康復(fù)科講座-靜脈血栓VTE診治的選擇(李登舉)-11-4

靜脈血栓栓塞診治1同濟(jì)醫(yī)院血液科李登舉患者，男，45y,黑便1天1天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)排黑色糊狀大便2次，共約360ml，無(wú)頭暈、心慌、乏力病癥。既往：無(wú)高血壓、糖尿病、腎病。家族史：無(wú)特殊。查體：淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙下肢無(wú)水腫。診斷：上消化道出血入院治療經(jīng)過(guò)；2021-12-21：奧曲肽〔生長(zhǎng)抑素類(lèi)，抑制胃腸蠕動(dòng)，減少內(nèi)臟血流量〕2021-12-21：入院后當(dāng)日下床活動(dòng)后出現(xiàn)排暗紅色糊狀大便約300ml。2021-12-21：內(nèi)鏡：十二腸球部潰瘍并出血〔鏡下可見(jiàn)動(dòng)脈搏動(dòng)性出血〕病例介紹2021-12-26：右側(cè)小腿肌肉觸痛，彩超：右小腿肌間靜脈內(nèi)血栓形成輔助檢查：凝血功能：PT、APTT、Fbg正常；D-dimer升高抗凝指標(biāo)：AT、PS、PC正常；風(fēng)濕抗體未見(jiàn)異常肝腎功能：正常血脂：TG1.97〔〕2021-12-26：急診CTA〔—〕2021-12-26/27全院大會(huì)診2021-12-27：急診局麻下行下腔濾器植入術(shù)2021-01-02：出院，未應(yīng)用抗凝藥物。病例介紹4會(huì)診中存在的疑問(wèn)和爭(zhēng)議1.大出血后臥床六天為什么會(huì)發(fā)生血栓？2.VTE的危害是什么〔遠(yuǎn)端和近端〕3.VTE患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，值班醫(yī)生如何應(yīng)對(duì)？1.靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素〔1〕原發(fā)性---止血系統(tǒng)本身發(fā)生故障〔2〕繼發(fā)性因素—高凝狀態(tài)、循環(huán)淤滯、血管壁損傷問(wèn)題1：大出血后臥床6天為什么會(huì)發(fā)生血栓？正常止血體系6凝血抗凝血纖溶抗纖溶7AT\PC\PS缺乏FXII缺乏纖溶酶原缺乏異常纖溶酶原血癥纖溶酶原激活劑抑制物增多〔可查〕〔可查〕血栓形成危險(xiǎn)因素血栓形成危險(xiǎn)因素1.凝血因子/抗凝因子/纖溶缺乏8凝血酶原基因G20210A突變因子ⅤLeiden變異凝血酶原水平升高可使活化蛋白C對(duì)凝血因子Ⅴ的降解作用減弱血栓形成危險(xiǎn)因素2.凝血因子基因突變9正常止血和凝血機(jī)制血管因素血小板因素凝血因素高半胱氨酸血癥促進(jìn)血小板聚集損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制PC的抗凝作用胱硫醚β合成酶缺乏攝入的維生素B6、維生素B12、葉酸缺乏血栓形成危險(xiǎn)因素〔可查〕3.高半胱氨酸血癥10一組針對(duì)各種帶負(fù)電荷磷脂〔結(jié)合蛋白〕的自身抗體，作用于磷脂結(jié)合蛋白如β2-糖蛋白1、凝血酶原、蛋白C、蛋白S、錨定蛋白等而產(chǎn)生病理反響。APL主要包括〔可查〕狼瘡抗凝物〔LA〕抗心磷脂抗體〔ACL〕抗β2-GPI抗體〔aβ2-GPI〕阻斷PC對(duì)凝血的負(fù)反響調(diào)節(jié)作用。增加活化的血小板釋放，加速血小板聚集4.抗磷脂抗體綜合癥〔APS〕凝血反響的所有步驟均需在磷脂外表進(jìn)行，血小板是凝血反響得以順利進(jìn)行的重要場(chǎng)所β2GP1有抑制磷脂催化的凝血反響,是天然的抗凝物質(zhì)，抗β2-GPI抗體通過(guò)中和β2GP1，促進(jìn)血栓形成。病例1實(shí)驗(yàn)室檢查：推測(cè)：某個(gè)內(nèi)源性凝血因子活性降低？1.復(fù)合型凝血因子缺乏—先天性？2.肝功能異常？〔FV？〕3.凝血因子抑制物〔多個(gè)因子抑制物？〕肝功能4.抗磷脂抗體綜合癥〔APS〕R時(shí)間〔因使用抗凝劑或凝血因子缺乏而延長(zhǎng)〕4.抗磷脂抗體綜合癥〔APS〕4.抗磷脂抗體綜合癥〔APS〕APL主要包括狼瘡抗凝物〔LA〕抗心磷脂抗體〔ACL〕抗β2-GPI抗體〔aβ2-GPI〕16LA為什么會(huì)引起APTT延長(zhǎng)呢？白陶土〔接觸因子激活劑〕局部凝血活酶〔腦磷脂〕Ca2+凝固時(shí)間血漿37℃條件下，以白陶土激活因子Ⅻ和Ⅺ，以腦磷脂〔局部凝血活酶〕代替血小板，在Ca2+參與下，觀察缺乏血小板血漿凝固所需時(shí)間，即為活化局部凝血活酶時(shí)間?；罨植磕蠲笗r(shí)間

