結節(jié)病的現(xiàn)代診治1課件

結節(jié)病的現(xiàn)代診治定義

結節(jié)病(Sarcoidosis)是一種原因未明的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為雙側肺門淋巴結腫大、肺部浸潤、皮膚和眼等器官的損害。其病理學特征為多器官的非干酪樣肉芽腫，免疫學特征為病變部位的細胞免疫功能增強，而周圍血中細胞免疫功能減低。發(fā)病情況少見，發(fā)病率約10~20/10萬人；呈世界性分布，多見于寒冷的地區(qū)和國家，尤以北歐國家更常見；多見于青、中年人，以20~45歲占多數，約占患病總人數的80%；男女發(fā)病無明顯差異，女性似稍多；黑人發(fā)病率最高，黃種人次之，白人最低，黑人發(fā)病率約為白人的10~16倍。

發(fā)病機制

抗原

IL-12

巨噬細胞

T淋巴細胞

IFN

Th1介導的肉芽腫炎癥

肉芽腫抗原消除、細胞因子平衡

抗原持續(xù)存在、細胞因子失衡

病變緩解

慢性結節(jié)病

細胞凋亡、組織修復

組織損傷、纖維化

病變消退

肺纖維化病理典型病理特征是非干酪樣壞死性上皮樣肉芽腫。最常侵犯的部位是肺（90%以上），肉芽腫可在肺的任何部位形成，但以沿支氣管血管束及淋巴管區(qū)域最顯著，小葉間及臟層胸膜下肉芽腫病變也較多，上葉多于下葉。肺內肉芽腫大部分位于肺間質內，但也可出現(xiàn)在肺泡腔內。

病理肺（90%以上）淋巴結（78%）肝臟（67%）脾臟（50%）心臟（20%）皮膚（16%）中樞神經系統(tǒng)（8%）腎臟（7%）眼和淚腺（6%）腮腺（5%）甲狀腺（4%）小腸（3%）胃（3%）垂體（3%）OrgansInvolvedLungs-almostalwaysSkin-30%Peripherallymphnodes-70%Eyes20-40%(uveitis)GItract20-40%byexamNeurosarcoidosis1-15%MusculoskeletalRenal,cardiac病理-淋巴結病理-肉芽腫病理ThiscytoplasmicSchaumannbody(arrow)iscommoninsarcoidosisbutisnonspecific病理星狀體病理早期膠原形成病理晚期膠原纖維化病理-與結核區(qū)別結核病變中干酪樣壞死臨床表現(xiàn)30%~60%患者臨床無癥狀.

肺部表現(xiàn)：

40%~60%患者有癥狀；主要表現(xiàn)為咳嗽與呼吸困難，部分患者有胸痛；肺部體檢通常無異常發(fā)現(xiàn)，不到20%患者可有爆裂音，杵狀指罕見。全身癥狀：約1/3患者可有發(fā)熱、乏力、消瘦、盜汗等。臨床表現(xiàn)肺外表現(xiàn)：眼部病變：葡萄膜炎、結膜炎、虹膜睫狀體炎、視網膜炎、干燥性角膜炎及白內障等；皮膚病變：結節(jié)性紅斑、皮下結節(jié)、凍瘡樣狼瘡及斑丘疹等，多見于下肢；淺表淋巴結腫大：體檢時較常發(fā)現(xiàn)；Lufgren綜合征：急性發(fā)作的結節(jié)性紅斑（通常位于下肢）、雙側肺門淋巴結腫大，以及常常伴有的發(fā)熱、多關節(jié)炎、葡萄膜炎。臨床表現(xiàn)CONJUNCTIVITIS臨床表現(xiàn)皮膚結節(jié)性紅斑臨床表現(xiàn)口腔表現(xiàn)（罕見）X線表現(xiàn)90%以上患者有胸部X線異常改變。主要異常表現(xiàn)：肺門及縱隔淋巴結腫大：約50%~80%；肺內病變：約25%~50%；胸膜病變：約1%~5%。RadiographicStagingProposedIn1958byWurm&colleagues:StageRadiographicFinding0NormalCXRIBilateralHilarLymphadenopathy(BHL)IIPulmonaryInfiltrateswithBHLIIIPulmonaryInfiltrateswithoutBHLIVPulmonaryFibrosisRadiographicStagingofSarcoid0=normalchestx-rays(8%)I=Hilaradenopathy(40-50%)II=Adenopathy+infiltrates(30-40%)III=Infiltratesalone(12%)IV=Endstagelung(honeycombing)X線表現(xiàn)-I期X線表現(xiàn)-II期X線表現(xiàn)-III期X線表現(xiàn)-IV期X線表現(xiàn)X線表現(xiàn)X線表現(xiàn)X線表現(xiàn)ThisistherarepatternofmultiplecavitarysarcoidlunglesionsX線表現(xiàn)FocalosteolyticlesionsinthefingersarethemostcommonabnormalityCT表現(xiàn)CT表現(xiàn)右側支氣管旁淋巴結腫大CT表現(xiàn)縱隔淋巴結腫大CT表現(xiàn)肺門淋巴結腫大CT表現(xiàn)肺門淋巴結腫大CT表現(xiàn)淋巴結鈣化CT表現(xiàn)肺間質浸潤（上葉）CT表現(xiàn)沿血管分布的肉芽腫結節(jié)CT表現(xiàn)支氣管壁、支氣管血管束增厚及其伴隨的結節(jié)CT表現(xiàn)較廣泛的肉芽腫結節(jié)CT表現(xiàn)肺纖維化（IV期）CT表現(xiàn)CT呈彌漫性粟粒型改變CT表現(xiàn)CT呈團塊樣改變（可見空氣支氣管征）CT表現(xiàn)肝、脾結節(jié)病CT表現(xiàn)36歲男性患者，無癥狀CT表現(xiàn)ABDOMINALLYMPHADENOPATHYMRI表現(xiàn)Thispostcontrastimageshowsahighsignalintensitytemporallobesarcoidlesion(arrow)PulmonaryFunctionTestsTLCandVCreducedFEV1andFVClow(=lungvols)FEV1/FVCnormaltohighLowDLCO主要見于II、III期病人。與病變的組織病理學嚴重程度不呈相關關系，與疾病的放射學嚴重程度和范圍有一定的相關性?；罱M織檢查Transbronchiallungbiopsyisthegoldstandard-90%Openlung/liverbiopsyisrarelyneededanymoreCutaneouslesionsPeripherallymphnodesConjunctivae/lacrimalgland-10-55%纖支鏡檢查支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查

