可攜帶放射粒子食道支架課件

可攜帶放射粒子食道支架2020/11/31可攜帶放射粒子食道支架2020/11/31項目背景：我國是食道癌高發(fā)區(qū)發(fā)生率：中國的年新增病例占全球>50％死亡率:排惡性腫瘤中國第四，全球第六EnzingerPC,etal.NEnglJMed2003;349:2241-2252HeJ,etal.NEnglJMed2005;353:1124-34ParkinDM,etal.Eur.JCancer2001;37:S4-66EsophagealCancerinChina2020/11/32項目背景：我國是食道癌高發(fā)區(qū)發(fā)生率：中國的年新增病例占全球>項目背景：傳統(tǒng)的治療方式規(guī)范的綜合治療方案為：一：對因治療手術(shù)：0、I、II期；放化療：Ⅲ期；化學治療、中醫(yī)治療、免疫治療：Ⅳ期；

2020/11/33項目背景：傳統(tǒng)的治療方式規(guī)范的綜合治療方案為：2020/11項目背景：傳統(tǒng)的治療方式二：對癥治療全身支持，免疫調(diào)節(jié)，緩解梗阻，提高生活質(zhì)量等；支架治療對于晚期失去手術(shù)機會的食道癌患者以及術(shù)后再狹窄的患者起到提高生活質(zhì)量的目的。2020/11/34項目背景：傳統(tǒng)的治療方式2020/11/34項目背景：治療方式的結(jié)合緩解梗阻的同時對腫瘤部位進行放療？！粒子+支架？！2020/11/35項目背景：治療方式的結(jié)合2020/11/35南京微創(chuàng)醫(yī)學科技有限公司

東南大學介入放射研究所東南大學影像科學與技術(shù)實驗室參與項目的單位與分工負責食道同位素支架的設(shè)計和制作,包括放射粒子裝填系統(tǒng)的設(shè)計和制作參與支架的設(shè)計;負責動物實驗;負責臨床試驗負責同位素支架治療計化系統(tǒng)的研制2020/11/36南京微創(chuàng)醫(yī)學科技有限公司東南大學介入放射研究所東南大學影像一、技術(shù)創(chuàng)新性國內(nèi)外首次研制設(shè)計可攜帶125I粒子食道支架及釋放系統(tǒng)；首次將食道支架的腔道重建作用與125I粒子的內(nèi)放療作用結(jié)合起來。2020/11/37一、技術(shù)創(chuàng)新性國內(nèi)外首次研制設(shè)計可攜帶125I粒子食道支架及運用創(chuàng)新：125I粒子+食道支架實用新型專利號：ZL.03221951.2發(fā)明專利申請?zhí)枺?.9發(fā)明人：南京微創(chuàng)公司、滕皋軍，郭金和等+=2020/11/38運用創(chuàng)新：125I粒子+食道支架實用新型專利號：ZL.032產(chǎn)品2020/11/39產(chǎn)品2020/11/39二、市場目標市場：本項目產(chǎn)品的目標人群是失去手術(shù)機會的晚期食道癌患者和手術(shù)后復發(fā)的病人。我國年增食道癌患者近20萬人，其中約有3萬人需要接受支架介入治療。競爭優(yōu)勢：普通食道支架僅僅是一種改善病人生存質(zhì)量的姑息治療手段，結(jié)合125I放療粒子后就成為一種積極的治療手段，具有抑制腫瘤的作用，有望替代大部分普通支架。2020/11/310二、市場目標市場：2020/11/310三、影響力為臨床提供新的手段：本產(chǎn)品對晚期食道癌的治療提供了一種新的方法?？蓴U大運用范圍：本項目還可以延伸到氣管、膽道、腸道支架。可帶動行業(yè)升級：如果能普及劑量計算方法并解決快速裝填問題，將帶動支架行業(yè)向具有治療作用的支架轉(zhuǎn)型。2020/11/311三、影響力為臨床提供新的手段：2020/11/311四、產(chǎn)品的有效性和安全性回顧產(chǎn)品的安全性；產(chǎn)品的有效性；產(chǎn)品的臨床應用反饋；2020/11/312四、產(chǎn)品的有效性和安全性回顧產(chǎn)品的安全性；2020/11/30.3mci0.6mci0.9mcicontrol184只2~36wksHistopathology：食道、肺、氣管、主動脈大體病理光鏡（H.E.）電鏡形態(tài)學變化量化：增生厚度GICTECTFollow-upABCD1、安全性確認：動物實驗動物實驗方案2020/11/3130.3mci0.6mci0.9mcicontrol1動物實驗：大體病理術(shù)后2周術(shù)后8周術(shù)后4周術(shù)后8周Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-555

2020/11/314動物實驗：大體病理術(shù)后2周術(shù)后8周術(shù)后4周術(shù)后8周Eur.

