蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果

蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果ProteinMisfoldingCanHaveDeadlyConsequences

吳雙

蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!專業(yè)詞匯Neurodegenerative:中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變(段倒數(shù)9行）Epidemic:傳染?。ǘ蔚箶?shù)第1行）Braintissue:腦組織（第二段正數(shù)１１行末尾）Spongiformencephalopathy:海綿狀腦?。ǜ?行斜體字）Biopsy:活組織（第二段倒數(shù)第6行）Prion:朊病毒（右段正數(shù)第5行）Polypeptidechain:多肽鏈（第二段正數(shù)10行末尾）α-helical:α-螺旋（隔兩行）下一頁P68Conformers:同分異構體（圖一倒數(shù)第三行）Template:模板（第二段正數(shù)第5行）蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!專業(yè)詞匯Amyloidplaque:淀粉樣蛋白斑（圖二）下一頁P69Animalmodel:動物模型（正文第6行）Genome:基因組（右第1行）Immunizing:免疫的（正數(shù)第11行）Antibody:抗體（段倒數(shù)第10行）Vaccinate:接種疫苗（第二段第1行）Hydrophobicresidue:疏水殘基（第二段正數(shù)11行）Proline:脯氨酸（隔一行）蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!卡里頓·加德賽克美國國立衛(wèi)生研究院病毒和神經(jīng)研究室主任，因發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性傳染性疾病的新病因和傳播新機制而獲得1976年諾貝爾醫(yī)學/生理學獎。蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!經(jīng)過加德賽克對死者腦部的解剖和進一步研究，在大腦的特定區(qū)域會檢查出細微的小孔，使腦組織看起來像一塊海綿。很快就將其與CJD聯(lián)系起來。但是CJD曾經(jīng)一度被認為是一種遺傳病，它是否含有傳染性物質呢？1968年，加德賽克指出：當他將死于CJD病人的腦組織提取物注射到正常的實驗動物身上，該動物也會死于與kuru或CJD相似的癥狀。明顯地，這種提取物含有遺傳物質，在當時被推測為某種病毒。

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朊病毒（Prion):不含核酸，完全由蛋白質構成的病毒。最初推測朊病毒是像普通病毒一樣的微粒，只是缺乏核酸。但是實際與預期的相反，朊病毒很快被證明可由細胞自身染色體的基因編碼。這個基因稱為PRNP，它可以表達正常的腦組織并且編碼一種命名為PrPc的蛋白質，存在于神經(jīng)細胞的表面。PrPc精確的功能到現(xiàn)在仍未發(fā)現(xiàn)。但是這種蛋白質的新的形式目前在人腦中發(fā)現(xiàn)，這就是CJD。蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!

一個突變的多肽如何折疊成異常的PrPSc結構，這并不難理解，但是這種蛋白質如何充當傳染性物質呢？根據(jù)一個重要的假說：一個變異的朊病毒分子（PrPSc）可以束縛正常的蛋白質分子（PrPc）并且充當模板，促使正常蛋白質重新折疊成反常的形式。

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很多跡象表明AD是由一種分子的沉積物引發(fā)的，稱為淀粉體β-肽（Aβ）。最初它是淀粉前體蛋白（APP）的一部份，APP可跨越神經(jīng)細胞的細胞膜。Aβ多肽是由APP分子釋放出來的，具有2種特定的酶——β-secretase和γ-secretase（圖3）。

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治療人類疾病最好的方法就是找到試驗動物，特別是老鼠，讓它們患上類似的疾病，用以測試療法的有效性。這種表現(xiàn)出和人類疾病類似癥狀的動物被稱為動物模型。蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!

注射Aβ42可以使動物體內產(chǎn)生抗體。結果就是使老鼠獲得了對這種病的免疫性。當幼年的老鼠（6周）獲得了Aβ42的免疫之后，長大后就不會形成蛋白斑。進一步分析證明這種抗體可以通過血液循環(huán)進入到腦部，激活一種食腐細胞來吸收腦組織中的蛋白斑。這些有免疫性的老鼠不止不會發(fā)病，它們在記憶測試中也比普通老鼠表現(xiàn)好。蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!如果將“β-折疊破壞者”注入患病老鼠的腦部，正在進行的淀粉纖維的形成過程就會被阻斷，現(xiàn)有的蛋白斑沉積的量也會減少。肽類藥物被認為不很有效是因為它們在體內會被迅速破壞，基本上無法到達腦部。但是具有相似結構的非肽類藥物已經(jīng)被合成出來。有朝一日或許能在預防AD這種令人恐懼的疾病中起到關鍵的作用。蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!謝謝蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!CJD:Creutzfeld-Jakobdisease學名：克羅伊茨費爾德—雅各布氏癥簡稱克雅氏癥俗名：瘋牛病臨床癥狀：出現(xiàn)癡呆或神經(jīng)錯亂，視覺模糊，平衡障礙，肌肉收縮等。神經(jīng)病理檢查：病人的腦神經(jīng)發(fā)生海綿狀變性

