肝炎病毒基概

目的要求掌握肝炎病毒的概念、型別及其主要特征甲肝病毒的致病性、免疫性與特異性預(yù)防乙肝病毒的病毒學(xué)特性、致病性、免疫性、病毒學(xué)檢查與人工自動免疫熟悉甲肝病毒病毒學(xué)特征及抗原檢測的意義了解其他類型肝炎病毒的特點及其與HAV、HBV的區(qū)別第一頁，共四十八頁。肝炎病毒肝炎病毒是指侵害肝臟為主并引起病毒性肝炎的一組不同種屬的病毒甲型肝炎病毒與戊型肝炎病毒由消化道傳播，引起急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性肝炎或慢性攜帶者。乙型與丙型肝炎病毒主要由輸血、血制品或注射器污染而傳播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并與肝硬化及肝癌相關(guān)。丁型肝炎病毒為一種缺陷病毒已型肝炎病毒（HFV）庚型肝炎病毒（HGV）TT型肝炎病毒（TTV）第二頁，共四十八頁。一甲型肝炎病毒HepatitisAvirus,HAV第三頁，共四十八頁。HAV的結(jié)構(gòu)1、核心——+ssRNA2、衣殼——20面體立體對稱3、無包膜4、極少變異，只有一個血清型6、抵抗力較強5、對人、猴源細(xì)胞敏感增殖緩慢，CPE少見在水中，泥沙和毛蚶等水生貝類中可存活較長時間第四頁，共四十八頁。第五頁，共四十八頁。HAV的致病性糞－口途徑傳播口咽部或唾液腺中早期增殖腸道與局部淋巴結(jié)中大量增殖入血并形成病毒血癥肝臟為最終靶器官（主要是免疫病理作用）通過膽汁隨糞便排出體外傳染源:病人第六頁，共四十八頁。免疫性主要為體液免疫，預(yù)后良好。無論顯性感染還是隱性感染均能產(chǎn)生抗-HAV（IgM和IgG抗體）抗-HAV的IgM在急性期和恢復(fù)早期出現(xiàn)

陽性可作為甲肝的確診依據(jù)抗-HAV的IgG在恢復(fù)后期出現(xiàn)有保護(hù)作用，維持終身

第七頁，共四十八頁。所致疾病:甲型肝炎常見癥狀流感樣癥狀厭食惡心黃疸（眼部及皮膚呈黃色）尿黃腹痛乏力隱性感染多；無慢性病例和病毒攜帶者，與肝癌無關(guān)；99%預(yù)后良好。常見癥狀：感冒加胃炎，警惕是肝炎。第八頁，共四十八頁。病毒學(xué)檢查標(biāo)本的采集糞便血清

