重癥呼吸道感染經(jīng)驗(yàn)性診療的始與終

重癥肺部感染概述

重癥肺部感染感染包括：重癥社區(qū)獲得性肺炎(SCAP)重癥醫(yī)院獲得性肺炎(SHAP)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)印潔等.降階梯治療在重癥肺部感染治療中的地位.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2008;7(1):9-12重癥肺部感染患者常具有以下特點(diǎn)

病情急免疫低下常合并其他基礎(chǔ)疾病常存在耐藥菌的感染，沒有更多機(jī)會(huì)去逐步調(diào)整抗生素醫(yī)源性因素影響與損害，如呼吸治療、機(jī)械通氣重癥肺炎診治面臨的困難和挑戰(zhàn)

臨床和影像學(xué)診斷特異性很低責(zé)任病原體診斷困難細(xì)菌多重耐藥日益嚴(yán)重臨床策略（經(jīng)驗(yàn)治療）與細(xì)菌學(xué)策略（目標(biāo)治療）結(jié)合存在政策和實(shí)踐能力上的障礙感染控制措施不力重癥肺部感染的高危因素HAP[6]NairGB,NiedermanMS.Nosocomialpneumonia:lessonslearned.CritCareClin.2013Jul;29(3):521-46患者自身因素年齡大于60歲營(yíng)養(yǎng)不良免疫抑制高死亡風(fēng)險(xiǎn)APACHE

II或SAPSII值急性呼吸窘迫綜合征嚴(yán)重的急慢性疾病燒傷等增加口咽部和胃部菌落生成的因素之前的抗生素療法造成吸入或反流的因素仰臥姿勢(shì)反復(fù)插管肺部傷口清洗不便因創(chuàng)傷和疾病無法移動(dòng)癱瘓等VAP機(jī)械通氣年齡大于60歲高死亡風(fēng)險(xiǎn)APACHE

II或SAPSII值營(yíng)養(yǎng)不良急性肺部損傷燒傷近期胸腹部手術(shù)胃部pH值增高長(zhǎng)期臥床等重癥社區(qū)獲得性肺炎（SCAP）主要標(biāo)準(zhǔn)：①有創(chuàng)機(jī)械通氣；②膿毒性休克需要血管加壓素；次要標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸頻率≥30次/分；②PaO2/FiO2≤250；③多肺葉浸潤(rùn)；④意識(shí)模糊、定力向障礙⑤高尿素血癥（尿素氮≥20mg/dl）；⑥感染致白細(xì)胞減少（<4×109/L）。⑦血小板減少（<100×109/L）。⑧低體溫（肛溫<36℃）。⑨低血壓需要積極的液體復(fù)蘇。

重癥醫(yī)院獲得性肺炎（SHAP）：

缺少前瞻性研究，參考SCAP；有人主張所有VAP都是SHAP.診斷：符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)ClinInfectDis2007;44(suppl):S27-72。CurrentInfectiousDiseaseReports2009，11（5）：349-356局部感染下呼吸道感染，輕度肺炎肺部擴(kuò)散急性呼吸衰竭系統(tǒng)性感染菌血癥嚴(yán)重膿毒癥膿毒性休克多器官衰竭高凝狀態(tài)全身炎性反應(yīng)急性器官衰竭低血壓灌注不足液體復(fù)蘇治療仍然難以糾正低血壓重癥肺部感染是一種進(jìn)行性疾病，可能導(dǎo)致患者迅速失代償、多器官衰竭甚至死亡重癥肺部感染病程進(jìn)展快速病死率C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療n=24不適當(dāng)治療n=16治療延誤n=36不適當(dāng)治療＋治療延誤n=52延遲或不適當(dāng)初始經(jīng)驗(yàn)性治療顯著增加患者病死率1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究**#*P<0.01vs起始充分治療#P<0.05vs起始充分治療與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降重癥肺部感染延誤治療危害嚴(yán)重[2][4][5]24%-76%25%-50%37.9%患者死亡率死亡率%死亡率顯著上升醫(yī)療費(fèi)用增加，護(hù)理壓力增高延長(zhǎng)患者在重癥監(jiān)護(hù)室治療的時(shí)間延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間[2]ChoudhuriAH.Ventilator-AssociatedPneumonia:Whentoholdthebreath?IntJCritIllnInjSci.2013Jul;3(3):169-74.[4]DePascaleG,etal.Steroidsinseverepneumonia:aliteraturereview.MinervaAnestesiol.2011Sep;77(9):902-10.[5]ConnellySM,etal.Mortalityandtimetoextubationinseverehospital-acquiredpneumonia.AmJInfectControl.2009Mar;37(2):143-9.早期恰當(dāng)抗菌治療降低膿毒癥患者的病死率9研究顯示，膿毒休克及合并慢性疾病明顯增加重度膿毒癥患者病死率但早期適當(dāng)?shù)目咕委熆擅黠@降低患者死亡率參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比P值膿毒性休克1.45(1.18–1.76)0.003至少合并一種慢性疾病1.62(1.34–1.95)<0.0001早期恰當(dāng)?shù)目咕委?.72(0.58–0.88)<0.001ZaharJRetal.CritCareMed.2011;39:1886–1895