表1實驗兔內(nèi)放療后食道內(nèi)徑及管壁厚度變化（mm，x±s）groupnumber2weeks

4weeks

8weeks

管壁厚度

管腔內(nèi)徑

管壁厚度

管腔內(nèi)徑

管壁厚度

管腔內(nèi)徑A組（0.3）31.7±0.27.8±0.31.9±0.36.7±0.24.2±0.35.7±0.2B組（0.6）31.8±0.27.6±0.31.9±0.26.5±0.24.3±0.35.6±0.3C組（0.9）31.8±0.27.8±0.22.0±0.16.7±0.34.5±0.35.6±0.3D組(contr)31.7±0.17.7±0.31.6±0.16.7±0.23.1±0.15.6±0.2:Thicknessofesophagealwallat8-week:F=19.582,P<0.0001 nosignificantdifferenceat2-weekand4-week:Caliberofesophagus:F=0.506,P>0.05動物實驗：大體病理Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-555

2020/11/315:Thicknessofesophagealwal125I粒子支架植入后毗鄰組織：光學顯微鏡觀察Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-555

肺，8wksHEx100氣管,8wksHEx100胸主A,8WksHEx100食道,8wks,HEx1002020/11/316125I粒子支架植入后毗鄰組織：光學顯微鏡觀察Eur.J肺泡II型上皮細胞稀疏、脫落，C組,8W氣管黏膜上皮纖毛，A組,8w食管壁上皮橋粒張力絲,C組,8W食管黏膜下浸潤炎，C組,8w肺間隔cap充血,B組,8W氣管黏膜上皮胞漿空泡,C組,8WEur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-555

125I粒子支架植入后毗鄰組織：電鏡觀察2020/11/317肺泡II型上皮細胞稀疏、脫落，C組,8W氣管黏膜上皮纖毛，A內(nèi)照射支架的影像檢查支架平片支架CT掃描食道造影動物實驗：影像GuoJH,TengGJ,etal.Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2006;40:550-555

2020/11/318動物實驗：影像GuoJH,TengGJ,etal.動物實驗：食道及周圍組織吸收劑量表2距離放射源不同距離組織吸收劑量與放射源劑量及衰變時間關(guān)系

組別

（mCi）10mm處不同時間吸收劑量（Gy）20mm處不同時間吸收劑量（Gy）

2周劑量4周劑量8周劑量2周劑量4周劑量8周劑量A組（0.3）1.723.175.400.220.400.67B組（0.6）3.446.3310.800.430.791.35C組（0.9）5.179.5016.200.651.192.02

實驗兔組織吸收劑量計算方法Dγ=34.6（Δiφi）C0Teff［1-e-（0.693/Teff）t］（rad）Dγ=34.6×0.0087402C0Teff［1-e-（0.693/Teff）t］（rad）C0為t＝0時組織內(nèi)核素的濃度（μCi/g），用單個125I種子源的活度除以測量點為半徑的組織質(zhì)量，組織質(zhì)量等于以測量點為半徑的球體體積再乘以組織的密度（查表密度為1.2g/cm3），所得C0單位為μCi/g或mCi/kg；

Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-5552020/11/319動物實驗：食道及周圍組織吸收劑量表2距離放射源食道內(nèi)照射支架對食道周圍正常組織的損傷評價:肺、氣管及大血管肉眼及光鏡觀察結(jié)果同對照組無明顯區(qū)別，而僅在用高活度粒子（0.6、0.9mCi）時表現(xiàn)為超微結(jié)構(gòu)水平上的輕度損傷。

食道內(nèi)照射支架對正常食道組織的損傷評價2－4周：實驗組及對照組食道管壁平滑肌層變化不明顯、粘膜增生；8周：實驗組粒子附近食道管壁增厚，但與粒子的活度無明顯關(guān)系。總體評價：食道內(nèi)照射支架對食道及周圍正常組織的損傷是輕微可逆；裝配與植入技術(shù)可行。安全性研究(動物實驗)：結(jié)論

Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-555

2020/11/320食道內(nèi)照射支架對食道周圍正常組織的損傷評價:食道內(nèi)照射支架對臨床試驗

（60例，男女不限，30例/組）

A組（同位素支架）B組（對照組，普通支架）并發(fā)癥

吞咽困難（Stooler分級）影像學療效評估

生存時間

ECT檢測粒子分布2、安全性、有效性確認：臨床試驗臨床實驗方案2020/11/321臨床試驗

（60例，男女不限，30例/組）A組（同位素支粒子劑量計算治療計劃系統(tǒng)（TPS系統(tǒng)）傳統(tǒng)的Halaris公式病灶的(長+寬+高)×5÷3mcimci÷每顆粒子mci數(shù)=術(shù)中所需粒子數(shù)2020/11/322粒子劑量計算治療計劃系統(tǒng)（TPS系統(tǒng)）2020/11/322臨床試驗：患者基本情況Student

t

Testforage,andFisher'sExactTestforrestitems.Radiology2008；247：574--581中華放射學雜志2007;41:1120-1123

入組患者術(shù)前的基本情況年齡性別吞咽困難病理類型狹窄部位轉(zhuǎn)移X±SD男女Ⅲ級Ⅳ級腺癌鱗癌上中下有無不明實驗組72.19±8.71

19821652241675139(27例)對照組69.54±8.6820623362031494148(26例)P值0.2732*0.75700.46720.74450.79711.00002020/11/323臨床試驗：患者基本情況StudenttTestfo并發(fā)癥/副反應

