仿制藥一致性評價中的藥學研究課件

仿制藥一致性評價中的藥學研究

仿制藥一致性評價中的藥學研究

1目錄一、仿制藥一致性評價二、藥學研究的目的三、研究的主要內容四、晶型的研究五、注意的問題目錄一、仿制藥一致性評價2仿制藥一致性評價概念仿制藥是指原研藥專利到期后上市的仿制品，又被稱為非專利藥。仿制藥是一項巨大的社會公共財富,與原研藥相比價格較低,具有提升醫(yī)療服務水平、降低醫(yī)療支出、維護更廣大公眾健康等良好的經濟效益和社會效益。無論歐美制藥發(fā)達國家,還是亞洲的一些新興市場國家,仿制藥均是藥品消費的主流。仿制藥一致性評價是指將仿制藥與參比制劑展開全面比對研究,確保與參比制劑在內在物質和臨床療效上具有一致性,以保障仿制藥品質與原研藥在安全性、有效性和質量方面的一致,切實達到仿制藥在臨床上與參比制劑相互替代的目的。仿制藥一致性評價概念3我國仿制藥存在的問題1.在仿制藥品許可中,其生物利用度是指仿制藥品經測試反應具有原研發(fā)產品的利用度的±20%，因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證。

2.“很多仿制藥品成份中含不同添加劑及內在成份物質,此有別于原研發(fā)藥廠的藥物,故認為不具有生物等效性?！狈轮扑幹皇菑椭屏嗽邪l(fā)藥的主要成份的分子結構,而原研發(fā)藥中其他成份的添加與仿制藥不同,由此兩者有療效差異。3.對于危急患者、危急時所需的藥物、危急疾病,仿制藥品均不可作強迫性的替換。

