艾力(伊立替康)副反應(yīng)處理及基于UGT1A1基因的個(gè)體化治療課件

伊立替康副反應(yīng)的處理暨

UGT1A1基因型指導(dǎo)下的個(gè)體化治療伊立替康常見不良反應(yīng)

腹瀉中性粒細(xì)胞減少胃腸道反應(yīng)其他開普拓?

產(chǎn)品說明書腹瀉化療期間可能會(huì)發(fā)生兩種類型的腹瀉：早發(fā)性腹瀉遲發(fā)性腹瀉乙酰膽堿綜合癥的處理應(yīng)使用硫酸阿托品治療（0.25mg皮下注射），有禁忌證者除外；對(duì)哮喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎；有急性嚴(yán)重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品。開普拓產(chǎn)品說明書遲發(fā)性腹瀉-使用伊立替康24小時(shí)之后出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的腹瀉這種腹瀉如不正確及時(shí)處理會(huì)非常嚴(yán)重甚至?xí){到生命安全-遲發(fā)性腹瀉會(huì)使患者發(fā)生以下情況：每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù)出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便頻繁的腹痛和/或腹部脹氣胃部疼痛感覺乏力，虛弱(latediarrhea)發(fā)生的時(shí)間與給藥方案有關(guān)，3周給藥方案、每周給藥方案分別平均為第5或第11天

如果腹瀉時(shí)間持續(xù)5-7天，?？蓪?dǎo)致患者致死性脫水和電解質(zhì)紊亂

近期研究表明，腹瀉與脫水是接受本品治療患者早期死亡的關(guān)鍵因素

一般認(rèn)為是由于腸粘膜損害引起的離子運(yùn)轉(zhuǎn)異常，導(dǎo)致向腸腔分泌水和電解質(zhì)過多而引發(fā)的延遲性腹瀉MasiG,etal.AnnOncol,2004,15(12):1766-1772遲發(fā)性腹瀉的治療同時(shí)口服補(bǔ)充大量水和電解質(zhì)如雖按上述治療腹瀉仍持續(xù)超過48小時(shí)

a.預(yù)防性口服廣譜抗生素喹諾酮類藥物療程7天

b.住院接受胃腸外支持治療

c.改用其它抗腹瀉治療（如生長(zhǎng)抑素八肽）如病人腹瀉同時(shí)合并嘔吐或發(fā)熱，應(yīng)住院治療處理方式首次白天晚上12h

48hSTOP易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停中性粒細(xì)胞減少癥的處理減少用藥劑量；推薦使用G-CSF（集落刺激因子）；如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素；合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素；使用伊立替康治療期推薦每周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；中性粒細(xì)胞恢復(fù)到1,500個(gè)/mm3以前不能再使用伊立替康；開普拓?

產(chǎn)品說明書胃腸道反應(yīng)的處理請(qǐng)讓有胃腸道反應(yīng)的患者嘗試下列方法：采用“少量多餐”的進(jìn)食方式避免辛辣、味道濃烈或油膩的食物喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒緩患者的胃下床之前吃些餅干可喝些清湯或果汁經(jīng)常漱口，避免堅(jiān)硬食物或讓人惡心的氣味盡量休息好囑患者精神放松，分散注意力，如聽音樂、聊天等UGT1A1基因型指導(dǎo)下的

伊立替康個(gè)體化治療每個(gè)人是不同的…大多數(shù)病人的治療方案是相同的…醫(yī)藥費(fèi):數(shù)以萬計(jì)的錢花在沒有療效的藥物治療死亡/病重:2.2億嚴(yán)重的病例和超過100萬的死亡例數(shù)最大的挑戰(zhàn):藥物個(gè)體反應(yīng)的差異

運(yùn)用新型分子分析方法，根據(jù)病人的遺傳特征以及所處環(huán)境的特點(diǎn)來幫助醫(yī)師和病人選擇最有效的疾病治療方法，更好地控制疾病的進(jìn)展甚至預(yù)防疾病的發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)最佳的醫(yī)學(xué)治療效果個(gè)體化治療毒性反應(yīng):伊立替康使用時(shí)永遠(yuǎn)的擔(dān)憂?拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑1996年被FDA批準(zhǔn)上市適應(yīng)癥:晚期結(jié)直腸癌、晚期肺癌毒性反應(yīng):