〔activatedpartialthromboplastintime,APTT〕抗磷脂抗體引起APTT延長(zhǎng)，假低凝、真高凝！〔2〕繼發(fā)性因素問(wèn)題1：大出血后臥床6天為什么會(huì)發(fā)生血栓？18促血小板聚集和促凝因子均增加〔Fbg↑、PLT↑〕，抗聚集、抗凝和纖溶機(jī)制受損，靜脈瘀血，高脂血癥，低蛋白血癥〔＜20g/L)，血液濃縮，血液黏滯度增加〔口干、皮膚彈性差、比照血紅蛋白含量〕鼾癥-----缺氧---紅細(xì)胞增高----血粘度增加高凝狀態(tài)血栓彈力圖-判斷高凝狀態(tài)的一個(gè)很好的方法19雜項(xiàng)單，肝素抗凝管、內(nèi)科10樓〔3757,李偉〕半小時(shí)出結(jié)果

TEG可應(yīng)用于指導(dǎo)個(gè)性化的抗血小板

哪個(gè)的50%?加大劑量減小劑量雜項(xiàng)單，肝素抗凝管、內(nèi)科10樓，半小時(shí)出結(jié)果聯(lián)系，3757；聯(lián)系人李偉21問(wèn)題1：大出血后臥床6天為什么會(huì)發(fā)生血栓？1.臥床休息導(dǎo)致的相對(duì)制動(dòng)?！矐?yīng)酌情鼓勵(lì)患者活動(dòng)下肢〕2.大出血導(dǎo)致的一過(guò)性血液粘滯度增加?3.應(yīng)激導(dǎo)致Fbg增加?4.特殊止血藥物的應(yīng)用(用了1天〕5.其他尚未發(fā)現(xiàn)的隱匿因素〔PS/PC/AT)?22預(yù)防DVT形成，臨床醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注以下幾方面：1.關(guān)注患者臥床/制動(dòng)的時(shí)間長(zhǎng)短！2.關(guān)注患者每日的出入水量〔口渴、尿比重、皮膚彈性、血肌酐〕3.血管有無(wú)損傷〔PICC置管)4.血生化中球蛋白的上下、血沉的快慢，凝血的異常(APTT?)5.特殊止血藥物的應(yīng)用(止血或抗凝藥物〕6.病史〔既往病史、家族遺傳病史〕問(wèn)題2.VTE的危害是什么？

