自身免疫性肝病診治2012-5-10課件

中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院302ndMILITARYHOSPITALOFCHINA自身免疫性肝病的診斷及治療非感染性肝病診療中心孫穎醫(yī)學(xué)博士12/11/20221自身免疫性肝病

（Autoimmune

LiverDiseases,ALD）

ALDAIH自身免疫性膽管病

PBCPSCAIC12/11/20222重疊綜合征OverlapSyndromes

CzajaAJAnnInternMed1996;125:588-59812/11/2022312/11/2022512/11/2022612/11/20227抗核抗體在肝病中的陽性率陽性率020608010040PBCHCVAIHPSCNAFLDHBVALD12/11/20228病因及發(fā)病機制1觸發(fā)因素2自身免疫應(yīng)答異常免疫調(diào)節(jié)紊亂

3基因易感性12/11/202210去唾液酸糖蛋白受體ASGP-R尿嘧啶三磷酸葡萄醛酸轉(zhuǎn)移酶-1谷胱苷肽S2轉(zhuǎn)移酶細胞色素P450IID6AIH自身抗原自身免疫耐受被破壞12/11/202212TfhDigDis2010,28:63-69VerganiD,Mieli-VerganiG.Mechanismsofautoimmunehepatitis.PediatrTransplant2004;8:589-59312/11/202214遺傳基礎(chǔ)DRB1*0301DRB1*0401LLEQKRDRB1*0404DRB1*0405lys71北歐北美白種人β鏈6772AIH遺傳易感傾向Β鏈ImmunolRev2000;174:250–25912/11/202215DRB1*0301DRB1*0401LLEQRRDRB1*0404DRB1*0405Arginine71日本阿根廷墨西哥人北歐北美白種人亮氨酸亮氨酸谷氨酸谷氨酰胺賴氨酸精氨酸精氨酸遺傳基礎(chǔ)12/11/202216AIH組織學(xué)12/11/202217肝腺泡肝靜脈終末支(terminalhepaticvenule)

界板limitingplate

肝小葉示意圖12/11/202218界面性肝炎示意圖12/11/202220界面性肝炎（Interfacehepatitis）12/11/202221玫瑰花結(jié)HepatocyteRosettes12/11/202223特征性AIH組織學(xué)表現(xiàn)界面性肝炎Interfacehepatitis漿細胞浸潤Plasmacellinfiltration玫瑰花結(jié)樣改變HepatocyteRosettes典型AIH病理表現(xiàn)12/11/202224臨床表現(xiàn)12/11/202226雖然自身免疫性肝炎具有上述特征性表現(xiàn)，但這些并不足以排除其他原因引起的肝臟病變，如藥物性肝炎、病毒性感染等，因為這些疾病也可產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體。此外一些病毒感染后，如AIH合并慢性丙型肝炎患者，使得兩種疾病各自的病理組織學(xué)變化均變得不典型。12/11/202227AIH缺乏特異性診斷方法

排除其他致肝損害病因肝組織學(xué)實驗室臨床De?nitediagnosis確診12/11/20222812/11/2022301999年國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）修訂的評分系統(tǒng)12/11/202231臨床特征7’實驗室檢查14’組織病理5’女性肝毒性藥物史飲酒史合并其他免疫性疾病ALP/ASTIgGANA,SMA,LKM1滴度其他自身抗體肝炎病毒標(biāo)志物HLADR3或DR4界面炎淋巴漿細胞浸潤玫瑰花結(jié)樣改變12/11/202232IgG>2ULNANA,SMAorLKM1>1:80無病毒標(biāo)志物界面炎復(fù)發(fā)女性ALP/AST<1.5IgG1.5~2.0ULNANA,SMA,orLKM11:80酒精攝入量<25g/d具有其他自身免疫性疾病Anti-SLA,anti-actin,antiLC1,pANCA陽性完全應(yīng)答IgG1-1.4ULNANA,SMAorLKM11:40無肝毒性藥物史玫瑰花結(jié)形成漿細胞浸潤HLA-DR3或DR4陽性ALP/AST>3酒精攝入量>60g/d嗜肝病毒標(biāo)志物陰性，無代謝性疾病無膽道梗阻無脂肪肝AMA陽性使用肝毒性藥物