致死性嚴(yán)重腹瀉UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶)能催化多種可溶性脂質(zhì)葡糖醛酸化，增加底物的極性，使其更好的被從體內(nèi)清除。人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個(gè)家族。UGT1的基因至少包括13個(gè)亞型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。羧酸酯酶胃腸道蓄積，導(dǎo)致腹瀉、中性粒細(xì)胞減少無活性腎臟清除背景介紹1996年伊立替康獲批上市，F(xiàn)DA就伊立替康在用藥方法和劑量上出示黑框警告，表示伊立替康會(huì)引起早期和遲發(fā)型的腹瀉，特別對(duì)于遲發(fā)型腹瀉需要密切關(guān)注。伊立替康毒性與其主要的藥物代謝酶UGT1A1有關(guān)，而其酶活性高低又受UGT1A1基因多態(tài)性的影響*。臨床上也出現(xiàn)過使用伊立替康發(fā)生嚴(yán)重遲發(fā)性腹瀉，甚至腹瀉處理不當(dāng)死亡的現(xiàn)象。目前國(guó)外在使用伊立替康前普遍進(jìn)行UGT1A1基因檢測(cè)，以此衡量伊立替康的使用可行性及劑量的選擇；中國(guó)目前尚未普及基因檢測(cè)，而臨床醫(yī)生出于對(duì)嚴(yán)重腹瀉不良反應(yīng)的顧慮，選擇不使用或降低劑量使用。*JSurgConceptsPract2008Vol13No.4P392個(gè)體化醫(yī)學(xué)比傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)——

伊立替康UGT1A1基因檢測(cè)的意義1、提高治療的針對(duì)性及有效性，避免不良反應(yīng)：

通過UGT1A1檢測(cè)，可以幫助醫(yī)生確定：

哪些患者適用伊立替康？

需要選擇UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者

不同患者的劑量選擇？

對(duì)于UGT1A1*6和UGT1A1*28突變型的患者，盡量使用最低劑量的伊立替康。2、降低治療風(fēng)險(xiǎn)，爭(zhēng)取寶貴的醫(yī)治時(shí)間：建議術(shù)后未化療之前進(jìn)行基因檢測(cè)，可以幫助患者在第一時(shí)間確定自身對(duì)伊立替康的耐受程度，避免由于盲目用藥而引起不良藥物反應(yīng)，爭(zhēng)取最佳治療時(shí)機(jī)。3、大幅節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用：避免由于發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)才發(fā)現(xiàn)藥物不適用所引起的藥物及治療費(fèi)用浪費(fèi)。ShouldUGTgenotypingbeusedtoidentifycancerpatientspredisposedtoseveretoxicity?

GroupPrevalenceRiskofToxicity（AllPatients-----10%PatientsThat

Are7/710%50%PatientsThat

Are6/740%12.5%PatientsThat

Are6/650%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)Group分布頻率毒性反應(yīng)出現(xiàn)率AllPatients-----10%PatientsThat

Are7/710%50%PatientsThat

Are6/740%12.5%PatientsThat

Are6/650%0%中國(guó)人UGT1A16/6基因型發(fā)生率

明顯高于白種人

王巖等，中華腫瘤雜志2007年12月第29卷第12期，913-1624UGT1A1基因型表達(dá)不同使中國(guó)人

具有更好耐受性26根據(jù)基因型伊立替康臨床用藥建議*2012年CSCO徐建明《分子靶向時(shí)代的伊立替康》目前尚沒有足夠的臨床研究結(jié)果來對(duì)不同UGT1A1*28基因分型給出指導(dǎo)性的伊立替康使用劑量，綜合既有的臨床依據(jù)和國(guó)內(nèi)權(quán)威專家論述，建議如下：基因分型用藥建議野生型180mg/m2雜合型180mg/m2

，密切關(guān)注純合型降低劑量相關(guān)日本研究建議150mg/m2*結(jié)論：對(duì)于UTG1A1*28純合型突變的患者，需要適當(dāng)降低伊立替康的使用劑量，但根據(jù)統(tǒng)計(jì)在中國(guó)此類患者僅占1.2-5%，大部分患者可以根據(jù)說明書推薦劑量使用。采血注意事項(xiàng)用抗凝管采血樣采血時(shí)，有幾點(diǎn)注意：采靜脈血需要2-3毫升；請(qǐng)用EDTA抗凝管，就是醫(yī)院用的紫色帽子采血管，切勿使用肝素抗凝的抗凝管；采血時(shí)切勿造成溶血；采血后請(qǐng)立即郵寄，如果因特殊原因不能及時(shí)郵寄，請(qǐng)保存在4度冰箱內(nèi)，24