發(fā)燒胸痛食管瘺形成肺炎出血移位再狹窄對照組3702736(26例)實驗組1811928(27例)P值0.35071.00001.00000.61040.76640.66870.7570臨床試驗結(jié)果：并發(fā)癥/副反應Radiology2008；247：574--581中華放射學雜志2007;41:1120-11232020/11/324并發(fā)癥/副反應臨床試驗結(jié)果：并發(fā)癥/副反應Radiology

再狹窄發(fā)生時間比較

平均時間(mos)中位時間(min,max)實驗組4.75±2.554.5(2,8)(8例)對照組2.00±0.632.0(1,3)(6例)

T=28.00,p=0.0437，Wilcoxon秩和檢驗臨床試驗結(jié)果：再狹窄Radiology2008；247：574—581中華放射學雜志2007;41:1120-11232020/11/325再狹窄發(fā)臨床試驗結(jié)果:

無放射性泄漏術(shù)后3M術(shù)后12h郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學雜志2005;14:613-617

2020/11/326臨床試驗結(jié)果:無放射性泄漏術(shù)后3M術(shù)后12h郭金和，滕皋臨床試驗結(jié)果:無粒子脫落郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學雜志2005;14:613-6172020/11/327臨床試驗結(jié)果:無粒子脫落郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志臨床試驗結(jié)果:狹窄消除Mar13,2003郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學雜志2005;14:613-617

2020/11/328臨床試驗結(jié)果:狹窄消除Mar13,2003郭金和，滕皋臨床試驗結(jié)果:腫瘤抑制Mar14,2003Aug14,2003May12,2003Aug14,2003郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學雜志2005;14:613-617

2020/11/329臨床試驗結(jié)果:腫瘤抑制Mar14,2003Aug14臨床試驗結(jié)果:腫瘤抑制支架術(shù)后第2天支架術(shù)后3m支架術(shù)前活檢查術(shù)后3m活檢郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學雜志2005;14:613-617

鱗狀細胞癌纖維及肉芽增生，血管擴張2020/11/330臨床試驗結(jié)果:腫瘤抑制支架術(shù)后第2天支架術(shù)后3m支架術(shù)前活吞咽困難緩解指數(shù)隨訪結(jié)果臨床試驗結(jié)果：療效隨機對照實驗組:中位生存期7個月,95%CI:5.0，10.0）平均生存期8.3個月,95%CI:6.3585，10.2123）對照組:中位生存期4個月,95%CI:2.0，4.0）平均生存期3.5個月,95%CI：2.7160，4.1644)

P＜0.01累計生存時間隨訪結(jié)果Radiology2008；247：574--581中華放射學雜志2007;41:1120-11232020/11/331吞咽困難緩解指數(shù)隨訪結(jié)果臨床試驗結(jié)果：療效隨機對照實驗組:臨床試驗總結(jié)內(nèi)照射支架對食管周圍正常組織損傷輕微，利用內(nèi)照射支架治療晚期食管癌是安全的；食管內(nèi)照射支架能有效抑制局部腫瘤生長，能有效緩解晚期食管癌患者的吞咽困難癥狀、延長患者的生存期；2020/11/332臨床試驗總結(jié)內(nèi)照射支架對食管周圍正常組織損傷輕微，利用內(nèi)照射注冊時提供的臨床研究報告匯總表：