BALF淋巴細胞明顯增高：正常<10%，結節(jié)病患者>15%，活動期>28%；

BALF檢查CD4+細胞明顯增加，CD4+/CD8+比例顯著升高：正常<2.0，活動期>3.5；對確定或排除結節(jié)病尚有一定限制。結節(jié)病抗原（Kveim）試驗

從確診的結節(jié)病患者的淋巴結或脾組織取材制成1：10的生理鹽水混懸液作為抗原，取混懸液0.1~0.2ml注射于受試者前臂皮內，4~6周后切除皮膚上的皮疹做活檢。SACEproducedbygranulomacells;Elevatedin60%(30%~80%)ofsarcoidpts.（normal17~34u/ml);Notelevatedin30-40%ofsarcoidpts.;Elevatedin5%ofnormals;Elevatedinmanydiseases，nonspecific;Veryelevated(4normal):sarcoidandleprosy;NoevidencethatSACEreflectslevelofalveolitis，doesn’trelatetodiseaseactivity?ElevatedACElevelTuberculosisAtypicalmycobacteriaLeprosyHistoplasmosisCoccidioidomycosisBerylliosis Hodgkin’sdiseaseLungcancerAlcoholicliverdiseaseHyperthyroidismDiabetesmellitusAsthmaAnnClinBiochem1989;26:13-18Pandasign:UptakeofGallium-67inLacrimalGlandsHypercalcemia結節(jié)病的肺泡巨噬細胞或肉芽腫組織可分泌1-25-二羥維生素D3，導致小腸鈣吸收增加.血鈣與尿鈣增高。結核菌素試驗結節(jié)病患者外周細胞免疫功能低下（T淋巴細胞減低）；舊結核菌素（OT）或結素純蛋白衍化物（PPD）皮內試驗：陰性或弱陽性反應；應當注意，我國結核病患病率很高，若該患者同時患有結核病與結節(jié)病，結核菌素試驗可陽性。診斷標準1、胸片顯示兩側肺門及縱膈對稱性淋巴結腫大，伴有或不伴有肺內網狀、結節(jié)狀、片狀陰影，必要時參考胸部CT進行分期；2、組織活檢證實或符合結節(jié)??；3、Kveim試驗陽性反應；4、SACE活性升高（接受激素治療或無活動性的結節(jié)病患者可在正常范圍）；5、5TU（國際結素單位）PPD-S（110000）試驗或5TU舊結核菌素（12000）試驗為陰性或弱陽性反應；6、高血鈣、高尿血鈣，堿性磷酸酶增高，血漿免疫球蛋白增高，支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細胞及其亞群的檢查結果可作為診斷結節(jié)病活動性的參考，有條件的單位可作67鎵同位素照射后，應用SPECT顯像或照像，以了解病變侵犯的程度和范圍。結節(jié)病活動性判斷

1、活動性：病情進展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。有條件的單位可做支氣管肺泡灌洗術，參考灌洗液中的淋巴腺細胞計數和T輔助細胞/T抑制細胞的比值，或作67鎵掃描來判定活動性。2、無活動性：臨床好轉，上述客觀指標基本上屬正常者。3、痊愈：持續(xù)好轉，病情穩(wěn)定狀態(tài)達5年以上者。鑒別診斷