我國仿制藥存在的問題1.在仿制藥品許可中,其生物利用度是指仿4仿制藥一致性評價提出過程2012年1月20日國務院印發(fā)了國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知,通知中重點要求全面提高仿制藥質量,對于2007年之前批準生產的仿制藥如未能通過一致性評價將不于再注冊,注銷其批準文號。2013年2月16日,國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了國家食品藥品監(jiān)督管理局關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知”,公布了一致性評價的工作方案,一致性評價工作由此展開。2015年以來,國家食品藥品監(jiān)督管理總局陸續(xù)公開了參比制劑選擇、生物等效性實驗、一次性進口等相關規(guī)章制度和指導原則,仿制藥生產企業(yè)按照公布的指導原則正在進行參比制劑備案等工作,開展對比研究的預實驗。仿制藥一致性評價提出過程2012年1月20日國務院印發(fā)了國家5仿制藥一致性評價中的藥學研究課件6仿制藥一致性評價中的藥學研究課件7印度仿制藥印度仿制藥之所以大放異彩，得益于該國的專利強制許可制度。印度法律規(guī)定因公共利益、國家安全、印度傳統(tǒng)、公共健康等原因，國家可以對專利實施強制許可。既然是公共利益為目的，那么當然是不能出口盈利的，所以從印度進口這些仿制藥屬于走私行為。在專利強制許可制度下，印度藥廠可以在未獲得專利方許可的情況下，合法地生產和以較低價格銷售仿制藥。在專利藥的專利被授予三年后，印度仿制藥廠可向印度專利管理局提交強制許可申請。當然，并非所有藥品都能獲批強仿，需要滿足三個條件：一是專利方未向印度公眾提供產品；二是印度公眾無法以合理價格獲得產品；三是專利未在印度實施。印度仿制藥印度仿制藥之所以大放異彩，得益于該國的專利強制許可8印度的制藥業(yè)非常的發(fā)達，生產了全世界仿制藥的三分之一，在第三世界國家擁有廣闊的市場，被稱為發(fā)展中國家中最發(fā)達的制藥國家了。作為多年來的“世界藥房”，仿制藥出口對于印度制藥的意義不言而喻。根據(jù)印度商務部數(shù)據(jù)，在印度制藥業(yè)銷售市場中，國內市場與出口市場幾乎平分份額，國內市場占51%，出口市場占49%。根據(jù)印度政府官網數(shù)據(jù)，出口市場中，三個主要出口目的國就占據(jù)七成份額，其中美國占38%，南非占20%，歐洲占12%，其他地區(qū)僅占據(jù)三成（包括中國）。目前，在印度仿制藥出口中，有數(shù)據(jù)顯示其出口中國的份額僅為1%。仿制藥一致性評價中的藥學研究課件9藥學研究的目的在于原研藥一致性評價過程中，包括藥學等效和生物等效兩部分，即質量相同和臨床可替代。藥品質量是衡量藥品優(yōu)劣的物質基礎，開展深入的藥學研究是仿制藥一致性評價中很重要的一部分工作。藥學研究的目的是保證產品質量的一致性。包括：仿制藥與參比制劑的質量一致性仿制藥自身的一致性藥學研究的目的在于原研藥一致性評價過程中，包括藥學等效和生物10藥學研究的目的上市后的仿制藥，當工藝處方調整后，研究其變更對仿制藥質量的影響，是否出現(xiàn)新的風險點，對于新的風險點如何進行掌控，以保證藥物的質量一致性和可控性？無工藝處方改動的，現(xiàn)有標準能否控制產品的質量，藥學研究是否到位？藥學研究的目的上市后的仿制藥，當工藝處方調整后，研究其變更對11主要研究的內容一、劑型與處方組成明確藥品的具體劑型、單位劑量藥品處方組成特別關注劑型合理性問題，與原研藥劑型是否一致，對于“三改”（改規(guī)格、改劑型、改鹽基）品種來說，改變是否合理，是否會產生一定風險。（如包衣片改膠囊、顆粒劑等）關注輔料對API的影響，發(fā)生性質改變而產生降解雜質，輔料對崩解溶出的影響等。主要研究的內容一、劑型與處方組成12主要研究的內容關注藥品外觀和包裝，當藥品的外觀存在差異時（顏色、尺寸），可能影響患者對治療方法的接受，即通常所說的依從性，最終導致藥物的質量效果。包裝材料在很大程度上會影響藥品的穩(wěn)定性。如吸濕、受潮、避光性能或相互作用等，這些情況在一致性評價的研究中均應給以關注。主要研究的內容關注藥品外觀和包裝，當藥品的外觀存在差異時（顏13主要研究內容二、有關物質研究

有關物質是藥品關鍵質量屬性之一，對藥品安全性和質量可控性有著重要影響。在研究過程中需要對一系列雜質譜進行分析比較。雜質譜的研究對工藝的穩(wěn)定至關重要。主要研究內容二、有關物質研究14主要研究內容藥品中有關物質的來源主要有三個方面：1、合成過程中引進的雜質2、原料藥與輔料相互作用產生的雜質3、原料藥本身降解產生的雜質雜質來源與原料藥的結構特征有必然聯(lián)系，因此對原料藥結構特征進行分析研究是關鍵。主要研究內容藥品中有關物質的來源主要有三個方面：15主要研究內容在一致性評價中應對哪些雜質進行研究？主要應包括：1、仿制制劑與參比制劑的雜質譜2、二者穩(wěn)定性影響因素試驗后的雜質譜3、仿制制劑工藝處方變更前后雜質譜4、原料藥與制劑雜質譜主要研究內容在一致性評價中應對哪些雜質進行研究？16主要研究內容通過雜質譜研究可以得到的信息：1、與參比制劑相比，仿制制劑是否出現(xiàn)新的雜質？2、哪些雜質與原料有關，哪些雜質與輔料有關？3、哪些雜質與關鍵工藝參數(shù)有關？4、輔料是否對穩(wěn)定性有影響？主要研究內容通過雜質譜研究可以得到的信息：17主要研究內容對于已知雜質的控制限度應與原研產品要求一致；對于未知雜質的控制，根據(jù)每日服用劑量應滿足ICH對雜質的限度要求。對雜質分析的方法要專屬，必要時要對未知雜質進行結構的確證。通過結構確證可以分析雜質來源，從而盡量控制其產生。ICH：人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會議主要研究內容對于已知雜質的控制限度應與原研產品要求一致；對于18主要研究內容通過對雜質譜研究，明確對原料藥、輔料質量和藥品生產關鍵工藝參數(shù)的要求，對雜質從源頭進行控制，確保藥品安全和質量的可控。主要研究內容通過對雜質譜研究，明確對原料藥、輔料質量和藥品生19主要研究內容三、體外釋放/溶出實驗

