從國(guó)際指南變更看腸癌輔助化療的爭(zhēng)議與共識(shí)課件

從國(guó)際指南變更

看腸癌輔助化療的爭(zhēng)議與共識(shí)P-XLD-2014.09-004ValidUntil2016.09結(jié)腸癌輔助化療的歷史簡(jiǎn)介5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6個(gè)月不劣于12個(gè)月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似19601990199820012002開(kāi)始探索腸癌輔助化療的臨床應(yīng)用輔助化療進(jìn)入5-FU時(shí)代術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)1,2,3,4輔助化療進(jìn)入后5-FU時(shí)代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究靶向藥物的應(yīng)用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.

1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期適用分期系統(tǒng)UICC/AJCCTNM分類法（2010年第七版）T分期Tx 原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)價(jià)T0 無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌：局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1 腫瘤侵犯黏膜下層T2 腫瘤侵犯固有肌層T3 腫瘤穿透固有肌層達(dá)漿膜下，或侵犯無(wú)腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a 腫瘤穿透腹膜臟層T4b腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu)

N分期Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)價(jià)N0 無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2 有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c漿膜下、腸系膜、無(wú)腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周?chē)M織內(nèi)有腫瘤種植，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014內(nèi)容Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的探討NCCN指南對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸号R床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑中低?；颊撸嚎紤]治療選擇氟尿嘧啶類±奧沙利鉑方案(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低危患者：考慮治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎(chǔ)上加入奧沙利鉑，并未為II期結(jié)腸癌帶來(lái)額外的生存獲益2005年2007年2009年2013年ACCENT20,898患者匯集分析顯示：

輔助化療可以提高II期結(jié)直腸癌患者的總生存

1.00.20.0StageIIStageIIIFollow-up(years)Surgeryalone:66.8%Surgery+FU-based

chemotherapy:72.2%Surgeryalone:42.7%Surgery+FU-based

chemotherapy:53.0% 0 1 2 3 4 5 6 7 81.00.20.0?=5.4%

p=0.026 0 1 2 3 4 5 6 7 8?=10.3%

p<0.00018-yearOS8-yearOSSargentetal.JCO2009;27:872-877.2006年MOSAIC試驗(yàn)初步結(jié)果與QUASAR研究顯示：輔助化療使II期腸癌患者獲益FOLFOX4LV5FU2Probability1.006121824603036424854EventsFOLFOX4 304/1123(27.1%)LV5FU2 360/1123(32.1%)HR[95%CI]:0.80[0.68–0.93]p=0.003MOSAIC初步結(jié)果1.Datacut-off:June2006.2.QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:2020–29QUASAR研究結(jié)果DFS(月)△OS3.6%(95%CI1·0–6·0)p=0.008HR0.82(95%CI0.70–0.95)

1.0OS（年）生存率（%）012345678910大型隨機(jī)對(duì)照研究3239名根治性切除后的腸癌患者，91%為II期2012年MOSAIC試驗(yàn)公布最終結(jié)果：

II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%?=7.7%?=8.0%?=1.7%高危Ⅱ期的生存結(jié)果NCCN指南對(duì)II期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標(biāo)記警示性文字ESMO共識(shí)推薦與NCCN不盡相同Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516Ⅱ期，低危：不常規(guī)推薦化療，如化療，則選氟尿嘧啶單藥Ⅱ期高危，推薦化療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑(生物學(xué)年齡較年輕者)Ⅱ期輔助化療的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

MMR（DNA錯(cuò)配修復(fù)基因）檢測(cè)MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的

II期患者沒(méi)有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）：5-FU無(wú)獲益MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）：5-FU能獲益MMR可以預(yù)測(cè)FU為基礎(chǔ)輔助化療的療效MMR缺失(dMMR)是未經(jīng)治結(jié)腸癌預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)MMR缺失(dMMR)II期腸癌患者接受輔助化療不能獲益，反而更差DanielJ,etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.研究納入5項(xiàng)已完成的隨機(jī)臨床研究（FFCD8802；NCCTG78-78-52；NCCTG87-46-51；INT0035；GIVIO）的II/III期結(jié)腸癌患者457人，測(cè)定MSI含量或免疫組化法測(cè)定MMR蛋白。研究目的是探討MMR狀態(tài)是否可作為II/III期結(jié)腸癌患者輔助化療獲益的預(yù)測(cè)因子。HR：2.30（0.84-6.24）p=0.09小結(jié)：II期腸癌患者輔助化療需要更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因素更偏向在MMR狀況指導(dǎo)下的FU類單藥dMMR但有高危因素的患者是否需要化療，目前有爭(zhēng)議，尚無(wú)數(shù)據(jù)在II期腸癌患者中聯(lián)合輔助化療的推薦力度在不斷下降MMR測(cè)定在II期腸癌患者輔助化療選擇中的作用得到重視III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更氟尿嘧啶單藥方案推薦的變更2005年推薦的方案5-FU/LV（1類證據(jù)）RoswellParkMayoMayo(HDLV)卡培他濱2010年推薦方案的變更保留RoswellPark刪除Mayo方案增加持續(xù)輸注雙周方案(deGramont)卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更2011年：卡培他濱與5-FU/LV的等效性為現(xiàn)有數(shù)據(jù)的外推2012年：基于X-ACT最終結(jié)果，刪除以上表述ESMO共識(shí)對(duì)輔助化療藥物/方案選擇的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516靜脈5-FU的使用應(yīng)優(yōu)選持續(xù)輸注口服氟尿嘧啶無(wú)需靜脈置管，只要可行，應(yīng)列為首選氟尿嘧啶單藥之間的比較GERCOR研究：持續(xù)靜脈輸注vs靜脈推注——

