章-20控遲釋制劑與靶向

一、緩釋、控釋給藥系緩控釋制劑的特點②使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現象，有利于緩控釋制劑的不足藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；藥物被在高分子聚合物膜內，則形成貯兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。（一）影響因理化因半衰期＜1h衰期＞24h的藥物不適宜代生物利用度都會降低。（二）緩釋、緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥（t1/為2~8），半衰期小于1h或大于12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋惑控釋制劑。抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。生物利用度峰濃半衰期長的或治療指數寬的藥物則可24h阻滯劑(retardant控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘骨架型阻滯材料有緩釋包衣材①不溶性高分子材增稠劑3、釋藥機（一）溶出（二）擴散含水性孔道的包衣

零級釋符合Higuchi包制成微制成乳（三）溶蝕與擴散相結（四）滲透壓機（激光（激光或高速機械鉆（水溶性藥物和水溶聚合物或其他輔料（水不溶性聚合物此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質無關，缺點是造價貴，另外對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。（五）離子交由水不溶聯聚合物組成的樹酯，其聚合物鏈的重復單元上含有成鹽基團，藥物可結合于樹脂上。當帶有適當電荷的離子與離子交換基團接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來。樹脂+—藥物+ 樹脂+—X-+藥物樹脂-—藥物+ 樹脂--—Y++藥物（一）骨架型緩釋、骨架親水性凝膠骨架蠟質骨架不溶性骨架緩釋、控釋顆粒（微囊）（二）膜控型緩釋微孔膜包衣腸溶膜控釋滲透泵質量評釋放度試驗方根據《中國藥典》2005控釋制劑的體外藥物釋放度試驗。取樣點的設釋藥全過程的時間不應低于給藥的時間間隔，且累積釋放率要求達到90%以上。除另有規(guī)定外，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個取樣點：1)t為開始0.5~1h(累積釋放率約 藥物是否有突釋；2)t為中間時3)最后的取樣時間點(累積釋放率約﹥75%)， 釋藥量是否基本完全系指體內吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應的各個時間點回歸，得到直線回歸的相關系數符合要求，即可認為具有相關性。體內外相關性試驗反映緩、控釋制劑整外只有當體內外具有相關性，才能通過體外釋放曲線預測體況。②應用統(tǒng)計矩分析原理建外釋放的平均時間與體內平均滯留時間之間的相關，由于能產生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內曲線，因此體內平均滯留時間不能代表體內完整的血藥濃度-時間曲線；③將一個釋放時間點（50%、100%）與一個藥代動力學（如AUC、Ca、x）之間單點相關，但它只說明部分相關。過程體內-體外相關性的建體外累積釋放率-體內吸收率-體內-當體外藥物釋放為體內藥物吸收的限速因素時，可利用線性最小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和體內吸收曲線上相對應的各個時間點的釋放率和吸收率回歸，得直線方程。如果直線的相關系數大于臨界相關系數（P<0.01）時和定位釋藥系口服定時釋（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem)就是根據的生物節(jié)(pulsed/pulsatilerelease)、定時（timeclock)、鬧鐘(alarmclock)和時控突釋系統(tǒng)(timecontrolledexplosivesystem)口服定時釋藥（一）滲透泵定時（二）包衣脈沖系（三）柱塞型定時滲透泵定時釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術高時釋放一個脈沖劑量的藥物該病節(jié)律變化的需（二）包衣脈沖系controlledexplosionsystem）是用外崩解物質崩解而膜的時間來控制藥包衣脈沖片按其外層材料可分為半（三）柱塞型定時釋藥膠柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等口服定位釋口服定位釋藥系統(tǒng)(oralsitspecificdrugdeliverysystem是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。根據藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結腸定位釋藥系統(tǒng)。