體外溶出是仿制藥質量控制的重要手段。通常情況下，同一個化合物，其在生物體內的分布、代謝、排泄過程是相同的，是由其結構本身決定的；而藥品在體內的崩解釋放則會因制劑種類的不同，如片劑或膠囊，或制劑雖然相同但生產工藝不同而有所差異。因此，可以通過體外模擬體中釋放，比較仿制藥和原研藥的體外釋放特征。

主要研究內容三、體外釋放/溶出實驗20主要研究內容溶出方法的建立：

根據(jù)藥物的溶解度、滲透性、酸堿常數(shù)等理化性質，在參考相關文獻和考察試驗條件后，建立具有能客觀反映制劑特點和區(qū)分不同質量制劑的溶出方法。通過此方法可以監(jiān)測出仿制藥與原研藥在原輔料及生產工藝方面的差異，也可以通過批內批間溶出結果差異的大小，考察制劑質量的穩(wěn)定性，因此溶出度是產品的重要質控指標之一。主要研究內容溶出方法的建立：21主要研究內容體外溶出曲線方法（含多個溶出介質）建立后需進行必要的方法學驗證。若能建立藥物體內外相關性，其體外溶出試驗就有可能預測體內溶出行為，即可僅通過體外溶出試驗來判斷藥物是否合格，而減少人體試驗，將節(jié)省大量的人力物力，但能夠真正建立準確體內外相關性的藥物很少。主要研究內容體外溶出曲線方法（含多個溶出介質）建立后需進行22晶型的研究一、研究的目的藥物的晶型狀態(tài)對療效的影響在20世紀五六十年代就已被認識到，但由于種種原因沒有受到重視，尤其是在我國仿制藥物的研發(fā)過程中，由于技術和條件的限制，亦未受到重視。多晶型現(xiàn)象：一個化合物能以兩種或者兩種以上不同的晶體結構存在的現(xiàn)在。晶型的研究一、研究的目的23事實上，晶型是影響藥品療效的重要因素。臨床上使用的化學口服固體藥物其中原料藥大多存在同質異晶現(xiàn)象，有的甚至具有十幾種不同的晶型。

小分子藥物普遍存在多晶型現(xiàn)象，歐洲藥典808個小分子有機藥物統(tǒng)計，57%的藥物存在多晶型或溶劑化物。事實上，晶型是影響藥品療效的重要因素。24晶型不同，會造成藥物的物理化學性質不同：

化學活性、生物活性

表觀溶解度和溶出率

熔點和物理性能

光學和機械性能、蒸氣壓和密度直接影響藥物的制備加工性能，引起藥物溶解性能、穩(wěn)定性和體內吸收程度的改變，最終導致藥物在人體內的生物利用度存在差異。晶型不同，會造成藥物的物理化學性質不同：25國外晶型研究現(xiàn)狀晶型專利可形成壟斷性保護國外藥企高度重視多晶型研究晶體篩選技術不斷創(chuàng)新晶型專利層出不窮

