中藥研發(fā)思路及要點(diǎn)課件

中藥研發(fā)思路及要點(diǎn)

2013年6月26日主要內(nèi)容一、中藥新藥研發(fā)思路及要點(diǎn)（主要介紹中藥復(fù)方制劑6.1類）二、中藥改變劑型的研發(fā)思路及要點(diǎn)三、仿制藥的研發(fā)思路及要點(diǎn)一、中藥新藥研發(fā)思路及要點(diǎn)（一）中藥新藥臨床前研發(fā)思路及要點(diǎn)（二）中藥新藥申請(qǐng)生產(chǎn)研發(fā)思路及要點(diǎn)1、調(diào)研立項(xiàng)——由病種、辨證入手找處方A、病種：想開發(fā)藥物的病種是否是常見病、多發(fā)病、疑難病。B、發(fā)病率：該病國(guó)內(nèi)發(fā)病率、國(guó)外發(fā)病率及國(guó)內(nèi)、全球發(fā)病人數(shù)及人群。C、辨證證型：該病有多少個(gè)中醫(yī)辨證證型？哪些證型的發(fā)病率較高？D、目前治療該病有哪些治療手段（有哪些化學(xué)藥品、中成藥、湯劑、手術(shù)或其它治療手段)？這些治療手段的療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及費(fèi)用情況?，F(xiàn)有中成藥的功能主治（辨證證型）E、選擇處方：從文獻(xiàn)中查找古方、秘方、單方，或醫(yī)師的驗(yàn)方，或篩選的科研方，用藥效學(xué)方法或湯劑臨床研究方法進(jìn)行拆方研究、分析，確定處方。處方中的藥味不易過(guò)多。F、根據(jù)拆方研究結(jié)果，預(yù)測(cè)該處方的優(yōu)缺點(diǎn)，是否立項(xiàng)。1、調(diào)研立項(xiàng)——由處方入手找病證A、選擇處方：根據(jù)秘方、驗(yàn)方、單方。B、病種：根據(jù)得到的處方、功能主治及所治療病證，分析所治療病種是否是常見病、多發(fā)病、疑難病。發(fā)病率：該病國(guó)內(nèi)發(fā)病率、國(guó)外發(fā)病率及國(guó)內(nèi)、全球發(fā)病人數(shù)C、目前治療該病有哪些治療手段（化學(xué)藥品、中成成的功能主治（辨證證型）、湯劑、手術(shù)或其它治療手段）？這些治療手段的療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及費(fèi)用情況。E、用藥效學(xué)方法或湯劑臨床研究方法進(jìn)行拆方研究、分析，確定處方、功能主治、治療的病種及證型。根據(jù)拆方研究結(jié)果，預(yù)測(cè)該處方的優(yōu)缺點(diǎn)，是否立項(xiàng)。1、調(diào)研立項(xiàng)——病因病機(jī)及處方分析A、根據(jù)所治療的病證進(jìn)行病因病機(jī)分析：用傳統(tǒng)中醫(yī)理論、古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)分析疾病的成因，發(fā)病機(jī)理，確定中醫(yī)證型。B、用中醫(yī)藥理論分析確定處方中的君、臣、佐、使，根據(jù)各藥的性味歸經(jīng)、功能主治，相互配伍作用，得出處方的功能主治。處方的功能主治切中所治療病證的病因病機(jī)。--舉例：病：眩暈--癥狀：眩暈耳鳴，頭痛且脹，遇勞、惱怒加重，失眠多夢(mèng)，腰膝酸軟，或顏面潮紅，口苦，舌紅，苔黃，脈弦細(xì)數(shù)。--天麻鉤藤飲：天麻、鉤藤、石決明、黃芩、梔子、牛膝、桑寄生、茯神、夜交藤、益母草。1、調(diào)研立項(xiàng)——藥材來(lái)源A、藥材的基源：如威靈仙《中國(guó)藥典》2010年版一部威靈仙項(xiàng)下：本品為毛茛科植物威靈仙ClematischinensisOsbeck、棉團(tuán)鐵線蓮Clematis