淋巴瘤肺門與縱隔轉移癌肺門淋巴結結核其它：非結節(jié)病性肉芽腫如矽肺、鈹病、肺真菌病等治療結節(jié)病是否需要治療存在爭議：結節(jié)病有自愈傾向，自行緩解率可達70%（60%~80%）；目前尚無根治結節(jié)病的藥物。一般認為對病情穩(wěn)定，無癥狀的患者特別是I期患者不需治療。對病情進展，侵犯主要臟器，特別是有器官功能損害（如肺功能損害），或出現(xiàn)全身或局部癥狀者，則應控制結節(jié)病的活動，保護重要臟器的功能。治療絕對適應癥：（1）肺部有彌漫性浸潤，特別是有癥狀惡化、持續(xù)性或進行性肺實質浸潤以及中、重度肺功能損害者；（2）眼結節(jié)??；（3）中樞神經系統(tǒng)結節(jié)?。唬?）心肌結節(jié)?。唬?）脾功能亢進；（6）持續(xù)性高鈣血癥。治療相對適應癥包括：（1）進行性或伴有癥狀的肺門淋巴結腫大者；（2）皮膚病變破損者；（3）鼻、咽、支氣管和關節(jié)病變者；（4）有較明顯全身癥狀者。WhentoTreat…Systemictherapyindicatedfor:CardiacdiseaseNeurologicdiseaseEyediseasenotrespondingtotopicaltherapyHypercalcemiaPotentiallyindicatedfor:PulmonaryandotherextrapulmonarydiseaseUsuallywithprogressivesymptomaticdiseaseOftenwithpersistentpulmonaryinfiltrates/progressivelossoflungfunctionevenwithnosymptomsATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis,1999.糖皮質激素快速減輕局部或全身癥狀；抑制肺泡炎向肉芽腫的發(fā)展，并能減少肺纖維化的形成；改善肺功能，糾正或延緩器官功能不全?？沙霈F(xiàn)副作用，部分患者停藥后可復發(fā)或反跳。CorticosteroidsIn1951,corticosteroids1stusedwithanecdotalsuccessesNumerousuncontrolledstudiesaffirmedfavorableresponsesinasubsetofpatientsIn2002,ParamothayanandJonespublishedaMeta-analysisofRCTevidenceforbenefitofcorticosteroids8RCTsidentified,2hadinsufficientdata.

338ptsin4trialsoforalCS;66ptsin2trialsofICSoralsteroids~prednisolone15-40mg/day.ICS=budesonide0.8-1.2mg/day.ParamothayanandJones,2002.CorticosteroidsConclusionsofMeta-Analysis:OralsteroidsimprovedCXRandaglobalscoreofCXR,symptoms,andspirometryover6-24mos.Nodata>2yrs.toindicatelong-termeffectondisease

ICShadnoeffectonCXR

NotclearthatpatientswithsymptomaticdiseasewereeverincludedinrandomizedtrialParamothayanandJones,2002.糖皮質激素強的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：第1~2個月0.5mg/kg/day(30~40mg)(高劑量1.0~1.5mg/kg/d,總量75mg/d)第3個月0.4mg/kg/day(20~30mg)第4個月0.3mg/kg/day(15~20mg)第5-6個月逐漸減至10mg/day后6個月維持10mg/dayCorticosteroidsOptimaldose/durationhavenotbeenstudiedinrandomized,prospectivetrialsInitialdosageoften20–40mg/dofprednisoneAfter1–3mo.,evaluateforresponse:Nonresponders:Ifpt.failstorespondby3mo.,unlikelytorespondtomoreprotractedcourseSteroidresponders:Dosetaperedto5–10mg/doraneveryotherdayregimenTreatmentshouldbecontinuedforminimumof12mo.ATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis,1999.糖皮質激素強的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：初始劑量40mg/day2周后30mg/day2周后25mg/day2周后20mg/day2周后15mg/day，連用6~8月每2~4周減量至2.5mg/day肺結節(jié)病激素治療前后對比治療前治療后CytotoxicAgentsNostudiesidentifywhentheseagentsshouldbeusedUsuallyforptswithsarcoidosiswhodonotrespondtocorticosteroidsorshowsteroidsideeffectsCytotoxicagents:Methotrexate-

studiedinmostdetailAzathioprine-mixedreportsofefficacyCyclophosphamide-reservedforrefractorycases,limitedbyhighertoxicityChlorambucil-malignancyrisksignificantlyhigherthanformethotrexateorazathioprine其它免疫抑制劑

氨甲碟呤（Methotrexate，MTX）：對肺泡炎和皮膚損害有一定的療效，療效與皮質激素相近（約70%）；常用劑量為每周一次口服5~10mg（少數可用20mg），療程3~6月；副作用較大，復發(fā)率也高，長期應用可導致肺纖維化。硫唑嘌呤（Azathioprine）：對皮質激素治療無效者可試用，劑量每日100~200mg，分3~4次口服，療程3月。其它免疫抑制劑氯喹（Chloroquine）：對皮膚和粘膜結節(jié)?。ㄈ绫墙Y節(jié)病）效果較好，對肺結節(jié)病也有一定的作用，先用500mg/d一次口服，連用2周后改為250mg/d一次口服，連用6個月，應注意眼部毒性反應。己酮可可堿（pentoxifylline）：為一種腫瘤壞死因子（TNF）的抑制劑，250mg/kg/d，分2次