我國晶型研究處于起步階段研究的基礎和技術手段薄弱晶型專利意識仍需加強新藥和仿制藥迫切需要晶型研究國外晶型研究現(xiàn)狀26三、晶型研究的針對性

對于新藥研究：1、盡早確定優(yōu)選晶型進行開發(fā)2、盡量多地發(fā)現(xiàn)新晶型并專利保護3、按照藥監(jiān)部門對于晶型藥物的要求進行質量研究4、藥物生命周期的管理三、晶型研究的針對性

對于新藥研究：27對于仿制藥研究1、獲得新的晶型2、規(guī)避專利的保護3、物理化學性能穩(wěn)定，成藥性好的晶型藥物，盡快加工4、滿足開發(fā)過程中獨特的穩(wěn)定性、PK曲線、或配方要求對于仿制藥研究28四、我國對于多晶型研究的監(jiān)管要求晶型：許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質的晶型不同，并可能對生物利用度和穩(wěn)定性產生影響，故應對結晶性藥物的晶型進行研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對難溶性藥物，其晶型如果可能影響藥物的有效性、安全性及穩(wěn)定性時，則必須進行晶型的研究。對于具有多晶型現(xiàn)象，且為晶型選型性藥物，應確定其有效晶型，并對無效晶型進行控制。四、我國對于多晶型研究的監(jiān)管要求29藥物質量標準中的晶型問題1、符合以下條件的原料藥要建立晶型標準—難溶性化合物—存在多晶型現(xiàn)象—不同晶型具有明顯不同的表觀溶解度2、對于制劑，一般不需要建立晶型標準，除非：—制劑中的晶型在生產和儲存過程中發(fā)生晶型轉化—該變化影響到藥物的安全、有效性—常規(guī)試驗又無法檢測藥物質量標準中的晶型問題1、符合以下條件的原料藥要建立晶型標30基于風險評估的晶型篩選設計研究要求化合物性質原料要求研發(fā)時間簡單篩選1.濃度遠遠在飽和濃度以下的溶液制劑2.溶解度好的固體制劑0.2-3克純度>98%2-3周綜合性篩選1.溶解度差的固體制劑2.混懸溶液3.濃度接近飽和濃度的溶液制劑4.軟膠囊劑2-5克純度>98%8-10周基于風險評估的晶型篩選設計研究要求化合物性質原料要求研發(fā)時間31晶型的研究

對于存在多種晶型的藥物來說，晶型可能是影響藥物療效的重要因素，如果已明確存在有效晶型和無效晶型的藥物，在其質量標準中應增加對晶型的控制。如利福平，2015版紅外鑒別增加了對晶型的要求。晶型的研究對于存在多種晶型的藥物來說，晶型可32注意的問題一、根據(jù)產品的特點選擇正確的評價方法。1、根據(jù)品種特性、劑型的不同，選擇正確的方法開展評價，要具體問題具體分析。2、評價方法研究的科學性、可行性。二、體現(xiàn)藥學研究的成果

在開展藥學研究的基礎上，提高現(xiàn)有質量標準，要充分考慮與現(xiàn)有標準的銜接性，可操作性。注意的問題一、根據(jù)產品的特點選擇正確的評價方法。33注意的問題三、體外溶出研究的針對性

溶出曲線考察是一項重要內容，溶出曲線要有區(qū)分能力，既不是越快越好，也不是越慢越好，取點要適當。日本橙皮書通?？疾?條曲線，F(xiàn)DA通常選擇最具有代表性、區(qū)分力的一條，特別是對于申請生物等效性試驗豁免的藥品。注意的問題三、體外溶出研究的針對性34謝謝大家謝謝大家35仿制藥一致性評價中的藥學研究