5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效Andréetal,JClinOncol2007;25:3732-3738.Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97X-ACT研究：卡培他濱vs.5FU/LV——卡培他濱療效非劣效于5-FU/LV一項(xiàng)國(guó)際多中心，開(kāi)放性，隨機(jī)對(duì)照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心納入1987名III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受卡培他濱或5-FU/LV輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點(diǎn)是DFS。一項(xiàng)2×2因子，隨機(jī)對(duì)照研究，1996年9月至1999年11月納入905名II/III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受LV5FU2（每月兩次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周輔助化療。研究主要終點(diǎn)是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu)Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97.變量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性

vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結(jié)（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基線CEA（低于

vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手術(shù)至隨機(jī)時(shí)間（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治療效果（卡培他濱vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203小結(jié)：III期結(jié)腸癌輔助化療整體指南變更Ⅲ期結(jié)腸癌能從輔助化療顯著獲益，是絕對(duì)適應(yīng)證，如無(wú)禁忌，應(yīng)優(yōu)先考慮術(shù)后輔助化療氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石靜脈5-FU的使用，應(yīng)首選持續(xù)靜脈輸注，但需靜脈置管，不便利并存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；口服卡培他濱療效非劣效于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，無(wú)需靜脈置管；口服卡培他濱方案是Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療的推薦方案應(yīng)該基于療效、毒性譜、社會(huì)經(jīng)濟(jì)等因素來(lái)個(gè)體化選擇，只要條件許可，應(yīng)考慮優(yōu)先使用含卡培他濱的方案。老年輔助化療的選擇老年人輔助化療的探討老年患者同樣能從輔助化療中獲益7個(gè)試驗(yàn)匯集分析，結(jié)果：年齡與療效間無(wú)明顯關(guān)系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70歲)5-FU+Lev/LVvs單純手術(shù)年齡≤70歲年齡>70歲無(wú)復(fù)發(fā)生存率（%）無(wú)復(fù)發(fā)生存率（%）一項(xiàng)回顧性分析探討

75歲以上老年人輔助化療獲益情況一項(xiàng)回顧性研究數(shù)據(jù)來(lái)自4個(gè)主要數(shù)據(jù)庫(kù)（SEER醫(yī)保，NYSCR，NCCN預(yù)后數(shù)據(jù)庫(kù)，CanCORS）共有2004?2007年的5489例確診患者納入分析調(diào)查目的是評(píng)估輔助化療對(duì)75歲以上確診的III期結(jié)腸癌患者的作用，并對(duì)奧沙利鉑亞組與非奧沙利鉑亞組進(jìn)行了比較Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)病例：the

SEER

program

cancer

registry

(SEER-Medicare)the

New

York

State

Cancer

Registry(NYSCR)the

National

Comprehensive

Cancer

Network

(NCCN)

Outcomes

Databasethe

Cancer

Care

Outcomes

Research

&

Surveillance

Consortium(CanCORS)75歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34SEER：配對(duì)OSn=4226NYSCR：配對(duì)OSn=998NCCN：未配對(duì)OSn=144術(shù)后時(shí)間（月），+30天HR95%CI

0.840.69-1.04HR95%CI

0.820.51-1.33HR95%CI

1.250.43-3.68SEER：醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)NYSCR：紐約州癌癥登記NCCN：美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)MOSAIC最終結(jié)果：≥70歲者奧沙利鉑無(wú)生存獲益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564569.1%vs65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs76.1%HR=1.10,p=0.6632012年ASCO討論認(rèn)為：

老年患者推薦單藥輔助化療更合適≥70歲III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他濱單藥(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復(fù))Xeloda在老年患者中同樣具有更優(yōu)的生存獲益趨勢(shì)Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97Age5YDFS5YOSCap.5-FUΔCap.5-FUΔ<40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%≥7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%老年III期是否需要奧沙利鉑：

2014年NCCN指南推薦方案增加備注70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑，其生存獲益尚未證實(shí)。（注：僅申明是在5-FU/LV的基礎(chǔ)上而非所有氟尿嘧啶）

NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014ESMO指出：

老年人使用奧沙利鉑聯(lián)合方案需謹(jǐn)慎Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516老年人使用奧沙利鉑需謹(jǐn)慎可以用于生物學(xué)年齡年輕的老年人II期高危&III期>70歲：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑(生物學(xué)年齡較年輕者)小結(jié)：老年人輔助化療的選擇總結(jié)結(jié)腸癌輔助化療的指南變更，是循證醫(yī)學(xué)的典范，不論共識(shí)還是爭(zhēng)議，都是相關(guān)證據(jù)的反映深刻理解和把握指南的變更，是實(shí)施規(guī)范化結(jié)腸癌輔助化療的重要保障結(jié)腸癌輔助化療中：卡培他濱作為推薦方案，在所有年齡層均