藥物化學(xué) 第五組課件

抗?jié)兯幒椭雇滤幠夸浛節(jié)兯幰弧2

受體拮抗劑二、質(zhì)子泵抑制劑止吐藥抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents各期胃潰瘍的形態(tài)特征特殊類型的胃潰瘍臨床對(duì)抗?jié)兯幬锏囊?、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應(yīng)5、價(jià)廉易得各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：胃內(nèi)幾乎是無(wú)菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因

根除該菌可治療消化性潰瘍電鏡下桿狀幽門螺桿菌掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌抗微生物藥物抗?jié)兯幬锏姆诸愐种乒粢蜃拥乃幬锟顾崴幰种莆杆岱置谒幙刮⑸锼幬锛訌?qiáng)保護(hù)因子的藥物粘膜保護(hù)藥潰瘍非潰瘍一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonistH2受體拮抗劑西咪替丁雷尼替丁

結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine發(fā)現(xiàn)組胺的作用在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)抗過(guò)敏疾病(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)

但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用

第一個(gè)H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較Nτ

胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好口服無(wú)效西咪替丁第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年在英國(guó)率先上市西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

1978西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%藥物的大部分以原形隨尿排出12小時(shí)排除40-50%臨床作用治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療可用于增強(qiáng)免疫功能副作用與雌激素受體有親和作用

長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失與其它藥物的相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的消除如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等雷尼替丁Ranitidine第二個(gè)上市H2受體拮抗劑結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

鹽酸鹽順?lè)串悩?gòu)體雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的me-tooH2受體拮抗劑藥物開始時(shí)研究四唑衍生物，未能成功

雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性終于得到了成功作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效雷尼替丁的副作用較西咪替丁小無(wú)抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小二、質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn)1、作用面廣2、作用最強(qiáng)3、作用專一，選擇性高，副作用較小ss奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺酰基

奧美拉唑的理化性質(zhì)弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定應(yīng)低溫避光保存弱酸性弱堿性制劑一般作成腸溶膠囊?jiàn)W美拉唑遇酸不穩(wěn)定作用機(jī)制藥物與質(zhì)子泵以共價(jià)鍵結(jié)合臨床作用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效特點(diǎn)比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)中躍居首位其它質(zhì)子泵抑制劑吡啶環(huán)，亞磺?；?，苯并咪唑環(huán)三個(gè)部分。蘭索拉唑潘妥拉唑質(zhì)子泵抑制劑的缺陷不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用

長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制導(dǎo)致高胃泌素血癥可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌

希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑非共價(jià)件鍵的結(jié)合類癌的圖片止吐藥

Antiemtic嘔吐人體的本能將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護(hù)人體頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營(yíng)養(yǎng)障礙發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥嘔吐的對(duì)癥治療某些疾病引起惡心嘔吐，必需進(jìn)行對(duì)癥治療妊娠癌癥病人的放射治療癌癥病人的藥物治療止吐藥分類以拮抗的受體分類抗組胺受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥治療運(yùn)動(dòng)性的惡心，嘔吐抗多巴胺受體止吐藥5-HT3受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑影響嘔吐反射弧的5-HT3，主要分布在腸道特別適用于對(duì)抗癌癥病人因化學(xué)治療或放射治療引起的嘔吐反射其它止吐藥組胺受體，乙酰膽堿受體，多巴胺受體在體內(nèi)的分布廣泛生理作用較復(fù)雜許多這些受體的藥物兼有其它用途氫溴東莨菪堿、氯丙嗪已學(xué)習(xí)甲氧普胺、多潘立酮在促動(dòng)力藥中介紹5-HT3受體

5-羥基色胺（5-HT）具有多種生理功能神經(jīng)遞質(zhì)自身活性物質(zhì)

3個(gè)亞型選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的不同受體-配基親和力受體的化學(xué)結(jié)構(gòu)（受體蛋白的氨基酸序列）細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制早年的研究七十年代初，無(wú)意發(fā)現(xiàn)高劑量的甲氧氯普胺Metoclopramine可對(duì)抗順鉑引起的動(dòng)物犬，雪貂的嘔吐Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無(wú)關(guān)揭示了抗癌藥物的致嘔機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對(duì)抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用機(jī)制先導(dǎo)化合物以5-HT，和Metoclopramine為先導(dǎo)吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)苯甲酰胺類苯甲酰胺類化合物改變氨基側(cè)鏈，或同時(shí)改變苯環(huán)上的取代基在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過(guò)或相當(dāng)于Metoclopramine咔唑酮的母核吲哚并環(huán)己酮選擇咔唑酮曼尼希堿為先導(dǎo)六十年代末發(fā)表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法

TIMELINE在八十年代發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的致嘔機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對(duì)抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用咔唑酮曼尼希堿的新化合物Ondansetron，被致力于作為止吐藥的開發(fā)研究研究有較好的拮抗5-HT3受體作用1987年發(fā)表藥理研究1988年即進(jìn)入臨床1990年率先在法國(guó)、英國(guó)上市吸收與代謝靜注或口服口服的生物利用度為60%。吸收迅速，分布廣泛，半衰期為3.5小時(shí)。90%以上在肝內(nèi)代謝代謝物為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物少量羥基化和去甲基代謝物作用特點(diǎn)強(qiáng)效5-HT3受體拮抗劑止吐劑量為Metoclopramine有效劑量的1%高選擇性對(duì)5-HT1、5-HT2、腎上腺素α1,α2、β1、膽堿、GABA、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽等受體都無(wú)拮抗作用無(wú)錐體外系的副作用，毒副作用極小作用特點(diǎn)癌癥病人因化療或放療引起小腸與延髓的5-HT釋放，通過(guò)5-HT3受體引起迷走神經(jīng)興奮而