仿制藥一致性評價中的藥學研究

36目錄一、仿制藥一致性評價二、藥學研究的目的三、研究的主要內容四、晶型的研究五、注意的問題目錄一、仿制藥一致性評價37仿制藥一致性評價概念仿制藥是指原研藥專利到期后上市的仿制品，又被稱為非專利藥。仿制藥是一項巨大的社會公共財富,與原研藥相比價格較低,具有提升醫(yī)療服務水平、降低醫(yī)療支出、維護更廣大公眾健康等良好的經濟效益和社會效益。無論歐美制藥發(fā)達國家,還是亞洲的一些新興市場國家,仿制藥均是藥品消費的主流。仿制藥一致性評價是指將仿制藥與參比制劑展開全面比對研究,確保與參比制劑在內在物質和臨床療效上具有一致性,以保障仿制藥品質與原研藥在安全性、有效性和質量方面的一致,切實達到仿制藥在臨床上與參比制劑相互替代的目的。仿制藥一致性評價概念38我國仿制藥存在的問題1.在仿制藥品許可中,其生物利用度是指仿制藥品經測試反應具有原研發(fā)產品的利用度的±20%，因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證。

2.“很多仿制藥品成份中含不同添加劑及內在成份物質,此有別于原研發(fā)藥廠的藥物,故認為不具有生物等效性。”仿制藥只是復制了原研發(fā)藥的主要成份的分子結構,而原研發(fā)藥中其他成份的添加與仿制藥不同,由此兩者有療效差異。3.對于危急患者、危急時所需的藥物、危急疾病,仿制藥品均不可作強迫性的替換。

我國仿制藥存在的問題1.在仿制藥品許可中,其生物利用度是指仿39仿制藥一致性評價提出過程2012年1月20日國務院印發(fā)了國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知,通知中重點要求全面提高仿制藥質量,對于2007年之前批準生產的仿制藥如未能通過一致性評價將不于再注冊,注銷其批準文號。2013年2月16日,國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了國家食品藥品監(jiān)督管理局關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知”,公布了一致性評價的工作方案,一致性評價工作由此展開。2015年以來,國家食品藥品監(jiān)督管理總局陸續(xù)公開了參比制劑選擇、生物等效性實驗、一次性進口等相關規(guī)章制度和指導原則,仿制藥生產企業(yè)按照公布的指導原則正在進行參比制劑備案等工作,開展對比研究的預實驗。仿制藥一致性評價提出過程2012年1月20日國務院印發(fā)了國家40仿制藥一致性評價中的藥學研究課件41仿制藥一致性評價中的藥學研究課件42印度仿制藥印度仿制藥之所以大放異彩，得益于該國的專利強制許可制度。印度法律規(guī)定因公共利益、國家安全、印度傳統(tǒng)、公共健康等原因，國家可以對專利實施強制許可。既然是公共利益為目的，那么當然是不能出口盈利的，所以從印度進口這些仿制藥屬于走私行為。在專利強制許可制度下，印度藥廠可以在未獲得專利方許可的情況下，合法地生產和以較低價格銷售仿制藥。在專利藥的專利被授予三年后，印度仿制藥廠可向印度專利管理局提交強制許可申請。當然，并非所有藥品都能獲批強仿，需要滿足三個條件：一是專利方未向印度公眾提供產品；二是印度公眾無法以合理價格獲得產品；三是專利未在印度實施。印度仿制藥印度仿制藥之所以大放異彩，得益于該國的專利強制許可43印度的制藥業(yè)非常的發(fā)達，生產了全世界仿制藥的三分之一，在第三世界國家擁有廣闊的市場，被稱為發(fā)展中國家中最發(fā)達的制藥國家了。作為多年來的“世界藥房”，仿制藥出口對于印度制藥的意義不言而喻。根據(jù)印度商務部數(shù)據(jù)，在印度制藥業(yè)銷售市場中，國內市場與出口市場幾乎平分份額，國內市場占51%，出口市場占49%。根據(jù)印度政府官網數(shù)據(jù)，出口市場中，三個主要出口目的國就占據(jù)七成份額，其中美國占38%，南非占20%，歐洲占12%，其他地區(qū)僅占據(jù)三成（包括中國）。目前，在印度仿制藥出口中，有數(shù)據(jù)顯示其出口中國的份額僅為1%。仿制藥一致性評價中的藥學研究課件44藥學研究的目的在于原研藥一致性評價過程中，包括藥學等效和生物等效兩部分，即質量相同和臨床可替代。藥品質量是衡量藥品優(yōu)劣的物質基礎，開展深入的藥學研究是仿制藥一致性評價中很重要的一部分工作。藥學研究的目的是保證產品質量的一致性。包括：仿制藥與參比制劑的質量一致性仿制藥自身的一致性藥學研究的目的在于原研藥一致性評價過程中，包括藥學等效和生物45藥學研究的目的上市后的仿制藥，當工藝處方調整后，研究其變更對仿制藥質量的影響，是否出現(xiàn)新的風險點，對于新的風險點如何進行掌控，以保證藥物的質量一致性和可控性？無工藝處方改動的，現(xiàn)有標準能否控制產品的質量，藥學研究是否到位？藥學研究的目的上市后的仿制藥，當工藝處方調整后，研究其變更對46主要研究的內容一、劑型與處方組成明確藥品的具體劑型、單位劑量藥品處方組成特別關注劑型合理性問題，與原研藥劑型是否一致，對于“三改”（改規(guī)格、改劑型、改鹽基）品種來說，改變是否合理，是否會產生一定風險。（如包衣片改膠囊、顆粒劑等）關注輔料對API的影響，發(fā)生性質改變而產生降解雜質，輔料對崩解溶出的影響等。主要研究的內容一、劑型與處方組成47主要研究的內容關注藥品外觀和包裝，當藥品的外觀存在差異時（顏色、尺寸），可能影響患者對治療方法的接受，即通常所說的依從性，最終導致藥物的質量效果。包裝材料在很大程度上會影響藥品的穩(wěn)定性。如吸濕、受潮、避光性能或相互作用等，這些情況在一致性評價的研究中均應給以關注。主要研究的內容關注藥品外觀和包裝，當藥品的外觀存在差異時（顏48主要研究內容二、有關物質研究