一項(xiàng)前瞻性、觀察性、隊(duì)列研究，共納入3588例重度膿毒癥患者，分析影響膿毒癥患者死亡率的風(fēng)險(xiǎn)因素經(jīng)驗(yàn)性治療的實(shí)施：輔助技術(shù)●影像學(xué)●病原學(xué)早期篩查●炎癥生物標(biāo)記物經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇：參考要點(diǎn)●

兩個(gè)評(píng)估：1.可能的病原體（一般規(guī)律、影響因素）2.耐藥危險(xiǎn)因素●兩個(gè)參考：1.指南2.當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和耐藥監(jiān)測(cè)資料

參考影像學(xué)征象PCT、CRP、IL-6和乳酸診斷嚴(yán)重細(xì)菌性感染的敏感性和特異性AUC:PCT:0.94CRP:0.89IL-6:0.78與CRP、IL-6、乳酸相比，PCT是診斷膿毒癥更可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（PCT與其他指標(biāo)相比，P均＜0.001）參考生物標(biāo)志物[9]MüllerBetal.Calcitoninprecursorsarereliablemarkersofsepsisinamedicalintensivecareunit.CriticalCareMedicine

2000;28(4):977-983.

降鈣素原PCT(Procalcitonin)

1993年，法國(guó)學(xué)者（MAssicot）第一個(gè)發(fā)現(xiàn)PCT在嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)顯著升高，而在不是細(xì)菌感染時(shí)不升高或輕微升高，從而可以在臨床上鑒別細(xì)菌感染和非細(xì)菌感染。

后來許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重全身性細(xì)菌、真菌和寄生蟲感染時(shí)，PCT異位生成，血漿水平異常增高，且增高程度與感染嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。在病毒感染時(shí)，IFN-(-干擾素)大量產(chǎn)生，將會(huì)抑制PCT的激活及產(chǎn)生因此，病毒感染時(shí)，PCT的濃度將會(huì)保持在較低的水平)不同疾病患者血漿PCT參考值

參考值（ng/ml）說明PCT＜0.05正常人（基本沒有細(xì)菌感染）0.05≤PCT＜0.5輕度局部細(xì)菌感染或者細(xì)菌感染早期階段，或病毒感染、自身免疫性疾病、慢性非特異性炎癥0.5≤PCT＜2很大可能為全身細(xì)菌感染，但應(yīng)排除是否為出生小于48小時(shí)的新生兒、嚴(yán)重外傷、燒傷、較大外科手術(shù)、重度心源性休克等臨床狀態(tài)；或繼發(fā)于細(xì)菌之上的真菌感染2≤PCT＜10全身細(xì)菌感染（膿毒癥），并且很大可能發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥PCT≥10嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克PCT的正常范圍是＜0.05ng/ml當(dāng)PCT水平達(dá)到0.5ng/ml時(shí)，如果排除其他可能導(dǎo)致PCT升高的原因，則說明全身性細(xì)菌感染性的可能性高，需要密切隨訪隨著PCT數(shù)值的進(jìn)一步升高，提示感染的嚴(yán)重程度較高PCT可以反映細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度PCT濃度與全身性細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度的相關(guān)性以PCT為指導(dǎo)使用抗生素------（下呼吸道感染）參考值（ng/ml）說明PCT＜0.1無細(xì)菌感染，避免應(yīng)用抗生素0.1≤PCT＜

0.25可能無細(xì)菌感染，不鼓勵(lì)應(yīng)用抗生素0.25≤PCT＜

0.5可能有細(xì)菌感染，建議應(yīng)用抗生素PCT≥0.5存在細(xì)菌感染，強(qiáng)烈建議應(yīng)用抗生素PCTclass1:<0.1PCTclass2:0.1-0.25PCTclass3:0.25-0.5PCTclass4:>0.5病死率PSI評(píng)估病死率PCT評(píng)估病死率病死率PSI4、5級(jí)中仍有部分PCT<0.1ng/ml的患者病死率較低，PCT與PSI評(píng)分結(jié)合對(duì)篩選PSI4、5級(jí)患者中低風(fēng)險(xiǎn)人群更具優(yōu)勢(shì)?！癙SI”(PneumoniaSeverityIndex)：肺炎嚴(yán)重度指數(shù)PSI評(píng)分結(jié)合PCT篩選低危肺炎患者更準(zhǔn)確[12]HuangD,etal.