病毒學(xué)檢查——不作為常規(guī)方法血清學(xué)檢查早期診斷——檢測抗HAV-IgM

流行病學(xué)調(diào)查——

檢測抗HAV-IgG

PCR快速檢測HAVRNA以診斷甲肝第九頁，共四十八頁。甲肝的防治控制傳染源

隔離治療急性期病人.切斷傳播途徑：嚴(yán)防病從口入

養(yǎng)成良好的衛(wèi)生飲食習(xí)慣;水產(chǎn)品不宜生吃;水果蔬菜要洗干凈.保護(hù)易感人群:未感染者，主要為兒童及病人接觸者

(1)被動免疫可用丙種球蛋白

(2)減毒活疫苗或滅活疫苗治療以休息、飲食為主，適當(dāng)用護(hù)肝藥物毛蚶第十頁，共四十八頁。乙型肝炎病毒（HepatitisBVirus，HBV）第十一頁，共四十八頁。概述1963年Blumberg首先發(fā)現(xiàn)了HAA。1970年Dane在電鏡下觀察到了完整病毒。1991年將乙肝病毒列入嗜肝DNA病毒科。HBV流行久遠(yuǎn)、傳播廣泛，是全球性公共衛(wèi)生問題：全球3.5億人攜帶HBV我國是乙型肝炎的高流行區(qū)，人群HBV攜帶率為10%第十二頁，共四十八頁。第十三頁，共四十八頁。第十四頁，共四十八頁。大球形顆粒（Dane顆粒）管形顆粒小球形顆粒電鏡下的乙肝病毒第十五頁，共四十八頁。病毒裝配過剩的表面蛋白及少量的前S蛋白由小球形顆粒串聯(lián)聚合而成第十六頁，共四十八頁。乙肝病毒Dane顆粒結(jié)構(gòu)模式圖DNA多聚酶雙股DNA核心HBcAgHBeAg內(nèi)衣殼外衣殼脂質(zhì)雙層外殼蛋白PreS1PreS2HBsAg有逆轉(zhuǎn)錄酶活性有合成DNA功能第十七頁，共四十八頁。

雙股的DNA短正股長負(fù)股

負(fù)股DNA核酸序列分區(qū)S區(qū)HBsAg、PreS1、PreS2C區(qū)HBcAg、HBeAgP區(qū)DNA多聚酶X區(qū)HBxAgHBV的基因組結(jié)構(gòu)3.2Kb不完全雙鏈環(huán)狀DNA，含4個ORF第十八頁，共四十八頁。

HBV的復(fù)制第十九頁，共四十八頁。乙肝病毒的抗原組成外殼蛋白PreSI抗原PreS2抗原——有多聚人血清白蛋白的結(jié)合位點HBsAg抗原決定簇a——亞型共有抗原決定簇d/y抗原決定簇w/r亞型特異性，兩組互為排斥。內(nèi)殼蛋白HBcAg——血中不易檢出HBeAg——可溶性蛋白，游離于血清中，其消長與病毒體、DNA多聚酶成正比HBxAg——可反式激活細(xì)胞的癌基因及某些病毒基因第二十頁，共四十八頁。主要乙肝病毒的抗原及其抗體的意義Pre-S肝細(xì)胞表面受體結(jié)合表位阻止HBV與肝細(xì)胞結(jié)合，說明病情好轉(zhuǎn)HBsAg是HBV感染的重要標(biāo)志主要的保護(hù)性抗體，機體對HBV有免疫力HBcAgHBV正在復(fù)制HBeAgHBV正在復(fù)制，有強傳染性復(fù)制減弱，傳染性減小HBxAg與肝癌的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)HBsAb抗Pre-SHBcAb-IgMHBeAb血中不易檢出既往感染HBcAb-IgG第二十一頁，共四十八頁。HBV的其它生物學(xué)性狀培養(yǎng)黑猩猩動物模型、鴨動物模型組織細(xì)胞培養(yǎng)尚未成功，目前采用DNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)抵抗力-較強

不被70%乙醇滅活。

對低溫、干燥、紫外線耐受

高壓蒸汽滅菌法、100℃10min和環(huán)氧乙烷等均可滅活。第二十二頁，共四十八頁。致病性（一）傳染源：

患者、HBsAg（+）攜帶者（二）傳播途徑：

1.血或血制品傳播

微量污染血經(jīng)皮膚黏膜

微小傷口進(jìn)入即可感染。

2.母—嬰傳播

胎兒期、圍生期、哺乳傳播。

3.性傳播第二十三頁，共四十八頁。（傷口滲出液）（精液）陰道分泌液唾液第二十四頁，共四十八頁。非傳播方式第二十五頁，共四十八頁。致病機理機體對病毒感染所產(chǎn)生的免疫病理——細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷為主病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制膜表面表達(dá)病毒抗原自身抗原肝細(xì)胞損傷感染細(xì)胞少，免疫應(yīng)答正常急性肝炎感染細(xì)胞多，免疫應(yīng)答強重癥肝炎病毒抗原+抗體免疫復(fù)合物III型變態(tài)反應(yīng)免疫應(yīng)答低下慢性肝炎HBxAg反式激活癌基因原發(fā)性肝癌自身免疫反應(yīng)的免疫損傷：肝特異性脂蛋白抗原(LPS)病毒變異：逃逸免疫免疫復(fù)合物性的免疫損傷：肝外損傷MHC-I表達(dá)低下IL2產(chǎn)生減少幼齡感染HBV免疫耐受慢性攜帶者第二十六頁，共四十八頁。病毒對肝細(xì)胞的直接殺傷作用：次要作用免疫病理損傷作用：主要作用