231.致死性的肺栓塞〔PE〕20%PE死于診斷前和診斷的當(dāng)天〔呼吸科從入院—死亡共12h〕幸存者11%死于前3個(gè)月，即使是接受了充分的治療。-10%的醫(yī)院內(nèi)死亡是由PE導(dǎo)致的。〔骨科〕242.靜脈炎后綜合征〔postphlebiticsyndrome〕表現(xiàn)為頑固性腫脹、水腫、行走后腫脹加劇、疼痛、變色。以后纖維化而產(chǎn)生結(jié)實(shí)的硬變、局部血液外滲而呈棕黃色素沉著，可有瘙癢及濕疹樣皮疹，最后發(fā)生潰瘍，靜脈曲張\蜂窩織炎。3.慢性血栓后肺動(dòng)脈高壓〔CTEPH)PTE后的并發(fā)癥，PTE存活下來(lái)的患者0.1-0.5%開(kāi)展為CTEPH運(yùn)動(dòng)后臨床表現(xiàn)：呼吸困難及運(yùn)動(dòng)耐力下降，最終死于右心功能衰竭。問(wèn)題2.VTE的危害是什么？

問(wèn)題3.VTE患者易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，值班醫(yī)生如何應(yīng)對(duì)？VTE-----(急性肺栓塞）PE病死率達(dá)20~30%26123(一〕迅速了解根底病史問(wèn)題3值班醫(yī)生如何應(yīng)對(duì)突發(fā)事件？〔二〕重視PE病癥識(shí)別和初判：呼吸困難〔84%～90%〕，尤其是呼吸困難〔84%～90%〕--勞力性呼吸困難胸痛〔86%〕，肺梗死也有表現(xiàn)為腰疼、背疼、腹疼者。咳嗽〔53%〕：咯血〔30%〕，多在梗死后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生。暈厥〔13%〕：可為首發(fā)病癥。特別要強(qiáng)調(diào)指出：臨床有典型肺梗死三聯(lián)征〔呼吸困難、胸痛及咯血〕患者缺乏1/3。27問(wèn)題3值班醫(yī)生如何應(yīng)對(duì)突發(fā)事件？〔三〕選擇適宜的檢查證實(shí)PE存在的可能性：呼吸困難〔84%～90%〕，尤其。28D-dimer：動(dòng)脈血?dú)夥治鯡CG胸部X片超聲核素肺通氣／灌注掃描CT肺血管造影磁共振肺動(dòng)脈造影DVT的輔助檢查問(wèn)題3值班醫(yī)生如何應(yīng)對(duì)突發(fā)事件？29血管內(nèi)皮損傷Ⅻ----→Ⅻa交聯(lián)纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FgDP）繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)D-dimer纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）(前激肽釋放酶)PK--→PKa纖溶酶原纖溶酶內(nèi)源性凝血途徑凝血活化纖溶活化D-dimerD-dimer升高繼發(fā)性纖維蛋白溶解存在其他檢測(cè)試劑中的單抗的抗原表位與血漿中某些抗原的交叉反響〔假陽(yáng)性〕〔多見(jiàn)于FDP陰性，D-Dimer陽(yáng)性〕4.elevatedD-dimer：really？D-dimerPE的輔助檢查和評(píng)價(jià)D-dimer：結(jié)果〔—〕有助于除外PE，僅憑D-dimer水平升高不能診斷PE，高度疑心PE者，而D-dimer正常，需進(jìn)一步檢查證實(shí)除外PE。該指標(biāo)為快速、方便、經(jīng)濟(jì)的診斷手段該指標(biāo)為非特異性，手術(shù)、創(chuàng)傷、腫瘤、妊娠、炎癥性疾病、周?chē)懿∽円约澳挲g大等情況下亦可出現(xiàn)D-dimer升高，動(dòng)脈血?dú)夥治龇窝艽岸氯?5％以上即可出現(xiàn)氧分壓下降，低碳酸血癥，肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差增大。血?dú)饨Y(jié)果完全正常不能排除PTE。非常迅速的方法是測(cè)血氧飽和度PE的輔助檢查和評(píng)價(jià)心電圖最常見(jiàn)的是竇性心動(dòng)過(guò)速、T波倒置和ST段下降?？梢猿霈F(xiàn)SIQIIITIII