主要作者匯報病例數(shù)結(jié)論期刊號備注張韌等8例既能保證食道暢通，又能取得滿意的靶區(qū)局部放療療效。實用腫瘤，2003，17：236-237牡丹江市第二人民醫(yī)院郭金和等15例食管內(nèi)照支架臨床使用是安全、可行、有效的。介入放射學，2004，38：916-920東南大學附屬醫(yī)院江蘇省衛(wèi)生廳醫(yī)學科技發(fā)展基金（H200343）蘇魯?shù)?8例同時進行了19例單獨支架植入的對比碘125粒子自膨式支架除能明顯改善吞咽困難癥狀，還可對腫瘤進行組織間放療，可明顯延長患者的生存期中華消化內(nèi)鏡雜志，2004，24：319-319海南醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院文黎明10例隨訪3個月，吞咽困難程度保持在0級，未見腫瘤生長阻塞支架或新增轉(zhuǎn)移灶中華消化內(nèi)鏡雜志，2004，24：319-319四川綿陽404醫(yī)院四川省衛(wèi)生廳立項課題（編號：030160）周祝謙10例內(nèi)照射支架治療中晚期食管癌易殺滅腫瘤細胞，控制病變，是安全、有效和可行的中國中西醫(yī)結(jié)合影像學雜志，2005，3：24-26山東千佛山醫(yī)院2020/11/333注冊時提供的臨床研究報告匯總表：主要作者匯報病結(jié)論期刊號備3、型式試驗：支架對粒子射線屏蔽30%--35%裝填管會屏蔽掉35%的射線經(jīng)國家藥監(jiān)局北京醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢測中心測試，125I裝入裝填管后放射強度被屏蔽掉30％--35%鎳鈦合金支架對輻照劑量的影響不大在內(nèi)放療時，支架在放射粒子的內(nèi)側(cè)，不存在阻隔射線的問題，因此理論上只會阻擋射線射向食道對側(cè)，如對側(cè)為正常組織，這種影響反而是積極的；如果對側(cè)是腫瘤，醫(yī)生會在緊貼腫瘤的支架外表面直接裝填放射粒子進行照射馬大海等研究顯示：外放射治療中鎳鈦合金支架引起的劑量變化非常微小，也不會對動物模型中腫瘤對放療的反應性產(chǎn)生影響，所以對今后進一步進行外放療治療沒有影響2020/11/3343、型式試驗：支架對粒子射線屏蔽30%--35%裝填管會屏蔽4、技術(shù)報告：放射粒子對支架性能的影響極小有關(guān)γ射線輻照對硅橡膠的機械性能的影響的報道輻照對硅橡膠的性能影響與輻照劑量密切相關(guān)，一般來講，低劑量對其性能幾乎沒有影響，隨著劑量增加，能提高其機械性能，當劑量增加到一定值，將導致硅橡膠的降解，強度降低。方月娥等發(fā)現(xiàn)輻射劑量達到30kGy左右，硅橡膠交聯(lián)分數(shù)達到最高值，楊明成研究發(fā)現(xiàn)硅橡膠的拉伸強度、撕裂強度和扯斷伸長率隨輻射總劑量的增大而逐漸提高，但輻射總劑量達到30kGy時硅橡膠的綜合物理性能最好，隨著輻射總劑量的進一步增大，其強度反而降低。結(jié)論：125I粒子對硅橡膠的機械性能產(chǎn)生影響極小125I粒子的劑量只是在40Gy～60Gy，劑量相當?shù)?，所以對支架上被覆的硅橡膠的機械性能影響極小。2020/11/3354、技術(shù)報告：放射粒子對支架性能的影響極小有關(guān)γ射線輻照對硅5、本產(chǎn)品注冊經(jīng)過的程序1、文件評審涵蓋本產(chǎn)品的質(zhì)量體系考核證明型式試驗報告臨床評價報告風險分析、技術(shù)報告等其他資料2、專家評審----答辯會3、發(fā)給注冊證通過2020/11/3365、本產(chǎn)品注冊經(jīng)過的程序1、文件評審2、專家評審----答辯6、2007年2月獲得注冊批準2020/11/3376、2007年2月獲得注冊批準2020/11/337五、臨床應用情況自2007年2月獲得注冊證以來，已累計銷售內(nèi)放療支架892套；其中，檢索到文獻報道的病例280例；文獻顯示，本產(chǎn)品能夠有效緩解患者吞咽困難，抑制腫瘤生長，提高患者生存質(zhì)量，延長生存期。2020/11/338五、臨床應用情況自2007年2月獲得注冊證以來，已累計銷售內(nèi)六、需要解決的問題學術(shù)推廣和繼續(xù)開展遠期臨床研究

適用于空腔臟器的放射治療計劃系統(tǒng)125I粒子快速裝填裝置2020/11/339六、需要解決的問題學術(shù)推廣和繼續(xù)125I粒子快速裝填裝置裝填費時費力2020/11/340裝填費時費力2020/11/340劑量計算復雜TPS系統(tǒng):北京飛天兆業(yè)科技有限公司,適用于實體腫瘤勾畫每個CT層面上的腫瘤輪廓，在三維坐標系下，重建腫瘤的三維立體圖像，算出腫瘤體積。多粒子劑量合成計算問題：

計算速度，因計算量很大；影響計算精度的因素有待分析；支架膨脹導致的不確定性。2020/11/341劑量計算復雜TPS系統(tǒng):北京飛天兆業(yè)科技有限公司,適用于實放療粒子支架的推廣2020/11/342放療粒子支架的推廣2020/11/342總體方案