返回蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!Alzheimer’sdisease(AD)學名：阿爾茨海默氏病臨床癥狀：以遺忘為最早期、最突出的癥狀。繼而出現(xiàn)反應遲鈍、判斷力和理解力下降，重復語言和無意義的重復動作等。隨著疾病進展，最終嚴重癡呆，臥床不起，出現(xiàn)并發(fā)癥。

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1996年4月，醫(yī)學雜志《柳葉刀》發(fā)表了一篇論文，在歐洲引起了廣泛的關注。這篇論文闡述了被調查的10名CJD患者正在飽受病痛的折磨。

這是一種罕見的、致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它具有十分特殊的傳播方式。遺傳病往往是由于一個錯誤基因造成的；反之，傳染病則是由于某些具有感染性的物質造成的。那么同一種疾病怎么會既遺傳又傳染呢？

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加德賽克在新幾內亞島發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的疾病，當?shù)氐耐林朔Q之為“kuru”。由于找不到病因，被當?shù)厝朔Q為“終極巫術”。Kuru在當?shù)氐暮x是顫抖，因某種未知的寒冷或恐懼而顫抖。一旦Kuru的顫抖開始，就不可逆轉，詛咒會越來越烈，直至死亡為止。Kuru的詛咒非常殘酷：先是不可抑制的顫抖，然后喪失行走能力及無法言語，接著癱瘓。但中了巫術的人至死心智都很清醒，不會陷入昏睡狀態(tài)，因此格外痛苦。蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!史坦利·布魯希納美國加州大學舊金山分校教授。因其發(fā)現(xiàn)了朊病毒,并在其致病機理的研究方面做出了杰出貢獻，而獲得1997年諾貝爾生理醫(yī)學獎蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!PrPc與PrPSc的比較PrPcPrPSc分子狀態(tài)單體分子集合成纖維狀態(tài)溶解性可溶不溶對蛋白酶抗性弱，極易被破壞很強蛋白質穩(wěn)定性穩(wěn)定不穩(wěn)定蛋白質三級結構幾乎全部由α-螺旋組成大約45%為β-折疊片層（圖一）致病性正常致病蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!AD與CJD比較相同點：①都具有致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變②都可以遺傳③大腦含有纖維狀的沉淀物，稱為淀粉樣蛋白斑（圖二）④都是多肽自身聯(lián)合成變異的β-片層結構，并且在組成中占優(yōu)勢不同點：①引發(fā)疾病的蛋白質集團完全無關②受影響的大腦部位不同③引發(fā)AD的蛋白質不作為傳染物質（即非傳染性）蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!

這2種多肽存在的可溶形式，主要由α-螺旋組成，但是，Aβ42具有重新折疊的趨勢，使它的結構含有相當多的β-折疊片層。只有Aβ42分子形式具有致病的潛力，因為它趨向于自我聯(lián)合并且形成不溶的纖維狀沉淀，導致神經(jīng)細胞的死亡。蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!接種AD疫苗法

1995年，一個研究小組發(fā)現(xiàn)他們能在老鼠基因中插入一段特定基因而出現(xiàn)AD癥狀。這個基因被懷疑是引起人類老年癡呆癥的APP基因中的一個。1999年，還是這個研究組宣布了一個另人震驚的發(fā)現(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)在這些轉基因老鼠身上的淀粉樣蛋白斑可以被重復注入一種物質所阻斷，這種物質就是Aβ42肽本身。蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!“β-折疊破壞者”

一些能抑制γ-secretase酶的藥物已經(jīng)被研究出來，從而減少Aβ42的產(chǎn)生，稱為“β-折疊破壞者”，為多肽類藥物。

原理：與富α型Aβ42特定結合，阻止其形成富β型。①多肽向外伸出一個疏水殘基，以阻斷β-折疊；②還有一個脯氨酸殘基可阻斷蛋白質的變異。蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!多吃蔬菜有助于女性保持大腦活躍，預防阿耳茨海默氏病。這些蔬菜包括花椰菜、長葉萵苣和菠菜等，也有可能適用于男性。通過改變生活方式、減肥、改變飲食習慣以及保持智力和社會活動等方式，人們就有可能降低患阿耳茨海默氏病的風險。蛋白質的錯誤折疊可造成致命后果共26頁，您現(xiàn)在瀏