無自身免疫性肝炎特征性組織改變確診：治療前>15’（≥16）治療后>17’（≥18）可能：治療前10-15’治療后12-17’不能診斷：治療前<10’治療后<12’12/11/2022332008年國際自身免疫性肝炎小組提出的簡化的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)HennesEM,ZeniyaM,CzajaAJ,ParesA,DalekosG,KrawittEL,etal.Simplifiedcriteriaforthediagnosisofautoimmunehepatitis.Hepatology2008;48:169-17612/11/202234治療治療目標(biāo)：自身免疫性肝病的治療目標(biāo)是減緩和停止免疫系統(tǒng)對肝臟的攻擊。治療方式：是通過藥物控制免疫系統(tǒng)。

12/11/202235AIH免疫抑制劑治療絕對適應(yīng)癥AST≥10ULN；AST≥5ULN，且γ球蛋白或IgG≥2ULN;組織學(xué)上顯示橋接壞死或多腺胞壞死 免疫抑制劑治療可用于無癥狀成年病人,但應(yīng)權(quán)衡治療風(fēng)險。12/11/202236AIH免疫抑制劑治療的相對適應(yīng)癥具有乏力、關(guān)節(jié)痛、黃疸的患者；血清AST和/或IgG低于絕對適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)；組織學(xué)顯示界面性肝炎的患者；骨質(zhì)疏松、精神異常、高血壓、糖尿病、血細胞減少癥患者。12/11/202237AIH免疫抑制劑治療的禁忌癥血清AST和IgG正?；蚪咏５臒o癥狀患者；靜止期肝硬化或輕度的門脈區(qū)肝炎；硫唑嘌呤不能用于患有嚴(yán)重血細胞減少癥的患者（如白細胞低于2.5x109/L或PLT低于50x109/L），或已知硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性完全缺乏的患者。有椎體壓縮、精神病、脆性糖尿病、未控制的高血壓患者；已知不能耐受潑尼松或硫唑嘌呤治療的患者。12/11/202238成人AIH醋酸潑尼松（龍）治療方案第1周潑尼松60mg/d；第2周40mg/d；第3周30mg/d；第4周30mg/d第5周及以后20mg/d維持治療。優(yōu)先選用單一潑尼松/或等劑量潑尼松龍治療的患者包括：血細胞減少癥；硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷的患者；孕婦，腫瘤患者以及要求短期治療的患者。12/11/202239醋酸潑尼松（龍）與硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案第1周潑尼松30mg／d+硫唑嘌呤50mg／d；第2周潑尼松20mg／d+硫唑嘌呤50mg／d；第3周潑尼松15mg／d+硫唑嘌呤50mg／d；第4周潑尼松15mg／d+硫唑嘌呤50mg／d；第5周及以后潑尼松10mg／d+硫唑嘌呤50mg／d維持治。優(yōu)先選擇聯(lián)合治療的患者包括：絕經(jīng)后婦女，骨質(zhì)疏松，脆性糖尿?。环逝职Y，高血壓，痤瘡，情緒不穩(wěn)定患者。12/11/202240AIH治療12/11/202241原發(fā)性膽汁性肝硬化

PrimaryBiliaryCirrhosis肝組織學(xué)：肝內(nèi)小膽管非化膿性炎癥；123血清ALP及GGT升高，IgM升高、循環(huán)中AMA出現(xiàn)；女性易患；