有關物質是藥品關鍵質量屬性之一，對藥品安全性和質量可控性有著重要影響。在研究過程中需要對一系列雜質譜進行分析比較。雜質譜的研究對工藝的穩(wěn)定至關重要。主要研究內容二、有關物質研究49主要研究內容藥品中有關物質的來源主要有三個方面：1、合成過程中引進的雜質2、原料藥與輔料相互作用產生的雜質3、原料藥本身降解產生的雜質雜質來源與原料藥的結構特征有必然聯(lián)系，因此對原料藥結構特征進行分析研究是關鍵。主要研究內容藥品中有關物質的來源主要有三個方面：50主要研究內容在一致性評價中應對哪些雜質進行研究？主要應包括：1、仿制制劑與參比制劑的雜質譜2、二者穩(wěn)定性影響因素試驗后的雜質譜3、仿制制劑工藝處方變更前后雜質譜4、原料藥與制劑雜質譜主要研究內容在一致性評價中應對哪些雜質進行研究？51主要研究內容通過雜質譜研究可以得到的信息：1、與參比制劑相比，仿制制劑是否出現(xiàn)新的雜質？2、哪些雜質與原料有關，哪些雜質與輔料有關？3、哪些雜質與關鍵工藝參數(shù)有關？4、輔料是否對穩(wěn)定性有影響？主要研究內容通過雜質譜研究可以得到的信息：52主要研究內容對于已知雜質的控制限度應與原研產品要求一致；對于未知雜質的控制，根據(jù)每日服用劑量應滿足ICH對雜質的限度要求。對雜質分析的方法要專屬，必要時要對未知雜質進行結構的確證。通過結構確證可以分析雜質來源，從而盡量控制其產生。ICH：人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會議主要研究內容對于已知雜質的控制限度應與原研產品要求一致；對于53主要研究內容通過對雜質譜研究，明確對原料藥、輔料質量和藥品生產關鍵工藝參數(shù)的要求，對雜質從源頭進行控制，確保藥品安全和質量的可控。主要研究內容通過對雜質譜研究，明確對原料藥、輔料質量和藥品生54主要研究內容三、體外釋放/溶出實驗