，是急性肺心病的一種ECG表現(xiàn)，但不具有診斷價(jià)值。心電圖改變?yōu)榉翘禺愋?，其價(jià)值在于其他疾病的排除或診斷，如AMI。S1Q3T3S1Q3T3patternmaybepresentinPEbutisnotdiagnostic!!Nonspecific!!PE的輔助檢查和評(píng)價(jià)胸部X片通常是不正常的，但缺乏特異性；PE的輔助檢查和評(píng)價(jià)可表現(xiàn)為Hampton’shump〔膈上外周楔形致密影〕和Westermark’ssign〔右下肺動(dòng)脈呈香腸樣和血管稀疏〕較有價(jià)值但不常見(jiàn)；僅憑X線胸片不能確診或排除PTE，其價(jià)值在于提供疑似PTE的線索和除外其他疾病。超聲〔ultrasonography)PE的輔助檢查和評(píng)價(jià)敏感性較低〔50％〕，超聲心動(dòng)圖不適于作為PTE的常規(guī)診斷手段核素肺通氣／灌注掃描PE的輔助檢查和評(píng)價(jià)典型征象：呈肺段分布的肺灌注缺損，并與通氣顯像不匹配。屬功能性檢查，敏感性高，但特異性低，僅能在約半數(shù)患者中明確診斷或排除PTE。核素肺掃描結(jié)果正?？膳懦齈TE；CT肺血管造影〔CTA〕直接征象為肺動(dòng)脈內(nèi)的低密度充盈缺損，CT肺血管造影特異性優(yōu)于核素肺通氣/灌注掃描，可作為PTE的第一步檢查，大面積PTE應(yīng)在1h內(nèi)，非大面積PTE應(yīng)在24h內(nèi)進(jìn)行門(mén)CT肺血管造影PE的輔助檢查和評(píng)價(jià)造影劑+容量數(shù)據(jù)采集+血管三維重建CT肺血管造微創(chuàng)性，無(wú)需導(dǎo)管介入MRI對(duì)段以上肺動(dòng)脈內(nèi)栓子診斷的敏感性和特異性均較高，適用于碘造影劑過(guò)敏的患者。MRI具有潛在的鑒別新舊血栓的能力，有可能為將來(lái)確定溶栓方案提供依據(jù)。MRI不適合過(guò)度肥胖者及體內(nèi)有金屬裝置者。核磁共振成像PE的輔助檢查和評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈造影〔介入+造影〕PTE診斷金標(biāo)準(zhǔn)，特異性為98％，敏感性為95％－98％。特征性征象：〔1〕腔內(nèi)充盈缺損;(2)血管完全阻塞;其他征象：外周血管缺如:成截?cái)喱F(xiàn)象或枯枝現(xiàn)象;未受累血管增粗、撾曲，為血流再分配所致;肺實(shí)質(zhì)灌注缺損，呈楔形;小循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng):肺動(dòng)脈分支充想?yún)s排空延遲;肺動(dòng)脈高壓征象:中心肺動(dòng)脈增寬，段以下分支變細(xì)，右心增大。PE的輔助檢查和評(píng)價(jià)創(chuàng)傷性檢查，有一定的并發(fā)癥和死亡率深靜脈血栓的輔助檢查