國家科技部XX項目和XXX計劃結(jié)合，聯(lián)合中國醫(yī)師協(xié)會，東南大學附屬中大醫(yī)院，原子能研究所，北京飛天兆業(yè)科技有限公司，XX公司等，采用臨床試驗基地和學習班的方式，進行粒子支架的原理、粒子的計算、粒子裝填的方法、防護、支架的放置、療效和副作用的追蹤以及遠期效果的臨床總結(jié)等的培訓(這里的合作方式還不是很清楚，請完善一下)2020/11/343總體方案2020/11/343培訓的目標通過各地區(qū)學習班的方式，讓參會學員學習和掌握粒子支架使用，放療劑量的計算，粒子的裝填，防護的注意等事項。讓與會學員能夠在當?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)獨立開展或協(xié)助開展放療支架的使用。2020/11/344培訓的目標2020/11/344培訓的計劃中國醫(yī)師協(xié)會為發(fā)起單位，南京微創(chuàng)為承辦方。中國醫(yī)師協(xié)會、南京微創(chuàng)、同位素粒子供應商、放療軟件開發(fā)商的授課專家共同商定培訓的具體流程和內(nèi)容。依托臨床試驗基地和以已經(jīng)開展放療支架的單位的專家作為授課老師，依托重點地區(qū)及有條件的醫(yī)院進行巡回培訓授課。每次會議召集附近區(qū)域大約50名學員代表，利用周末時間進行。2020/11/345培訓的計劃2020/11/345培訓的進度共同商定開始的時間，1次/月。一次做好全年的計劃。提前一個月準備組織下一次的培訓。以1.5年的時間計算，大約開展15次培訓，約750名代表參加學習。2020/11/346培訓的進度2020/11/346培訓的主體中國醫(yī)師協(xié)會：會議的發(fā)起者。南京微創(chuàng)：會議的承辦方。原子高科：粒子的供應和采購，以及粒子的防護和安全。北航圖像中心：放療粒子劑量的計算以及軟件的使用。2020/11/347培訓的主體2020/11/347培訓的對象區(qū)域中有同位素治療資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)的主治以上的臨床醫(yī)師。2020/11/348培訓的對象2020/11/348培訓的內(nèi)容1、支架的基礎(chǔ)研究。2、支架的設(shè)計以及動物試驗的情況。3、支架的臨床應用觀察和療效分析。4、南京微創(chuàng)支架設(shè)計研究最新進展。5、北京航空航天大學圖像中心介紹粒子劑量的軟件設(shè)計、計算方法及軟件使用方法。6、原子高科介紹粒子的研發(fā)及功效。2020/11/349培訓的內(nèi)容2020/11/349具體的內(nèi)容軟件的臨床應用：針對部位和腫瘤的屬性，如何計算出合適的輻射劑量，需要的粒子數(shù)量。由軟件公司提供素材或幻燈，教會代表如何操作和使用軟件計算出粒子的數(shù)量和放置位置。大屏幕演示個例的如何計算并現(xiàn)場提供可以由學習代表操作的電腦和軟件，并由專人介紹。支架的臨床應用：介入惡性食道腫瘤的積極治療。相比于原先的姑息治療，放療支架更是一種治療性產(chǎn)品。介入操作下的適應癥、禁忌癥、并發(fā)癥等等。由專家授課。消化惡性食道腫瘤的積極治療。相比于原先的姑息治療，放療支架更是一種治療性產(chǎn)品。內(nèi)鏡操作下的適應癥、禁忌癥、并發(fā)癥、防護等等。由專家授課。粒子的安裝：制作粒子裝填槍和支架的實物模型，現(xiàn)場的安裝操作和實際安裝的錄像相結(jié)合的方式。粒子的防護：制作粒子安裝防護裝置，減少醫(yī)者對同位素輻射的恐懼。支架的使用：粒子支架的試用套裝，現(xiàn)場提供可以供釋放的試用產(chǎn)品。模擬粒子裝填演示系統(tǒng)：粒子支架的試用套裝、防護裝置、粒子裝填槍、模擬粒子。

2020/11/350具體的內(nèi)容2020/11/350謝謝各位！2020/11/351謝謝各位！2020/11/351可攜帶放射粒子食道支架2020/11/352可攜帶放射粒子食道支架2020/11/31項目背景：我國是食道癌高發(fā)區(qū)發(fā)生率：中國的年新增病例占全球>50％死亡率:排惡性腫瘤中國第四，全球第六EnzingerPC,etal.NEnglJMed2003;349:2241-2252HeJ,etal.NEnglJMed2005;353:1124-34ParkinDM,etal.Eur.JCancer2001;37:S4-66EsophagealCancerinChina2020/11/353項目背景：我國是食道癌高發(fā)區(qū)發(fā)生率：中國的年新增病例占全球>項目背景：傳統(tǒng)的治療方式規(guī)范的綜合治療方案為：一：對因治療手術(shù)：0、I、II期；放化療：Ⅲ期；化學治療、中醫(yī)治療、免疫治療：Ⅳ期；

2020/11/354項目背景：傳統(tǒng)的治療方式規(guī)范的綜合治療方案為：2020/11項目背景：傳統(tǒng)的治療方式二：對癥治療全身支持，免疫調(diào)節(jié)，緩解梗阻，提高生活質(zhì)量等；支架治療對于晚期失去手術(shù)機會的食道癌患者以及術(shù)后再狹窄的患者起到提高生活質(zhì)量的目的。2020/11/355項目背景：傳統(tǒng)的治療方式2020/11/34項目背景：治療方式的結(jié)合緩解梗阻的同時對腫瘤部位進行放療？！粒子+支架？！2020/11/356項目背景：治療方式的結(jié)合2020/11/35南京微創(chuàng)醫(yī)學科技有限公司