體外溶出是仿制藥質量控制的重要手段。通常情況下，同一個化合物，其在生物體內的分布、代謝、排泄過程是相同的，是由其結構本身決定的；而藥品在體內的崩解釋放則會因制劑種類的不同，如片劑或膠囊，或制劑雖然相同但生產工藝不同而有所差異。因此，可以通過體外模擬體中釋放，比較仿制藥和原研藥的體外釋放特征。

主要研究內容三、體外釋放/溶出實驗55主要研究內容溶出方法的建立：

根據(jù)藥物的溶解度、滲透性、酸堿常數(shù)等理化性質，在參考相關文獻和考察試驗條件后，建立具有能客觀反映制劑特點和區(qū)分不同質量制劑的溶出方法。通過此方法可以監(jiān)測出仿制藥與原研藥在原輔料及生產工藝方面的差異，也可以通過批內批間溶出結果差異的大小，考察制劑質量的穩(wěn)定性，因此溶出度是產品的重要質控指標之一。主要研究內容溶出方法的建立：56主要研究內容體外溶出曲線方法（含多個溶出介質）建立后需進行必要的方法學驗證。若能建立藥物體內外相關性，其體外溶出試驗就有可能預測體內溶出行為，即可僅通過體外溶出試驗來判斷藥物是否合格，而減少人體試驗，將節(jié)省大量的人力物力，但能夠真正建立準確體內外相關性的藥物很少。主要研究內容體外溶出曲線方法（含多個溶出介質）建立后需進行57晶型的研究一、研究的目的藥物的晶型狀態(tài)對療效的影響在20世紀五六十年代就已被認識到，但由于種種原因沒有受到重視，尤其是在我國仿制藥物的研發(fā)過程中，由于技術和條件的限制，亦未受到重視。多晶型現(xiàn)象：一個化合物能以兩種或者兩種以上不同的晶體結構存在的現(xiàn)在。晶型的研究一、研究的目的58事實上，晶型是影響藥品療效的重要因素。臨床上使用的化學口服固體藥物其中原料藥大多存在同質異晶現(xiàn)象，有的甚至具有十幾種不同的晶型。

小分子藥物普遍存在多晶型現(xiàn)象，歐洲藥典808個小分子有機藥物統(tǒng)計，57%的藥物存在多晶型或溶劑化物。事實上，晶型是影響藥品療效的重要因素。59晶型不同，會造成藥物的物理化學性質不同：

化學活性、生物活性

表觀溶解度和溶出率

熔點和物理性能

光學和機械性能、蒸氣壓和密度直接影響藥物的制備加工性能，引起藥物溶解性能、穩(wěn)定性和體內吸收程度的改變，最終導致藥物在人體內的生物利用度存在差異。晶型不同，會造成藥物的物理化學性質不同：60國外晶型研究現(xiàn)狀晶型專利可形成壟斷性保護國外藥企高度重視多晶型研究晶體篩選技術不斷創(chuàng)新晶型專利層出不窮

我國晶型研究處于起步階段研究的基礎和技術手段薄弱晶型專利意識仍需加強新藥和仿制藥迫切需要晶型研究國外晶型研究現(xiàn)狀61三、晶型研究的針對性

對于新藥研究：1、盡早確定優(yōu)選晶型進行開發(fā)2、盡量多地發(fā)現(xiàn)新晶型并專利保護3、按照藥監(jiān)部門對于晶型藥物的要求進行質量研究4、藥物生命周期的管理三、晶型研究的針對性

對于新藥研究：62對于仿制藥研究1、獲得新的晶型2、規(guī)避專利的保護3、物理化學性能穩(wěn)定，成藥性好