12/11/202242？12/11/202243病因及發(fā)病機制1感染2遺傳因素3免疫失調(diào)12/11/202244感染感染：大腸埃希菌、幽門螺桿菌、肺炎球菌感染率較正常人升高；12/11/202245IshibashiH,NakamuraM,ShimodaS,GershwinME.Tcellimmunityandprimarybiliarycirrhosis.AutoimmunRev.2003.2(1):19-24.12/11/202246遺傳因素遺傳因素：MHC-Ⅱ類抗原（HLA-DRB1*08)非MHC基因CTLA-4、CK-19等發(fā)生多態(tài)性改變；12/11/202247免疫因素PBC的發(fā)病機制可能有多種，但目前認為最為主要的是機體喪失了對線粒體抗原的免疫耐受。12/11/202248抗線粒體抗體靶抗原丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位支鏈2-氧酸脫氫酶E2亞單位二氫硫鋅酰胺脫氫酶結(jié)合蛋白酮酸脫氫酶復(fù)合體家族成員2-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位12/11/202249T細胞應(yīng)答PBC患者肝內(nèi)T細胞可能是PDC-E2特異性的T細胞；但目前PBC患者膽管損傷的本質(zhì)并未完全闡明12/11/202250Scheuer's病理分期肝硬化期瘢痕形成期小膽管增生期膽管炎期12/11/202251PBCⅠ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期12/11/202252第一期-膽管炎期肝小葉間膽管的慢性非化膿性炎癥；膽小管管腔、管壁及其周圍有炎性細胞浸潤；主要為淋巴細胞、漿細胞；匯管區(qū)因炎性細胞浸潤而擴大，并有肉芽腫變，但肝細胞及界板正常。12/11/202253第二期-膽小管增生期膽小管由于慢性炎癥的進行性破壞，代之以纖維組織，多數(shù)匯管區(qū)難以發(fā)現(xiàn)小葉間膽管，但有不典型小膽管增生，此期仍可見肉芽腫。12/11/202254第三期-瘢痕形成期匯管區(qū)膠原含量增多而炎細胞及膽管減少，中等大小匯管區(qū)纖維化最著。12/11/202255第四期-肝硬化期匯管區(qū)纖維隔互相擴展和連接，分割肝小葉形成假小葉，可見再生結(jié)節(jié)12/11/202256臨床特點~50%患者在診斷時無癥狀 皮膚瘙癢和/或不明原因的疲勞通常是患者最初的癥狀高脂血癥、骨質(zhì)減少，其他自身免疫性疾病門脈高壓，肝衰竭，肝癌12/11/202257體征部分患者無體征肝掌、蜘蛛痣以及由搔抓所致的皮膚抓痕皮膚黃瘤和黃斑瘤；肝腫大~70%黃疸(通常是患者晚期表現(xiàn))12/11/202258肝功能異常期癥狀期失代償期穩(wěn)定期加速期肝功能正常無癥狀期臨床分期從入加速期至肝移植或死亡平均需要4年12/11/202259PBC診斷流程12/11/20226012/11/20226112/11/202262PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)膽汁郁積的生化學(xué)證據(jù):ALP>2ULNorGGT>5ULNAMA陽性肝臟組織學(xué)提示:廣泛膽管損害，表現(xiàn)為非化膿性膽管炎及小葉間膽管破壞12/11/202263UDCAinadoseof13-15mg/kg/dayistheonlytherapyforPBCapprovedbytheU.S.FoodandDrugAdministration.PBC治療12/11/202264原發(fā)性硬化性膽管炎

PrimarySclerosingCholangitis，PSC肝內(nèi)外膽管慢性進行性炎癥和纖維化導(dǎo)致膽管多灶性狹窄12膽汁淤積性自身免疫性肝病男性多見；