hexapetalaPall.或東北鐵線蓮ClematismanshuricaRupr.的干燥根及根莖。威靈仙表面棕黑色。產(chǎn)地：氣候、土壤，道地性。供貨單位：藥品生產(chǎn)許可證、藥品GMP證書、飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。根據(jù)臨床需要確定新藥劑型如昏迷的病人用藥、需要急救的病人用藥，不易采用口服固體制劑，應(yīng)采用速效制劑。如靜脈給藥制劑。對(duì)胃刺激性大的藥物易采用腸溶性制劑。持久發(fā)揮藥效的制劑：丸劑、緩釋制劑。.......根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型處方藥味少，有效成分明確的，可根據(jù)有效成分溶解性采用相應(yīng)的劑型。如脂溶性有效成分，采用口服固體制劑；水溶性成分采用液體的水溶性制劑或固體制劑。3、工藝研究要點(diǎn)：工藝研究的每步均應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化篩選，不論采用正交試驗(yàn)方法或其它試驗(yàn)方法，試驗(yàn)中的不變條件要盡量一致。篩選指標(biāo)首先應(yīng)考慮處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分，只有在無(wú)法完成對(duì)君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定研究的情況下，再考慮臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標(biāo)成分，有時(shí)還要考慮提取總固體物的量作為測(cè)定指標(biāo)。通過(guò)工藝優(yōu)化研究，飲片中的有效成分或指標(biāo)成分在制劑中的轉(zhuǎn)移率達(dá)到60%以上最好，一般轉(zhuǎn)移率不應(yīng)低于50%，轉(zhuǎn)移率低于40%的工藝研究不算成功。3、工藝研究樣品試制：確定工藝路線及工藝參數(shù)后，應(yīng)進(jìn)行小試樣品及放大樣樣品的試制。小試樣品試制量一般為處方量的4倍，主要用于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。放大樣樣品試制量一般不低于處方量的10倍量，主要用于穩(wěn)定性研究。放大樣樣品試制的設(shè)備原理應(yīng)與生產(chǎn)線設(shè)備原理盡量一致。保證申報(bào)臨床的工藝與將來(lái)申報(bào)生產(chǎn)工藝及動(dòng)態(tài)檢查的工藝一致。防止由于設(shè)備的變更導(dǎo)致工藝及參數(shù)的變更。放大樣樣品的試制條件應(yīng)模擬藥品GMP的生產(chǎn)條件。4、質(zhì)量控制研究薄層研究：最好對(duì)所有飲片及其主要成分或指標(biāo)成分進(jìn)行研究，但不一定把所有研究成功的結(jié)果都列入標(biāo)準(zhǔn)。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的起草說(shuō)明中說(shuō)明即可，已備將來(lái)上市后有人仿冒的鑒別。含量測(cè)定：首先應(yīng)考慮對(duì)處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定研究，在無(wú)法完成對(duì)君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定的情況下，再考慮對(duì)臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定。4、質(zhì)量控制研究當(dāng)處方中藥味較少，只進(jìn)行一個(gè)成分的含量測(cè)定，該成分低于萬(wàn)分之二的，應(yīng)增加1個(gè)含量測(cè)定成分，必要時(shí)測(cè)定制劑浸出物的含量。確定含量指標(biāo)的樣品批數(shù)一般不低于10批樣品，包括小試樣品、放大樣樣品及生產(chǎn)線試制的樣品。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)書寫：參照《中國(guó)藥典》2010年版一部同劑型項(xiàng)下的品種書寫。5、穩(wěn)定性研究樣品要求：樣品應(yīng)具有代表性，一般為1~3批放大樣樣品或生產(chǎn)線試制樣品。樣品包裝：模擬上市產(chǎn)品的包裝。試驗(yàn)條件：a、銷售地點(diǎn)：南方（熱帶）、北方（亞熱帶、寒帶）。b、半透性包裝：如低密度聚乙烯輸液袋、塑料安瓿、塑料眼藥瓶等。研究?jī)?nèi)容：參照申報(bào)品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄相應(yīng)劑型下內(nèi)容要求進(jìn)行。研究項(xiàng)目：0月全檢。其它時(shí)間按照《中國(guó)藥典》2010年二部附錄XIXC相應(yīng)劑型下要求的項(xiàng)目并參考申報(bào)品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案內(nèi)容進(jìn)行研究。試驗(yàn)時(shí)間：申報(bào)加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間至少完成6個(gè)月，才能上報(bào)。A、急性毒性試驗(yàn)國(guó)家局政策是否要求實(shí)驗(yàn)條件符合GLP要求。試驗(yàn)藥物：浸膏粉、濃縮液，規(guī)格相當(dāng)于原生藥Xg/g或ml，藥物的生產(chǎn)工藝與申報(bào)的臨床工藝一致。一般情況下，應(yīng)測(cè)定最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量和最大耐受量或/和最小致死量或/和半數(shù)致死量。如只能測(cè)定到最大給藥量，可不必進(jìn)行其他毒性反應(yīng)劑量的測(cè)定。A、急性毒性試驗(yàn)最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量：最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量，是指受試物在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用靈敏的現(xiàn)代檢測(cè)方式未發(fā)現(xiàn)損害作用的最高劑量。