東南大學介入放射研究所東南大學影像科學與技術(shù)實驗室參與項目的單位與分工負責食道同位素支架的設(shè)計和制作,包括放射粒子裝填系統(tǒng)的設(shè)計和制作參與支架的設(shè)計;負責動物實驗;負責臨床試驗負責同位素支架治療計化系統(tǒng)的研制2020/11/357南京微創(chuàng)醫(yī)學科技有限公司東南大學介入放射研究所東南大學影像一、技術(shù)創(chuàng)新性國內(nèi)外首次研制設(shè)計可攜帶125I粒子食道支架及釋放系統(tǒng)；首次將食道支架的腔道重建作用與125I粒子的內(nèi)放療作用結(jié)合起來。2020/11/358一、技術(shù)創(chuàng)新性國內(nèi)外首次研制設(shè)計可攜帶125I粒子食道支架及運用創(chuàng)新：125I粒子+食道支架實用新型專利號：ZL.03221951.2發(fā)明專利申請?zhí)枺?.9發(fā)明人：南京微創(chuàng)公司、滕皋軍，郭金和等+=2020/11/359運用創(chuàng)新：125I粒子+食道支架實用新型專利號：ZL.032產(chǎn)品2020/11/360產(chǎn)品2020/11/39二、市場目標市場：本項目產(chǎn)品的目標人群是失去手術(shù)機會的晚期食道癌患者和手術(shù)后復發(fā)的病人。我國年增食道癌患者近20萬人，其中約有3萬人需要接受支架介入治療。競爭優(yōu)勢：普通食道支架僅僅是一種改善病人生存質(zhì)量的姑息治療手段，結(jié)合125I放療粒子后就成為一種積極的治療手段，具有抑制腫瘤的作用，有望替代大部分普通支架。2020/11/361二、市場目標市場：2020/11/310三、影響力為臨床提供新的手段：本產(chǎn)品對晚期食道癌的治療提供了一種新的方法。可擴大運用范圍：本項目還可以延伸到氣管、膽道、腸道支架?？蓭有袠I(yè)升級：如果能普及劑量計算方法并解決快速裝填問題，將帶動支架行業(yè)向具有治療作用的支架轉(zhuǎn)型。2020/11/362三、影響力為臨床提供新的手段：2020/11/311四、產(chǎn)品的有效性和安全性回顧產(chǎn)品的安全性；產(chǎn)品的有效性；產(chǎn)品的臨床應用反饋；2020/11/363四、產(chǎn)品的有效性和安全性回顧產(chǎn)品的安全性；2020/11/30.3mci0.6mci0.9mcicontrol184只2~36wksHistopathology：食道、肺、氣管、主動脈大體病理光鏡（H.E.）電鏡形態(tài)學變化量化：增生厚度GICTECTFollow-upABCD1、安全性確認：動物實驗動物實驗方案2020/11/3640.3mci0.6mci0.9mcicontrol1動物實驗：大體病理術(shù)后2周術(shù)后8周術(shù)后4周術(shù)后8周Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-555

2020/11/365動物實驗：大體病理術(shù)后2周術(shù)后8周術(shù)后4周術(shù)后8周Eur.

表1實驗兔內(nèi)放療后食道內(nèi)徑及管壁厚度變化（mm，x±s）groupnumber2weeks

4weeks

8weeks

管壁厚度

管腔內(nèi)徑

管壁厚度

管腔內(nèi)徑

管壁厚度

管腔內(nèi)徑A組（0.3）31.7±0.27.8±0.31.9±0.36.7±0.24.2±0.35.7±0.2B組（0.6）31.8±0.27.6±0.31.9±0.26.5±0.24.3±0.35.6±0.3C組（0.9）31.8±0.27.8±0.22.0±0.16.7±0.34.5±0.35.6±0.3D組(contr)31.7±0.17.7±0.31.6±0.16.7±0.23.1±0.15.6±0.2:Thicknessofesophagealwallat8-week:F=19.582,P<0.0001 nosignificantdifferenceat2-weekand4-week:Caliberofesophagus:F=0.506,P>0.05動物實驗：大體病理Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-555

2020/11/366:Thicknessofesophagealwal125I粒子支架植入后毗鄰組織：光學顯微鏡觀察Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-555

肺，8wksHEx100氣管,8wksHEx100胸主A,8WksHEx100食道,8wks,HEx1002020/11/367125I粒子支架植入后毗鄰組織：光學顯微鏡觀察Eur.J肺泡II型上皮細胞稀疏、脫落，C組,8W氣管黏膜上皮纖毛，A組,8w食管壁上皮橋粒張力絲,C組,8W食管黏膜下浸潤炎，C組,8w肺間隔cap充血,B組,8W氣管黏膜上皮胞漿空泡,C組,8WEur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-555

125I粒子支架植入后毗鄰組織：電鏡觀察2020/11/368肺泡II型上皮細胞稀疏、脫落，C組,8W氣管黏膜上皮纖毛，A內(nèi)照射支架的影像檢查支架平片支架CT掃描食道造影動物實驗：影像GuoJH,TengGJ,etal.Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2006;40:550-555

2020/11/369動物實驗：影像GuoJH,TengGJ,etal.動物實驗：食道及周圍組織吸收劑量表2距離放射源不同距離組織吸收劑量與放射源劑量及衰變時間關(guān)系

組別

（mCi）10mm處不同時間吸收劑量（Gy）20mm處不同時間吸收劑量（Gy）

2周劑量4周劑量8周劑量2周劑量4周劑量8周劑量A組（0.3）1.723.175.400.220.400.67B組（0.6）3.446.3310.800.430.791.35C組（0.9）5.179.5016.200.651.192.02