Riskpredictionwithprocalcitoninandclinicalrulesincommunity-acquiredpneumonia.AnnEmergMed.2008;52(1):48-58.CRB-65分級(jí)和PCT濃度與生存率的關(guān)系“CRB-65“(BritishThoracicSocietyCommunityAcquiredPneumoniaSeverityScore):肺炎嚴(yán)重度評(píng)分n=1546CRB65class=0CRB65classes=1-2CRB65classes=3-4存活率PCT<0.228ng/mlPCT>0.228ng/ml各級(jí)CRB-65評(píng)分中，PCT<0.228ng/ml中存活率均高于98.9%，

PCT值與CRB-65評(píng)分結(jié)合可更好篩選出低危患者CRB-65評(píng)分結(jié)合PCT篩選低危肺炎患者更準(zhǔn)確[13]KrügerS.etal.Procalcitoninpredictspatientsatlowriskofdeathfromcommunity-acquiredpneumoniaacrossallCRB-65classes.EurRespirJ.2008;31(2):349-55.重癥肺部感染的診治流程臨床懷疑重度肺部感染根據(jù)指南開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療72小時(shí)后重新評(píng)估臨床改善，陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果，CPIS值和生物指標(biāo)得到改善考慮降低治療強(qiáng)度，在沒有MDR的情況下治療7-8天陰性培養(yǎng)結(jié)果，臨床穩(wěn)定或有其他病原解釋考慮停止抗生素治療臨床惡化或無反應(yīng)排除并發(fā)癥、不適當(dāng)?shù)目股赜昧炕蚩股夭幻舾胁≡@得影像確認(rèn)和下呼吸道培養(yǎng)評(píng)估MDR感染風(fēng)險(xiǎn)考慮當(dāng)?shù)乜咕V考慮發(fā)病時(shí)間123[6]NairGB,NiedermanMS.Nosocomialpneumonia:lessonslearned.CritCareClin.2013Jul;29(3):521-46.起始充分治療降階梯靶向治療對(duì)于HAP的經(jīng)驗(yàn)性治療，2005年ATS指南推薦早期、適當(dāng)、廣譜抗菌藥物足量治療ATS指南推薦HAP起始充分治療[16]AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.InitialABTherapy:KeyAppropriateTreatment(恰當(dāng)或確當(dāng)治療）:matchingABsensitivitiesoftheorganismtoABUsedAdequateTreatment(足夠或適當(dāng)治療）:appropriatetretment+correctdose,penetrationtositeofinfection,andcombination(ifneeded)?EarlyTratment(早治，普遍性要求）中文表述：起始充分抗菌治療遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療顯著降低重度肺部感染患者的死亡率n=61n=56n=52n=2614天死亡率（%）8%23%

p=0.038%27%p=0.036[20]SooHooGW,etal.Impactofclinicalguidelinesinthemanagementofseverehospital-acquiredpneumonia.Chest.2005Oct;128(4):2778-87.HAP/VAP患者14天死亡率遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療顯著縮短HAP患者ICU時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間n=58n=48n=58n=48時(shí)間（天）6.25.415.610.4p<0.05p<0.05[20]SooHooGW,etal.Impactofclinicalguidelinesinthemanagementofseverehospital-acquiredpneumonia.Chest.2005Oct;128(4):2778-87.HAP/VAP患者ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間針對(duì)呼吸系統(tǒng)感染，各指南推薦的泰能使用療程不同疾病亞胺培南推薦療程HAP7-8天VAP＞8天VAP且免疫抑制伴肺壞死的肺炎14天呼吸道感染致病菌亞胺培南推薦療程銅綠假單胞菌14天非發(fā)酵菌或軍團(tuán)菌感染治療10-15天陰性菌(呼吸道感染)10-15天AlfredSorbello,etal.RegistrationTrialsofAntibacterialDrugsfortheTreatmentofNosocomialPneumonia.ClinInfectDis.2010;51(Supplement1):S42-S47.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416ATS/IDSA指南：MDR感染風(fēng)險(xiǎn)是決定抗菌治療方案的關(guān)鍵[16]AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416ATS/IDSA指南：亞胺培南是起始經(jīng)驗(yàn)性治療晚發(fā)或伴有MDR感染的嚴(yán)重HAP/VAP患者的一線用藥[16]AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.《ABX指南》：耐藥菌感染的常用藥物推薦腸桿菌屬鮑曼不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌MRSA亞胺培南/西司他丁鈉111