70％以上PTE患者存在近端深靜脈血栓，對(duì)疑診PTE者，應(yīng)進(jìn)行包括超生在內(nèi)的相關(guān)檢查，以除外或證實(shí)VTE，協(xié)助PTE的診斷。PE的輔助檢查和評(píng)價(jià)41依賴臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查與特殊檢查三者結(jié)合來(lái)進(jìn)行；以D-D二聚體測(cè)定作為排除診斷的陰性預(yù)示值；以靜脈加壓超聲顯象、肺掃描、螺旋CT等作為確診條件；靜脈造影、血管造影等創(chuàng)傷性檢查次之。PE診斷思路原那么：42關(guān)于PTE診斷的“灰區(qū)〞—何為PTE診斷的“灰區(qū)〞(grayzone)-臨床高度疑心-缺乏確診依據(jù)—處理原那么-“寧信其有，勿信其無(wú)〞-沒(méi)有禁忌證，就是抗凝的適應(yīng)證絕對(duì)臥床，保持大便通暢，防止用力以防止栓子再次脫落適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑;應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)呼吸、心率、血壓、靜脈壓、心電圖及血?dú)獾淖兓取E的治療-一般處理〔1〕糾正低氧血癥：吸氧；經(jīng)鼻(面)罩無(wú)創(chuàng)性機(jī)械通氣或經(jīng)氣管插管行機(jī)械通氣；防止做氣管切開(kāi)〔以免在抗凝或溶栓過(guò)程中局部大量出血〕〔2〕治療心衰：主要有擴(kuò)容〔應(yīng)慎重〕、應(yīng)用正性肌力藥物和血管活性藥物〔多巴酚丁胺和多巴胺〕等PE的急救措施45溶栓時(shí)間窗46現(xiàn)代溶栓治療特點(diǎn)〔1〕放棄小劑量長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注溶栓藥物治療方法，改用中等劑量或較大劑量、高濃度較短時(shí)間內(nèi)靜脈藥物滴入，使效果明顯增強(qiáng)，出血發(fā)生率降低很少患者接受肺動(dòng)脈造影，多數(shù)患者進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢查，防止了溶栓治療后穿刺部位血腫現(xiàn)代溶栓治療特點(diǎn)〔2〕對(duì)血壓正常超聲心動(dòng)圖提示右心室負(fù)荷增加的急性PTE也可溶栓治療一般不進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈局部溶栓治療。急性大面積PTE，特別是血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，是溶栓治療的絕對(duì)適應(yīng)癥?，F(xiàn)代溶栓治療特點(diǎn)〔3〕對(duì)于超聲心動(dòng)圖顯示右心室功能障礙的次大面積PTE，多數(shù)主張溶栓治療，但尚有爭(zhēng)議。伴頑固性嚴(yán)重低氧血癥或呼吸衰竭的PTE患者可作為溶栓治療的另一適應(yīng)證。對(duì)某些病情危重不能接受溶栓治療或無(wú)充分時(shí)間進(jìn)行靜脈溶栓的患者，可考慮導(dǎo)管抽吸碎栓術(shù)及血栓切除術(shù)。VTE的抗凝治療

抗凝是急性VTE的主要治療措施。抗凝的目的是防止血栓蔓延及DVT與PE的復(fù)發(fā)?！卜菍?duì)照研究證實(shí)應(yīng)用肝素治療可減少VTE死亡率，未接受抗凝治療VTE患者死亡率高?！?051禁忌癥：〔出血風(fēng)險(xiǎn)極高的患者不適合抗凝〕手術(shù)后24h內(nèi)，或大面積創(chuàng)傷，創(chuàng)面未經(jīng)良好止血者近期有咯血的活動(dòng)性肺結(jié)核、伴嘔血或黑便的活動(dòng)性潰瘍病、疑心顱內(nèi)出血者。近期外傷及眼、腦、脊柱手術(shù)、腰椎留置導(dǎo)管者。嚴(yán)重肝病，多種凝血因子合成障礙，如Fbg<0.5g/L。既往有嚴(yán)重遺傳性或獲得性出血性疾病。腎功能不全、惡性高血壓病患者。VTE的抗凝治療