實驗兔組織吸收劑量計算方法Dγ=34.6（Δiφi）C0Teff［1-e-（0.693/Teff）t］（rad）Dγ=34.6×0.0087402C0Teff［1-e-（0.693/Teff）t］（rad）C0為t＝0時組織內(nèi)核素的濃度（μCi/g），用單個125I種子源的活度除以測量點為半徑的組織質(zhì)量，組織質(zhì)量等于以測量點為半徑的球體體積再乘以組織的密度（查表密度為1.2g/cm3），所得C0單位為μCi/g或mCi/kg；

Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-5552020/11/370動物實驗：食道及周圍組織吸收劑量表2距離放射源食道內(nèi)照射支架對食道周圍正常組織的損傷評價:肺、氣管及大血管肉眼及光鏡觀察結(jié)果同對照組無明顯區(qū)別，而僅在用高活度粒子（0.6、0.9mCi）時表現(xiàn)為超微結(jié)構(gòu)水平上的輕度損傷。

食道內(nèi)照射支架對正常食道組織的損傷評價2－4周：實驗組及對照組食道管壁平滑肌層變化不明顯、粘膜增生；8周：實驗組粒子附近食道管壁增厚，但與粒子的活度無明顯關(guān)系。總體評價：食道內(nèi)照射支架對食道及周圍正常組織的損傷是輕微可逆；裝配與植入技術(shù)可行。安全性研究(動物實驗)：結(jié)論

Eur.JRadiol,2006;2007;61:356-361中華放射學雜志2006;40:550-555

2020/11/371食道內(nèi)照射支架對食道周圍正常組織的損傷評價:食道內(nèi)照射支架對臨床試驗

（60例，男女不限，30例/組）

A組（同位素支架）B組（對照組，普通支架）并發(fā)癥

吞咽困難（Stooler分級）影像學療效評估

生存時間

ECT檢測粒子分布2、安全性、有效性確認：臨床試驗臨床實驗方案2020/11/372臨床試驗

（60例，男女不限，30例/組）A組（同位素支粒子劑量計算治療計劃系統(tǒng)（TPS系統(tǒng)）傳統(tǒng)的Halaris公式病灶的(長+寬+高)×5÷3mcimci÷每顆粒子mci數(shù)=術(shù)中所需粒子數(shù)2020/11/373粒子劑量計算治療計劃系統(tǒng)（TPS系統(tǒng)）2020/11/322臨床試驗：患者基本情況Student

t

Testforage,andFisher'sExactTestforrestitems.Radiology2008；247：574--581中華放射學雜志2007;41:1120-1123

入組患者術(shù)前的基本情況年齡性別吞咽困難病理類型狹窄部位轉(zhuǎn)移X±SD男女Ⅲ級Ⅳ級腺癌鱗癌上中下有無不明實驗組72.19±8.71

19821652241675139(27例)對照組69.54±8.6820623362031494148(26例)P值0.2732*0.75700.46720.74450.79711.00002020/11/374臨床試驗：患者基本情況StudenttTestfo并發(fā)癥/副反應

發(fā)燒胸痛食管瘺形成肺炎出血移位再狹窄對照組3702736(26例)實驗組1811928(27例)P值0.35071.00001.00000.61040.76640.66870.7570臨床試驗結(jié)果：并發(fā)癥/副反應Radiology2008；247：574--581中華放射學雜志2007;41:1120-11232020/11/375并發(fā)癥/副反應臨床試驗結(jié)果：并發(fā)癥/副反應Radiology

再狹窄發(fā)生時間比較

平均時間(mos)中位時間(min,max)實驗組4.75±2.554.5(2,8)(8例)對照組2.00±0.632.0(1,3)(6例)

T=28.00,p=0.0437，Wilcoxon秩和檢驗臨床試驗結(jié)果：再狹窄Radiology2008；247：574—581中華放射學雜志2007;41:1120-11232020/11/376再狹窄發(fā)臨床試驗結(jié)果:

無放射性泄漏術(shù)后3M術(shù)后12h郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學雜志2005;14:613-617

2020/11/377臨床試驗結(jié)果:無放射性泄漏術(shù)后3M術(shù)后12h郭金和，滕皋臨床試驗結(jié)果:無粒子脫落郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學雜志2005;14:613-6172020/11/378臨床試驗結(jié)果:無粒子脫落郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志臨床試驗結(jié)果:狹窄消除Mar13,2003郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學雜志2005;14:613-617

2020/11/379臨床試驗結(jié)果:狹窄消除Mar13,2003郭金和，滕皋臨床試驗結(jié)果:腫瘤抑制Mar14,2003Aug14,2003May12,2003Aug14,2003郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學雜志2005;14:613-617

2020/11/380臨床試驗結(jié)果:腫瘤抑制Mar14,2003Aug14臨床試驗結(jié)果:腫瘤抑制支架術(shù)后第2天支架術(shù)后3m支架術(shù)前活檢查術(shù)后3m活檢郭金和，滕皋軍，等.中華放射學雜志2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學雜志2005;14:613-617