哌拉西林/他巴唑坦221

左氧氟沙星221

環(huán)丙沙星231

頭孢吡肟

2

頭孢他啶221

萬古霉素

1利奈唑胺

2

克林霉素

21：一線推薦用藥；2：二線推薦用藥；空白：無活性或活性差，或尚不明確注：均未推薦頭孢哌酮/舒巴坦[22]JohnG.Bartlettetal【著】.JohnsHopkinsPOC-ITCenterABXGuide(2Edition).JonesandBartlettPublishers,Inc.2010馬小軍【譯】.ABX指南.科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社.942-959MDR-GNB抗菌治療

菌株首選備選說明鮑曼不動(dòng)桿菌多粘菌素+亞胺/美羅培南多粘菌素+利福平米諾環(huán)素銅綠假單胞菌多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素霧化吸入嗜麥芽..單胞菌TMP-SMZ替卡西林-克拉維酸產(chǎn)ESBL腸桿菌碳青霉烯高劑量頭孢吡圬尿路感染：磷霉素、呋喃妥因

產(chǎn)碳青霉烯酶多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素+利福平GNB熱?。?3rd-ed）2013產(chǎn)ESBL腸桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療治療方案首選治療碳青霉烯類單藥治療(亞胺培南500mgq6h或1gq8h;美羅培南1gq8h;厄他培南1gqd)可選治療多粘菌素(2MUq8hiv)碳青霉烯類藥物是對(duì)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染(包括肺炎)最為有效的抗菌藥物替加環(huán)素單藥治療產(chǎn)ESBL腸桿菌肺炎有待進(jìn)一步評(píng)估[23]JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148亞胺培南的敏感率高,

酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率低于80%敏感率(%)2009年度Mohnarin產(chǎn)ESBL菌株腸桿菌科耐藥監(jiān)測(cè)

N=11552N=8644N=8892N=10962N=4771N=3763N=3690N=4894N=328N=237N=224N=3222009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測(cè)：血標(biāo)本來源MDR或PDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療治療方案首選治療碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)+舒巴坦【給藥劑量根據(jù)MIC值調(diào)整】可選治療多粘菌素(2MUq8hiv)+利福平(10mg/kgq12hiv)替加環(huán)素+亞胺培南/多粘菌素替加環(huán)素+亞胺培南+阿米卡星碳青霉烯類藥物延長(zhǎng)給藥時(shí)間能增強(qiáng)對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用[23]JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148HAP抗感染治療的療程判斷抗感染治療的療程需要根據(jù)臨床反應(yīng)

（CPIS的下降，血?dú)夥治龅母纳?，或生化指?biāo)的下降）起始治療后，需至少治療72小時(shí)下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陰性，考慮停藥或縮短療程下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性，起始治療的抗菌藥物是合適的，患者臨床反應(yīng)良好，可以考慮治療療程調(diào)整到7-8天研究顯示，監(jiān)測(cè)PCT可以幫助臨床合理判斷治療療程銅綠假單胞菌或鮑曼不動(dòng)桿菌所致感染需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間[3]BarbierF,etal.Hospital-acquiredpneumoniaandventilator-associatedpneumonia:recentadvancesinepidemiologyandmanagement.CurrOpinPulmMed.2013May;19(3):216-28.CPIS：臨床肺部感染評(píng)分PCT可以判斷嚴(yán)重感染預(yù)后及評(píng)估危重風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎(CAP)需要機(jī)械通氣治療患者[21]BoussekeyN,etal.Procalcitoninkineticsintheprognosisofseverecommunity-acquiredpneumonia.IntensiveCareMed2006;32(3):469-72死亡率（%）歐洲多中心隨機(jī)研究(N=401)VAP抗生素治療：8dVs16d療程療效相似；病死率18.8％Vs17.2％；復(fù)發(fā)率28.9％Vs26.0％。但是，銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外。JAMA2003;290:2588療程和累積存活率01020304050600.00.81.015-day8-day存活概率

復(fù)發(fā)患MDR菌的出現(xiàn)支氣管鏡檢查后天數(shù)42.1%62.3%020406080%“8-day”(n=197)“15-day”(n=204)p=0.038Don’toveruseantibiotictherapyinpatientswithpulmonaryinfiltrates

Superinfectionresistance 14 38 0.017MRSA 5 14 Candidaspp.814Pseudomonasaeruginosa 8 16VariableShort-course(Study)(%)Longcourse(Control)(%)p-valueSinghetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505–511

Overtreatmentwithantibiotics-higherratesofantibioticresistanceandsu