目的（四）胃定位釋藥系系統(tǒng)(oralstomach-retaineddrugdeliverysystem)，對于易在胃中吸收（五）口服結別是日服一次的制劑的開發(fā)具有指導意義OCDDS的類型時控性pH敏感型生物降解型（六）口服小第三節(jié)向制靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(ingdrugsystemTDS)，是指載體將藥物通過局部給藥或利用生物學特性，如H梯度(口服制劑的結腸靶向)、毛細血管直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應、病變部位的特殊化學環(huán)境(如：值)和一些物理(如：磁場)，將藥物傳送到病變、組織或細胞。靶向制劑適用于①藥劑學方面穩(wěn)定性低或溶解靶向制劑的三要素的靶組織、靶、靶細胞甚至細胞內的二、靶向制劑的體內作用機制和分靶向制劑的分1、按載體的不同，靶向制劑可分為脂、毫微粒、毫微球、復合型乳劑等；2、按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等；3、按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑等。4藥物的靶向從到達的部位講可分三級，即：第二級指到達特定第三級指到達細胞內特定的部5靶向制劑可大體分為、主動、物理化(1)靶向制劑(passivetageting是利用載體的組成、粒徑、電荷等特征，通過生物體內各組織細胞的內吞、融合、吸附和材料交換，通過毛細血管截留，或利用病變組織的毛細血管高通透性特征，而傳遞至靶區(qū)的制劑。即自然靶向制劑，通常粒徑在2.5~10μm，大部分積集在巨噬細胞；小于7μm時髓；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細單核－巨噬細胞系統(tǒng)對微粒的攝取主要由微粒吸附血液中的調理素(on，包括G、補體3b或纖維結合素fibronecin)和巨噬細胞上有關受體完成的：吸附調理素的微粒粘附在巨噬細胞表面，然后通過內在的生化作用(內吞、融合等)被巨噬細胞攝取。靶向制劑的載體：乳劑(有淋巴親和性)、脂、微球和納米粒(nanopartiale，包括納米囊ocapsule和納米球nanosphre，具有緩釋、靶向、保護藥物、提高療效和降低毒副作用的特點)等。(2)主動靶向制劑(activeing主動靶向制劑是用修飾的藥物載體作“，將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效，如連接特定的配體、單克隆抗體或前體藥物。如果微粒要通過主動靶向到達靶部位而不被毛細血管(直徑7)截留，通常粒徑不應大于4μm。主動靶向制劑包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復合物兩大類制劑。修飾的藥物載體：修飾脂[免疫脂、長循環(huán)脂(long-circulatingliposome)、糖基修飾脂]、修飾納米球(PEG修飾納米球、前體藥物：抗癌藥(制成磷酸酯或酰胺類前體藥物大分子復合物：藥物與聚合物、抗體、配體以共價鍵形成的分子復合物，主要用于腫瘤靶向研究。(3)物理化學靶向制劑(physicalandchemicalingpreparation)物理化學靶向制劑是應用某些物理化學方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。物理化學靶向制劑：磁導向制劑(磁性微球、磁性納米囊)、熱敏感制劑(熱敏脂、熱敏免疫脂)、pH敏感制劑(pH敏感脂、pH敏感的口服結腸定位給藥系統(tǒng))、栓塞靶向制劑等。靶向制劑的靶向制劑應具有以用特點：使藥物具有藥理活性的專一性，增加藥物對靶組織的指向性和滯留性，降低藥物對正常細胞的毒性，減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度。成功的靶向制劑應具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個要素。11、靶向功化療仍是目前常用的治療之一，通過向腫瘤組織輸送藥物來殺死癌細胞，但同時對健康細胞也有損害。因此研制具有免疫促進作用的靶向制劑，對于根治腫瘤有著重要價值。關于肝靶向制劑如用糖蛋白、脂蛋白、膽酸(鹽)等改進可使載體向肝組織選擇性地傳輸活性物質，最近將5-FU、胰島素制成的毫微粒，主要靶向部位在肝臟。鹽酸川芎嗪(LTH)有擴張肺血管、降低肺動脈高壓的作用，可用于肺動脈高壓癥的防治。研究者制成LH肺靶向微球，從熱解穩(wěn)定性、載藥量和體外釋放模式等方面進行了研究；靶向制劑經人的實驗研究表明粒徑在3μm范圍內的易濃集于肺，過小易到達肝，過大易在靜注時栓塞。脂用作皮膚局部給藥的載體，如益康唑脂制成凝膠、軟膏劑用于治療皮膚真菌；亞硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂噴霧凝膠，能明顯促進透皮吸收，優(yōu)于普通軟膏劑和水凝膠劑。2、靶向和緩(控)90年代起國外研究出第二代脂，稱為空間脂或長循環(huán)脂。以往脂因在體內與促進吞噬細胞具有吞噬能力的調理素結合或通過受體介導途徑迅速被單核吞噬細胞降解，故半衰期短，而限制其大生產和臨床應用。新一代脂因表面含有棕櫚酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇(PEG)等類脂衍生物，能有效地，從而降低了與吞噬細胞的親有關具有定位、控釋作用的靶向制劑。如結腸靶向粘附釋藥系統(tǒng)(SBDDS)的研究，據這種釋藥系統(tǒng)使藥物經口服后，避免在上消化道釋放，而將藥劑運送到回盲腸后開始崩解和釋放出藥物，且在一定時間內粘附于結腸粘膜表面，以一定速度釋放藥物，從而達到提高藥物局部濃度和生