（三）致病機理-尚未完全清楚1.免疫耐受與慢性肝炎

免疫應(yīng)答低下誘生IFN下降靶細(xì)胞MHC-Ⅰ抗原表達(dá)低下IL-2產(chǎn)生低下機體不能有效地清除病毒，導(dǎo)致HBV持續(xù)性感染，造成長期攜帶者或慢性感染。第二十七頁，共四十八頁。2.細(xì)胞免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)機體免疫以殺傷性T細(xì)胞（CTL）為主

過度的細(xì)胞免疫反應(yīng)引起大面積的肝細(xì)胞肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致重癥肝炎。細(xì)胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，導(dǎo)致慢性感染。

肝細(xì)胞表面的表達(dá)引起病毒特異性抗原暴露出自身抗原LSP（liverspecificprotein)。第二十八頁，共四十八頁。3.體液免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)HBsAg機體B抗-HBsAg-Ab復(fù)合物沉積腎小球基底膜關(guān)節(jié)滑液囊等肝毛細(xì)管栓塞肝C缺血急性肝壞死Ⅲ超敏反應(yīng)腎小球炎關(guān)節(jié)炎沉積激活補體第二十九頁，共四十八頁。5.HBV與原發(fā)性肝癌有關(guān)HBxAg可激活癌基因，是致癌的啟動因子。證據(jù)動物模型HBsAg攜帶者癌變率比正常人高217倍肝癌組織檢測發(fā)現(xiàn)有HBV的DNA整合PreC基因變異HBeAg不能轉(zhuǎn)譯HBV逃逸免疫作用4.病毒變異逃避免疫監(jiān)視，急性感染慢性化。第三十頁，共四十八頁。三、微生物學(xué)檢查HBV-DNA檢測:診斷乙肝及療效參考指標(biāo)。HBV-DNA多聚酶的檢測：活動性肝炎指標(biāo)。兩對半檢測HBsAg、抗-HBs抗HBcHBeAg、抗-HBe實驗室診斷方法主要是檢測血清標(biāo)志物第三十一頁，共四十八頁。第三十二頁，共四十八頁。HBsAg+是HBV感染的指標(biāo)之一，急性肝炎恢復(fù)后，一般在1～4個月HBsAg即消失。若持續(xù)6個月以上則認(rèn)為已向慢性肝炎轉(zhuǎn)化。無癥狀HBsAg攜帶者是指肝功能正常，無明顯自覺癥狀，但HbsAg持續(xù)陽性6個月以上者?？?Hbs為主要保護(hù)性抗體，抗-HBs的出現(xiàn)常顯示患者已恢復(fù)或痊愈。HBeAg陽性提示體內(nèi)HBV在復(fù)制，如轉(zhuǎn)為陰性表示病毒停止復(fù)制。抗-HBe陽性，表示HBV復(fù)制能力減弱，傳染性降低。乙肝病由“大三陽”轉(zhuǎn)為“小三陽”即指由HBeAg陽性轉(zhuǎn)為抗-HBe陽性抗-HBcIgM陽性，提示HBV處于復(fù)制狀態(tài)，具有強的傳染性第三十三頁，共四十八頁。