52抗凝劑的選擇

臨床最常用的抗凝劑：肝素低分子肝素華法令53普通肝素并非臨床的最正確選擇華法林并非臨床的最正確選擇55飲食因素對(duì)華法令的影響 來(lái)自食物中的維生素K可以拮抗華法林的抗凝作用。

富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚(yú)肝油、海藻類(lèi)、綠葉蔬菜。每100g枯燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg共性:都是混和物,較UFH糖鏈更短，平均分子量更低;主要通過(guò)腎臟去除,與AT(抗凝血酶)以外的血漿蛋白和血小板結(jié)合得更少藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)測(cè)性更強(qiáng),個(gè)體差異更小,不需常規(guī)監(jiān)測(cè).個(gè)性:低分子肝素間的抗凝活性差異源于不同的分子結(jié)構(gòu)及分子量構(gòu)成生物利用度達(dá)峰時(shí)間單位包裝劑量WHO抗Xa單位那屈肝素近100%2.25-4.5小時(shí)0.3ml(2850IU)3075IUanti-Xa依諾肝素近100%3-5小時(shí)0.4ml(40mg)4000IUanti-Xa達(dá)肝素87±6%4小時(shí)0.2ml(16mg)2500IUanti-Xa低分子肝素的選擇分子量〔道爾頓〕抗凝作用1800－5400抗Xa>5400抗Xa＋抗IIa或無(wú)抗凝活性低分子肝素平均分子量速碧林?3600－5000道爾頓克賽?3500－5500道爾頓法安明?5600－6400道爾頓*立邁青?<8000道爾頓萬(wàn)脈舒?<8000道爾頓博璞青?3600－5000道爾頓齊征?<8000道爾頓低分子肝素的選擇分子量<5400道爾頓后只保存了抗Xa活性與其它LMWH相比速碧林?抗凝活性最高CollignonF,FrydmanA,CaplainH,etal.Comparisonofthepharmacokineticprofilesofthreelowmolecularmassheparins-dalteparin,enoxaparinandnadroparin-administeredsubcutaneouslyinhealthyvolunteers(doseforpreventionofthromboembolism).ThrombHaemost1995;73:630-40那屈肝素鈣59低分子肝素并非臨床的最正確選擇優(yōu)點(diǎn)：Meta分析：固定劑量的LMWH

vs調(diào)整劑量的肝素應(yīng)用LMWH具有更低的死亡率、更少的大出血和VTE復(fù)發(fā)率。

抗凝治療的攔路虎出血，HIT應(yīng)用肝素治療必需保證血小板計(jì)數(shù)在50X10^9/L以上。61抗凝治療理想的作用靶點(diǎn)Xa因子－理想的作用靶點(diǎn)Xa因子抑制劑有更寬的治療窗，出血少。Xa因子抑制劑只是減少凝血酶〔IIa因子〕的產(chǎn)生，而不會(huì)影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會(huì)影響初級(jí)止血功能。抗凝作用〔一分子X(jué)a因子會(huì)催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的?！砐a因子作用較凝血酶作用單一，副作用小。020406080100120050100150200250凝固時(shí)間(s)凝血酶Xa因子酶稀釋?zhuān)‥nzymedilution）McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57Esmon,ISTH2005

Iekoetal.JThrombHaemost2004;2:61284s46s38s4倍稀釋〔活性受抑4倍〕，凝固時(shí)間延長(zhǎng)38s稍有稀釋?zhuān)耗虝r(shí)間迅速延長(zhǎng)2063Xa因子抑制劑IIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaATAT抗凝血酶(AT)AdaptedfromTurpieAGGetal.N

EnglJMed.2001;344:619.PrescribingInformationfor磺達(dá)肝癸鈉.磺達(dá)肝癸鈉通過(guò)與AT結(jié)合而間接抑制Xa因子磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)理

Xa循環(huán)利用磺達(dá)肝癸鈉OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464