312/11/202265PSC概述大多數(shù)患者最終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償。目前尚無有效的治療藥物，肝移植為終末期PSC的惟一有效治療手段。12/11/202266病因及發(fā)病機制遺傳易感性：遺傳易感性在PSC發(fā)病中發(fā)揮重要作用。免疫因素：PSC常伴發(fā)多種自身免疫疾病的現(xiàn)象提示其發(fā)病有免疫因素參與,PSC患者體內(nèi)可能同時存在體液免疫和細胞免疫異常；而膽管的損害可能是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的缺血性損害。12/11/202267病因及發(fā)病機制細菌感染：60%-80%的PSC患者同時伴發(fā)炎癥性腸病,其中大部分為潰瘍性結(jié)腸炎(UC),由于PSC和UC的相關(guān)性，提示了通過炎性粘膜吸收的細菌或毒素可能是PSC的致病機制。細菌毒素和毒性膽酸通過受損腸黏膜進入門靜脈,激活Kupper細胞,產(chǎn)生過量腫瘤壞死因子，引起膽管破壞和增生,最終導(dǎo)致纖維化發(fā)生。12/11/202268PSC組織學(xué)典型的組織學(xué)表現(xiàn)為：膽管向心性纖維化洋蔥皮樣改變12/11/202269臨床特點44%患者為無癥狀；皮膚瘙癢，黃疸，乏力為常見癥狀；最終發(fā)展至肝硬化，出現(xiàn)門脈高壓12/11/202270自身抗體95%PSC患者至少存在1種自身抗體85%+ANCA50%+ANA25%+SMA12/11/202271PSC診斷流程12/11/20227212/11/202273PSC診斷膽汁淤積的臨床及生化特征：ALP3-5xULN；AST或ALT僅輕度升高；如出現(xiàn)膽紅素升高，說明患者病情處于進展期膽道造影顯示特征性的膽管狹窄和節(jié)段性擴張;排除繼發(fā)性原因所致的膽管狹窄;對臨床、生化均符合PSC，雖膽管造影正常，但肝組織學(xué)表現(xiàn)為膽管炎癥和纖維化者可診斷為小膽管PSC；ANCA在PSC患者中陽性率為50%-80%。12/11/202274PSC診斷膽道造影：顯示特征性膽管狹窄和節(jié)段性擴張12/11/202275內(nèi)鏡逆行性胰膽管成像

ERCP肝內(nèi)外膽管狹窄，閉塞12/11/202276磁共振胰膽管成像

MRCP特征性的膽管狹窄和節(jié)段性的膽管擴張

膽道形成典型的“串珠狀”改變

12/11/202277PSC治療無特效治療，10-23mg/kg/dUDCA對肝臟生化指標(biāo)有一定的改善，但不能阻止疾病進展；內(nèi)鏡治療緩解膽道梗阻外科手術(shù)解決局部膽道閉塞原位肝移植12/11/202278原發(fā)性膽汁性肝硬化-自身免疫性肝炎重疊綜合征

PBC-AIHoverlapsyndrome12兼有PBC及AIH兩病特征；最常見重疊類型，女性多見；

12/11/202279PBC-AIHOS診斷流程PBC主要為膽汁淤積轉(zhuǎn)氨酶和IgG異常升高根據(jù)指南給予UDCA治療肝活檢評估AIH組織學(xué)特征PBC具有AIH特征UDCA±其他免疫抑制劑或初始UDCA3月，無效加免疫抑制劑個體化治療，根據(jù)療效及不良反應(yīng)調(diào)整治療12/11/202280PBC-AIHOS診斷12/11/202281PBC-AIHOS治療.TherapeuticrecommendationsrelyontheexperienceinthetreatmentofeitherPBCorAIH.

EuropeanAssociationfortheStudyofthe

Liver.EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofcholestatic

liver

diseases.JHepatol.

2009Aug;51(2):237-67.Epub2009Jun6.12/11/202282WhetherPBC–AIHoverlapsyndromerequiresimmunosuppressivetherapyinadditiontoUDCAisadebatedissue

EuropeanAssociationfortheStudyofthe

Liver.EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofcholestatic

liver

diseases.JHepatol.

2009Aug;51(2):237-67.Epub2009Jun6.

？12/11/202283PBC-AIHOS治療CombinedtherapywithUDCAandcorticosteroidsistherecommendedtherapeuticoptioninpatientswithPBC–AIHoverlapsyndrome

AnalternativeapproachistostartwithUDCAonlyandtoaddcorticosteroidsifUDCAtherapyhasnotinducedanadequatebiochemicalresponsein3monthsEuropeanAs