抗HBc

HBsAgHBeAgIgMIgG抗-HBe抗-HBs結(jié)果分析++----急性乙型肝炎潛伏期+++---急性乙型肝炎早期（傳染性強，俗稱“大三陽”）++-/++--慢性乙型肝炎、有HBV復(fù)制+--++-慢性乙型肝炎、無或低度HBV復(fù)制（俗稱“小三陽”---+++乙型肝炎恢復(fù)期---+--/+既往HBV感染，已恢復(fù)-----+接種過乙肝疫苗第三十四頁，共四十八頁。檢驗項目結(jié)果測定值參考范圍乙肝表面抗原-0.105<1乙肝表面抗體+60.8<30乙肝e抗原-<0.000<1乙肝e抗體-0.644<2乙肝核心抗體+392.4<60不符合血清HBsAg（+）、HBeAg（+）和抗-HBc（+）

的解釋是（）

A.急性乙型肝炎B.慢性乙型肝炎

C.乙型肝炎恢復(fù)期D.無癥狀抗原攜帶者

E.血清有傳染性牛刀小試第三十五頁，共四十八頁。防治原則預(yù)防原則控制傳染源切斷傳播途徑保護(hù)易感人群易感人群新生兒、兒童、醫(yī)護(hù)人員、乙型肝炎病人家庭成員、婚前檢查（其配偶為陽性者）主動免疫適用于所有新生兒以及所有血清中HBsAg、HBsAb陰性的人被動免疫治療原則疫苗（血源性、基因工程)高效價人血清球蛋白（HBIg）廣譜抗病毒藥物、調(diào)節(jié)免疫功能、護(hù)肝第三十六頁，共四十八頁。1、乙肝病毒的形態(tài)、結(jié)構(gòu)與抗原組成。2、傳染源、傳播方式、臨床類型。3、乙肝病毒抗原抗體系統(tǒng)的檢測及其臨床意義。4、人工自動免疫的應(yīng)用第三十七頁，共四十八頁。丙型肝炎病毒

（hepatitisCvirus,HCV）曾被命名為腸道外傳播的非甲非乙型肝炎病毒PT-NANB

HCV主要經(jīng)血或血制品傳播，目前占輸血后肝炎的80%～90%。在我國丙型肝炎流行率為2.1%。其臨床和流行病學(xué)特點類似乙型肝炎，但癥狀較輕，感染易于慢性化，

部分患者可發(fā)展為肝硬化或肝癌。

第三十八頁，共四十八頁。HCV呈球形單股正鏈RNA病毒，有包膜有刺突一、病毒結(jié)構(gòu)第三十九頁，共四十八頁。HCV的致病性與免疫性傳播途徑似HBV是引起輸血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因潛伏期：4-8周，75％發(fā)展為慢性肝炎，有些發(fā)展為肝硬化無癥狀HCV攜帶者和慢性丙肝者多見誘發(fā)肝外損傷：腎小球腎炎

細(xì)胞免疫異?？赡苁潜伟l(fā)病的重要機制之一；免疫力不牢固第四十頁，共四十八頁。丙型肝炎的特點我國丙肝病毒攜帶者的比例在2%-5%隨著年齡的增長，丙肝病毒攜帶率亦增高易感人群感染HCV后，慢性化的比例高達(dá)50%以上乙肝患者容易重疊HCV感染第四十一頁，共四十八頁。HCV的診斷及預(yù)防檢查病毒RNA檢測抗HCV：ELISA或Westernblot我國規(guī)定，檢測抗HCV作為篩選獻(xiàn)血員的必須步驟對血制品亦需檢測以防止被HCV污染因HCV免疫原性不強及變異，目前尚無可用疫苗第四十二頁，共四十八頁。丁型肝炎病毒第四十三頁，共四十八頁。單負(fù)鏈環(huán)狀RNAHDV是一種缺陷病毒，必須在HBV或其他嗜肝DNA病毒輔助下才能復(fù)制。由HBsAg構(gòu)成其外殼。HDV定位于肝細(xì)胞核內(nèi)，在血液中由HBsAg包被，形成35-40nm球形顆粒。第四十四頁，共四十八頁。丁型肝炎的特點只能感染HBsAg陽性的病人我國丁肝感染率在1.6%-5%，西南地區(qū)感染率高患者可不定期隔離，或隔離至肝功能正常