化學藥物-國外已上市制劑藥理毒理文獻資料提交的目的和技術要求

國外已上市制劑藥理毒理

文獻資料提交的目的和

基本技術要求

張秋

提綱概念和法規(guī)相關要求提交藥理毒理文獻資料的目的提交藥理毒理文獻資料的基本技術要求提交藥理毒理文獻資料的局限性一、概念和法規(guī)相關要求“國外已上市制劑”指《藥品注冊管理辦法》附件二“化學藥品注冊分類及申報資料要求”中注冊分類3類新藥——已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品。藥品的安全性是一個針對適應癥和用藥劑量的相對概念，沒有一種藥品是絕對安全的，因此認為國外已上市的藥品就是安全的是不正確的。法規(guī)附件二第四部分“申報資料項目表及說明”指出注冊分類3類新藥的部分藥理毒理申報項目可以用文獻資料代替試驗資料，這些申報項目包括：主要藥效學試驗、一般藥理學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、致突變試驗（遺傳毒性試驗）、生殖毒性試驗、致癌性試驗和非臨床藥代動力學試驗。如何根據(jù)注冊的需要提交藥理毒理文獻資料？二、目的和基本技術要求用文獻資料來代替試驗資料的目的是通過利用既有文獻資源，降低新藥開發(fā)的成本。既滿足藥品評價的需要，并為醫(yī)生和/或患者用藥提供參考。新藥的開發(fā)是一個逐步推進的系統(tǒng)工程，國外已上市制劑雖然只是相對意義上的新藥，但其藥理毒理研究/文獻的目的與創(chuàng)新藥基本一致。1、主要藥效學文獻/試驗：藥效學是新藥開發(fā)的立足點。目的在于①預期藥物在臨床上的藥理作用，為藥物能否進入臨床研究提供依據(jù)；②從動物種屬、給藥方案等方面為非臨床安全性評價的試驗設計提供參考；③為臨床試驗方案的設計提供參考；④藥效學中的作用機制研究可以說明療效，為臨床有效性和安全性的預測提供理論上的指導。對于國外已上市的藥品，其有效性文獻/試驗顯示的是申報單位自身的責任和風險。2、一般藥藥理學、急急性毒性和和長期毒性性文獻/試試驗資料：：這三項申報報資料的主主要目的是是預測藥物物的毒性靶靶器官，考考察毒性作作用的性質(zhì)質(zhì)，提示臨臨床研究期期間需重點點監(jiān)測的安安全性指標標，為臨床床試驗方案案的制訂提提供參考。。3、藥代動動力學文獻獻/試驗：：藥代動力學學文獻/試試驗的目的的在于通過過闡述藥物物在動物體體內(nèi)的吸收收、分布、、代謝和排排泄的過程程和特點，，為藥效學學和毒理學學評價提供供物質(zhì)基礎礎，為藥效效或毒性靶靶器官的提提供依據(jù)。。4、遺傳毒毒性試驗/文獻：遺傳毒性試試驗/文獻獻是通過體體內(nèi)、外結結合的一組組試驗來評評價藥物對對生殖細胞胞的致突變變性以及傳傳遞給后代代的可能性性。5.生殖殖毒性試驗驗/文獻：：生殖毒性試試驗/文獻獻的主要目目的是通過過動物試驗驗預測藥物物對于人體體生殖功能能或能力的的損害及對對后代的不不利影響。。6、致癌試試驗/文獻獻：在藥物的開開發(fā)過程中中，只能通通過哺乳動動物致癌試試驗來考察察藥物對動動物的致癌癌性、劑量量－反應關關系和誘發(fā)發(fā)腫瘤的靶靶器官，來來評價藥物物對人體的的相對危險險性。三、提交藥藥理毒理文文獻資料的的技術要求求提交藥理毒毒理文獻資資料的技術術要求應緊緊緊圍繞不不同藥理毒毒理研究項項目的目的的。