(shí)，只需要第一次揭盲，不存在第二次揭盲。第一百頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。2.緊急個(gè)案揭盲技術(shù)

在雙盲試驗(yàn)中，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重不良事件或病人需搶救等情況時(shí)，需知道受試者所用藥品。但若將密封的盲底打開，則意味著雙盲臨床試驗(yàn)的失敗。因此，在雙盲臨床試驗(yàn)必須考慮緊急揭盲的問(wèn)題時(shí)，由各中心試驗(yàn)負(fù)責(zé)人和申辦者協(xié)商后決定緊急揭盲，拆閱相應(yīng)應(yīng)急信件，這就是緊急個(gè)案揭盲技術(shù)。

第一百零一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。第一百零二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

在雙盲臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，盲底一旦泄漏，或者應(yīng)急信件的拆閱率超過(guò)20％，則意味著雙盲試驗(yàn)失敗，需要重新安排另一個(gè)新的臨床試驗(yàn)。第一百零三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。國(guó)際上關(guān)于新臨床試驗(yàn)的分期

Ⅰ期臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究Ⅱ期療效的初步臨床研究Ⅲ期全面的療效評(píng)價(jià)Ⅳ期銷售后的監(jiān)測(cè)

第一百零四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)，觀察人體耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，確定安全劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)：RCT，100-300人，初步評(píng)價(jià)藥物的有效性，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)安全性，推薦臨床用藥劑量。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：MulticenterRCT，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較，收集安全用藥信息。

Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測(cè)，獲得廣泛使用后不同人群的長(zhǎng)期使用效果，以及遠(yuǎn)期或罕見(jiàn)副作用的發(fā)生率。第一百零五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。不合格ineligibility不依從noncompliance失訪losstofollow-up臨床試驗(yàn)中應(yīng)該注意的問(wèn)題第一百零六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。隨機(jī)對(duì)照干預(yù)試驗(yàn)實(shí)際依從和分組

意向性分析（intention-to-treat(ITT)analysis）

比較①組+②組與③組+④組。往往會(huì)低估其效果。遵循研究方案分析（per-protocol(PP)analysis）

比較②組和③組，而不分析①組和④組。可能高估干預(yù)效果。接受干預(yù)措施分析（as-treatedanalysis）比較②組+④組和①組+③組。它可能存在選擇偏倚。第一百零七頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。防治性研究的評(píng)價(jià)（標(biāo)準(zhǔn)）原則

主要從研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和資料的整理、分析等方面入手，分析結(jié)論的真實(shí)性、可靠性。

實(shí)驗(yàn)性研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾個(gè)方面。第一百零八頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。研究對(duì)象是否合適研究對(duì)象的診斷是否確鑿無(wú)疑病理診斷、手術(shù)所見(jiàn)的診斷是金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)某病的全國(guó)或地區(qū)性的協(xié)定標(biāo)準(zhǔn)也可作為金標(biāo)準(zhǔn)。第一百零九頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。是否有明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

為使防治性研究結(jié)果能被他人重復(fù)和應(yīng)用，研究者應(yīng)詳細(xì)描述病例的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。

主要從患者的性別、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、免疫水平和疾病的臨床分型、病情輕重、病程長(zhǎng)短等非實(shí)驗(yàn)因素方面加以限定。第一百一十頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。研究對(duì)象是否有良好的代表性入選的研究對(duì)象，最好能在年齡、性別、病情輕重、病程長(zhǎng)短等方面都具有一定的數(shù)量，以使研究結(jié)果外推至更大的人群。如果難以做到，應(yīng)加以詳細(xì)說(shuō)明。第一百一十一頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。是否采用隨機(jī)化方法進(jìn)行分組采用隨機(jī)化分組，可使兩組基線狀況保持均衡，保證結(jié)果的真實(shí)性和重復(fù)性，論證力更強(qiáng)。病人的分組應(yīng)做到真正的隨機(jī)分配，同時(shí)進(jìn)行組間均衡性檢驗(yàn)，增強(qiáng)試驗(yàn)組與對(duì)照組的可比性。第一百一十二頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。效果評(píng)定指標(biāo)是否合適

防治性研究的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是否合適，所用指標(biāo)是否可靠，對(duì)于確定防治措施的效果至關(guān)重要。

一般應(yīng)采用不受主觀因素影響的硬指標(biāo)，或全國(guó)、地區(qū)性協(xié)定的統(tǒng)一指標(biāo)；避免受主觀因素影響的軟指標(biāo)。并結(jié)合專業(yè)知識(shí)，從科學(xué)性（能反映疾病本質(zhì)）、客觀性（不易受主觀因素影響）、可行性（易為病人接受）三方面來(lái)確定。第一百一十三頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。樣本大小是否恰當(dāng)樣本量過(guò)大可造成人力、物力和時(shí)間的浪費(fèi)，過(guò)小易導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)結(jié)論的錯(cuò)誤，對(duì)小樣本的研究結(jié)論應(yīng)持審慎態(tài)度。第一百一十四頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。

表1所示，２個(gè)四格表的率不變，RR值不變。當(dāng)樣本數(shù)從100增加到200時(shí)，χ２值由1.96變?yōu)?.92，Ｐ值由＞0.05變?yōu)椋?.05。樣本量越大，越易達(dá)到顯著性水平。第一百一十五頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理是否正確

防治性研究所得出的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的效果差異，需明確臨床意義及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

臨床意義：多指組間比較，其結(jié)果的差異有無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。目前尚無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷實(shí)用價(jià)值。

２個(gè)率的比較，相差多少個(gè)百分點(diǎn)才有意義？有時(shí)從藥物價(jià)格及副作用等方面來(lái)考慮，若兩組療效相近，但實(shí)驗(yàn)組的藥價(jià)低廉，也能說(shuō)明具有臨床意義。第一百一十六頁(yè)，共一百二十二頁(yè)。統(tǒng)計(jì)學(xué)