最大耐受量：是指動(dòng)物能夠耐受的而不引起動(dòng)物死亡的最高劑量。從獲取安全性信息的角度考慮，有時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的異常反應(yīng)和病理過(guò)程的觀察、分析，較以死亡為觀察指標(biāo)更有毒理學(xué)意義。致死量：是指受試物引起動(dòng)物死亡的劑量，測(cè)定的致死量主要有最小致死量、半數(shù)致死量。C、特殊安全性試驗(yàn)略7、藥效學(xué)研究應(yīng)根據(jù)其立題依據(jù)、功能主治（適應(yīng)癥），選擇合適的試驗(yàn)方法、試驗(yàn)動(dòng)物、給藥劑量、給藥途徑和觀察指標(biāo)，全面考察受試物的藥理作用及其量效關(guān)系。8、臨床方案（Ⅱ臨床）盲法：雙盲雙模擬，隨機(jī)分組。Ⅱ臨床例數(shù)：一般不低于100對(duì)，如果治療多個(gè)病種，例數(shù)應(yīng)增加。允許20%的脫落。試驗(yàn)藥物：生產(chǎn)工藝與申報(bào)的臨床工藝一致，符合申報(bào)臨床的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，試驗(yàn)時(shí)藥物在有效期內(nèi)。對(duì)照藥物：功能主治相似的中成藥或化學(xué)藥品，公認(rèn)有效。應(yīng)明確試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥物、安慰劑的存儲(chǔ)條件。8、臨床方案合并用藥要求：不得使用與主治病癥療效有關(guān)的合并用藥（合并癥用藥：可以使用與主治癥狀治療無(wú)關(guān)的藥物。按新藥中藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的病證要求進(jìn)行中醫(yī)診斷及辨證。西醫(yī)診斷。8、臨床方案入選標(biāo)準(zhǔn)：--年齡；--符合試驗(yàn)病癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；--符合病程要求；--患者自愿作為受試對(duì)象，簽署知情同意書，并能接受試驗(yàn)藥物，保證完成療程。8、臨床方案脫落與中止標(biāo)準(zhǔn)：--雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未曾用藥者；--非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響較大的藥物，影響有效及安全性判斷者；--因其他各種原因療程未結(jié)束退出試驗(yàn)、失訪或死亡的病例。--不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；--不良事件：肯定或可能與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良事件。8、臨床方案藥物的用法用量。療程。計(jì)劃隨訪時(shí)間、次數(shù)。觀察指標(biāo)--定性指標(biāo)、定量指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室診斷、實(shí)驗(yàn)室一般檢查與記錄，應(yīng)規(guī)定多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行1次觀察及記錄。不良反應(yīng)的觀察、判斷、記錄。療效診斷指標(biāo)：臨床痊愈、顯效、有效、無(wú)效指標(biāo)。......。（二）中藥新藥申請(qǐng)生產(chǎn)要點(diǎn)用于臨床試驗(yàn)用樣品及申報(bào)生產(chǎn)用樣品的生產(chǎn)條件符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。臨床試驗(yàn)用樣品、申報(bào)生產(chǎn)用樣品及穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)工藝及參數(shù)與申報(bào)臨床的工藝及參數(shù)不能有明顯變化。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中相應(yīng)檢驗(yàn)項(xiàng)目操作過(guò)程、溶媒及參數(shù)不能有明顯改變。臨床研究：GCP基地、按臨床方案要求、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、患者知情同意、統(tǒng)計(jì)方法正確。二、改變給藥劑型第四十七條對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。--《藥品注冊(cè)管理辦法》新的技術(shù)要求刪除了工藝無(wú)質(zhì)的改變的論述應(yīng)提供充分依據(jù)說(shuō)明其科學(xué)合理性。二、改變給藥劑型技術(shù)要求藥效及安全性有所提高。或服用攜帶方便。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有所提高藥效學(xué)研究：應(yīng)增加變更前后的劑型對(duì)比研究。根據(jù)情況進(jìn)行提取物或制劑的毒理學(xué)研究。二、改變給藥劑型——技術(shù)要求

（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料，并應(yīng)進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證的，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對(duì)。

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料。三、仿制藥

第七十四條仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。

--《藥品注冊(cè)管理辦法》

已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇1家被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。

技術(shù)要求----仿制藥是仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)----應(yīng)進(jìn)行一致性研究和對(duì)照研究----仿制最好的品種，避免越