鱗狀細胞癌纖維及肉芽增生，血管擴張2020/11/381臨床試驗結(jié)果:腫瘤抑制支架術(shù)后第2天支架術(shù)后3m支架術(shù)前活吞咽困難緩解指數(shù)隨訪結(jié)果臨床試驗結(jié)果：療效隨機對照實驗組:中位生存期7個月,95%CI:5.0，10.0）平均生存期8.3個月,95%CI:6.3585，10.2123）對照組:中位生存期4個月,95%CI:2.0，4.0）平均生存期3.5個月,95%CI：2.7160，4.1644)

P＜0.01累計生存時間隨訪結(jié)果Radiology2008；247：574--581中華放射學雜志2007;41:1120-11232020/11/382吞咽困難緩解指數(shù)隨訪結(jié)果臨床試驗結(jié)果：療效隨機對照實驗組:臨床試驗總結(jié)內(nèi)照射支架對食管周圍正常組織損傷輕微，利用內(nèi)照射支架治療晚期食管癌是安全的；食管內(nèi)照射支架能有效抑制局部腫瘤生長，能有效緩解晚期食管癌患者的吞咽困難癥狀、延長患者的生存期；2020/11/383臨床試驗總結(jié)內(nèi)照射支架對食管周圍正常組織損傷輕微，利用內(nèi)照射注冊時提供的臨床研究報告匯總表：

主要作者匯報病例數(shù)結(jié)論期刊號備注張韌等8例既能保證食道暢通，又能取得滿意的靶區(qū)局部放療療效。實用腫瘤，2003，17：236-237牡丹江市第二人民醫(yī)院郭金和等15例食管內(nèi)照支架臨床使用是安全、可行、有效的。介入放射學，2004，38：916-920東南大學附屬醫(yī)院江蘇省衛(wèi)生廳醫(yī)學科技發(fā)展基金（H200343）蘇魯?shù)?8例同時進行了19例單獨支架植入的對比碘125粒子自膨式支架除能明顯改善吞咽困難癥狀，還可對腫瘤進行組織間放療，可明顯延長患者的生存期中華消化內(nèi)鏡雜志，2004，24：319-319海南醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院文黎明10例隨訪3個月，吞咽困難程度保持在0級，未見腫瘤生長阻塞支架或新增轉(zhuǎn)移灶中華消化內(nèi)鏡雜志，2004，24：319-319四川綿陽404醫(yī)院四川省衛(wèi)生廳立項課題（編號：030160）周祝謙10例內(nèi)照射支架治療中晚期食管癌易殺滅腫瘤細胞，控制病變，是安全、有效和可行的中國中西醫(yī)結(jié)合影像學雜志，2005，3：24-26山東千佛山醫(yī)院2020/11/384注冊時提供的臨床研究報告匯總表：主要作者匯報病結(jié)論期刊號備3、型式試驗：支架對粒子射線屏蔽30%--35%裝填管會屏蔽掉35%的射線經(jīng)國家藥監(jiān)局北京醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢測中心測試，125I裝入裝填管后放射強度被屏蔽掉30％--35%鎳鈦合金支架對輻照劑量的影響不大在內(nèi)放療時，支架在放射粒子的內(nèi)側(cè)，不存在阻隔射線的問題，因此理論上只會阻擋射線射向食道對側(cè)，如對側(cè)為正常組織，這種影響反而是積極的；如果對側(cè)是腫瘤，醫(yī)生會在緊貼腫瘤的支架外表面直接裝填放射粒子進行照射馬大海等研究顯示：外放射治療中鎳鈦合金支架引起的劑量變化非常微小，也不會對動物模型中腫瘤對放療的反應性產(chǎn)生影響，所以對今后進一步進行外放療治療沒有影響2020/11/3853、型式試驗：支架對粒子射線屏蔽30%--35%裝填管會屏蔽4、技術(shù)報告：放射粒子對支架性能的影響極小有關(guān)γ射線輻照對硅橡膠的機械性能的影響的報道輻照對硅橡膠的性能影響與輻照劑量密切相關(guān)，一般來講，低劑量對其性能幾乎沒有影響，隨著劑量增加，能提高其機械性能，當劑量增加到一定值，將導致硅橡膠的降解，強度降低。方月娥等發(fā)現(xiàn)輻射劑量達到30kGy左右，硅橡膠交聯(lián)分數(shù)達到最高值，楊明成研究發(fā)現(xiàn)硅橡膠的拉伸強度、撕裂強度和扯斷伸長率隨輻射總劑量的增大而逐漸提高，但輻射總劑量達到30kGy時硅橡膠的綜合物理性能最好，隨著輻射總劑量的進一步增大，其強度反而降低。結(jié)論：125I粒子對硅橡膠的機械性能產(chǎn)生影響極小125I粒子的劑量只是在40Gy～60Gy，劑量相當?shù)停詫χЪ苌媳桓驳墓柘鹉z的機械性能影響極小。2020/11/3864、技術(shù)報告：放射粒子對支架性能的影響極