(一)關于于不同類別別的文獻資資料注冊中用以以替代藥理理毒理試驗驗資料的文文獻一般包包括動物試試驗文獻、、臨床試驗驗文獻和綜綜述文獻三三類。1、動物試試驗文獻內(nèi)容與申報報項目要求求相符的規(guī)規(guī)范的動物物試驗文獻獻資料均可可以作為注注冊申報資資料。動物試驗文文獻中的受受試物應與與申報品種種一致。動物試驗文文獻內(nèi)容應應與申報項項目的內(nèi)容容一致。動物試驗文文獻的動物物模型、給給藥途徑、、給藥頻率率、給藥周周期能夠支支持擬進行行的臨床研研究。部分純粹的的基礎研究究資料，可可以作為藥藥效學資料料的有益的的補充，但但一般不宜宜單獨作為為注冊用的的藥效學資資料。申報單位在在申報動物物試驗文獻獻資料時，，應注意對對動物試驗驗結果的評評價，判斷斷動物結果果的臨床意意義并為臨臨床研究提提供具體信信息。2、臨床試試驗文獻對于可以通通過臨床研研究來體現(xiàn)現(xiàn)或證實的的臨床前有有效性和安安全性試驗驗可以通過過相應的臨臨床試驗文文獻來替代代。臨床醫(yī)學研研究一般可可以分為描描述性研究究、觀察性性研究和試試驗性研究究。文獻中臨床床研究的目目的應與國國內(nèi)擬進行行的臨床研研究目的相相同，受試試者的選擇擇標準應與與國內(nèi)擬進進行的臨床床研究一致致。申報單位在在臨床前提提供的臨床床研究文獻獻應能夠充充分提示藥藥物的安全全性，證明明藥物的有有效性。文獻中的臨臨床研究原原則上應符符合隨機、、對照和盲盲法的要求求。文獻資料中中的臨床研研究應為多多中心臨床床研究。文獻中的臨臨床研究應應具有適宜宜的病例數(shù)數(shù)。為充分提示示藥物在臨臨床研究中中的安全性性，文獻中中的臨床研研究應具有有適宜的病病例數(shù)，至至少不能低低于法規(guī)對對III期期臨床試驗驗的最低病病例數(shù)的要要求。文獻中臨床床試驗的用用藥劑量、、頻率和周周期不能低低于在國內(nèi)內(nèi)擬進行的的臨床試驗驗的用藥劑劑量、頻率率和周期，，給藥途徑徑應在國內(nèi)內(nèi)擬進行的的臨床試驗驗相同。3、綜述文文獻全面、充充分體現(xiàn)現(xiàn)藥物的的有效性性和安全全性特點點（二）關關于申報報資料的的提交時時間替代主要要藥效學學、一般般藥理學學、急性性毒性、、長期毒毒性和遺遺傳毒性性試驗的的文獻資資料應在在申請臨臨床研究究時提供供。除兒童用用藥等特特殊情況況外，替替代致癌癌性試驗驗的文獻獻資料通通常可以以在申請請生產(chǎn)時時提供。。對于替代代生殖毒毒性試驗驗的文獻獻資料可可以根據(jù)據(jù)臨床研研究的用用藥人群群分別在在申請臨臨床或申申請生產(chǎn)產(chǎn)時提供供。四、提交交藥理毒毒理文獻獻資料的的局限性性藥學特點點的一致致性是提提交藥理理毒理文文獻資料料代替試試驗資料料的前提提。只有有申請注注冊的化化合物與與文獻報報道的化化合物相相同時，，文獻資資料才真真正有替替代價值值。對于某些些國外上上市多年年的品種種，如果果在臨床床應用過過程中出出現(xiàn)了一一些值得得重視的的安全性性問題，，需要進進行深入入的臨床床前安全全性和有有效性研研究。提交文獻獻資料的的目的應應緊緊圍圍繞各項項試驗研研究在新新藥開發(fā)發(fā)過程中中的目的的和意義義。新藥的注注冊是一一個內(nèi)部部相