多發(fā)性硬化課件

多發(fā)性硬化的診斷和治療進展

安徽中醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)研究所胡紀源多發(fā)性硬化的診斷和治療進展

安徽中醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)研究所1免疫學(xué)支系神經(jīng)免疫學(xué)重要組成部分脫髓鞘腦病原發(fā)性(IDE)繼發(fā)性(SDE)免疫學(xué)2表1.IDE的分類Ⅰ、正常發(fā)育髓鞘引起的脫髓鞘疾病

1.多發(fā)性硬化及其邊緣疾病1)多發(fā)性硬化(含視神經(jīng)脊髓炎)2)彌漫性軸周性腦炎(Schilder腦硬化)及獲得性Schilder病(acquiredSchilderdisease)3)同心園硬化(Balo病)及層狀脫髓鞘腦病2.急性播散性腦脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)1)疫苗接種后腦脊髓炎(postvaccinalencephalomyelitis,PVE)：包括狂犬病、乙腦、牛痘、風(fēng)疹、百日咳及白喉等疫苗接種后2)感染性疾病后腦脊髓炎(postinfectionsencephalomyelitis,PIE)：包括出疹性感染性疾病(如麻疹、風(fēng)疹、天花、水痘、猩紅熱)和流感、腮腺炎、百日咳等感染后。Ⅱ、髓鞘發(fā)育缺陷性疾病：主要是白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(leukodystrophies)1.正染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(orthochromaticleukodystrophies,OCLD)1)單純型腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(pureleukodystrophicform)2)特殊型腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(Pelizaeus-Merzbacher型)3)合并型如伴斑痣性病錯枸瘤病的OCLD,伴小頭和厚腦回的OCLD(Norman型)等2.異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良3.腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良表1.IDE的分類Ⅰ、正常發(fā)育髓鞘引起的脫髓鞘疾病3多發(fā)性硬化的分型1.緩解復(fù)發(fā)型：多數(shù)(約3/4)的MS病程表現(xiàn)為本型。起病較急，一次性發(fā)作后癥狀和體征完全或部分緩解，臨床穩(wěn)定約數(shù)月至數(shù)年，但反復(fù)復(fù)發(fā)，其中約1/4在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，約1/2在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時出現(xiàn)原有癥狀或增添新的癥狀和體征。但部分病人可轉(zhuǎn)為繼發(fā)性進展型。2.繼發(fā)性進展型(緩解-復(fù)發(fā)-進展型)：部分病人(約40％)在經(jīng)過多次反復(fù)緩解、復(fù)發(fā)過程后，病情復(fù)發(fā)后不再緩解而逐步進展。3.慢性進展型：少數(shù)患者(約10％～20％)隱匿起病，病情逐漸加重，整個病程無緩解和穩(wěn)定。4.良性型：少數(shù)患者(約10％～20％)起病急驟，而癥狀和體征可完全或基本緩解，神經(jīng)功能長期保持基本正常，無復(fù)發(fā)。多發(fā)性硬化的分型1.緩解復(fù)發(fā)型：多數(shù)(約3/4)4圖1.MS分型圖解圖1.MS分型圖解5表2.MS各型臨床特征類型發(fā)生頻度起病年齡與性別病程神經(jīng)功能缺損良性型少見急性年輕女性多見迅速緩解，很少復(fù)發(fā)極少殘留神經(jīng)缺損征緩解復(fù)發(fā)型多見急性不定反復(fù)發(fā)作與緩解部分或完全恢復(fù)(緩解期)繼發(fā)性進展型較多急性不定經(jīng)多次發(fā)作-緩解后不再緩解，漸漸進展殘留嚴重神經(jīng)功能缺損慢性進展型少見隱襲中年男性多見緩慢進展，無緩解神經(jīng)功能缺損進行加重表2.MS各型臨床特征類型發(fā)生頻度起病年齡6多發(fā)性硬化的診斷多發(fā)性硬化的診斷7表3.Schumacher等人的MS診斷標準1．在神經(jīng)系統(tǒng)檢查中必須具有客觀異常(體征)；2．在神經(jīng)系統(tǒng)檢查以及病史中，必須具有存在兩個和兩個以上的中樞神經(jīng)異常病灶；3．這種客觀異常主要見于白質(zhì)及其通路的病變；4．有以下兩種病程經(jīng)過：(1)每次發(fā)作至少要持續(xù)24小時，二次復(fù)發(fā)必須間隔一個月以上；(2)癥狀慢慢或階段性進行持續(xù)6個月以上；5．發(fā)病年齡自10歲至50歲；6．所有癥狀不能用其他疾病來說明，而且必須由精通神經(jīng)病學(xué)的醫(yī)師進行檢查、確定。表3.Schumacher等人的MS診斷標準1．在神經(jīng)系8表4.日本厚生省制定的診斷標準1.多發(fā)性硬化(MS)a.發(fā)病年齡15～50歲(年輕成人占多數(shù))b.根據(jù)臨床癥狀判定中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有多發(fā)性病灶(在腦、脊髓、視神經(jīng)等有2個以上病灶)c.有癥狀的緩解和再發(fā)(時間上的多發(fā)性)d.在病程經(jīng)過中能排除其他疾病(腫瘤、梅毒、腦血管病、頸椎病、血管瘤、SMON、神經(jīng)白塞氏病、脊髓小腦變性病等)2.視神經(jīng)脊髓炎(Deric病)急性兩眼視力障礙(視神經(jīng)炎)和橫貫性脊髓炎相繼起病(數(shù)周之內(nèi))，本癥為MS的一部分。3.可疑的MS在a～d中不管缺那一項者(參考)表4.日本厚生省制定的診斷標準1.多發(fā)性硬化(MS)2.9表5.Poser等MS診斷標準(1983)分內(nèi)發(fā)作臨床證據(jù)副臨床證據(jù)腦脊液OCB/IgGA、臨床確診*CDMSA1*CDMSA22221和1B、實驗室～支持確診ΔLSDMSB1ΔLSDMSB2ΔLSDMSB3211121或和11+++C、臨床極可能確診**CPMSC1**CPMSC2**CPMSC3211121和1D、實驗室～支持極可能診斷ΔΔLSPMSD12+表5.Poser等MS診斷標準(1983)分10Poser等診斷標準的解釋1.發(fā)作：是指病人一次出現(xiàn)一種或多種神經(jīng)功能障礙的癥狀，持續(xù)達24小時以上者謂之一次發(fā)作。這種發(fā)作可能經(jīng)客觀的證實或在過去史中詢及。2.臨床證據(jù)即臨床證實的腦病灶(Clinicalevidenceofalesion)：是指通過檢查，有經(jīng)驗的醫(yī)師發(fā)現(xiàn)或以往檢出并有記錄證實的神經(jīng)功能障礙體征。即使以后不再出現(xiàn)也是可以認可的。3.臨床證實的副癥狀(Paraclinicalevidenceofalesion)：通過熱浴試驗、誘發(fā)電位檢查、影像學(xué)等各種檢查證實中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在病灶，這種病灶可能曾有過癥狀，但在臨床未能證實確切存在有相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙的體征。4.腦脊液OCB/IgG＝腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性或IgG合成率增高。Poser等診斷標準的解釋1.發(fā)作：是指病人11Poser等診斷標準應(yīng)用的局限性盡管Poser診斷標準優(yōu)于其他現(xiàn)有的診斷標準，但是經(jīng)過十多年的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)它仍然存在不少缺陷。例如，Poser等診斷標準中的CDMS，必須具備有2次發(fā)作，否則，最多只能診斷為CPMSC2或C3。而實際上，在MS的4個臨床類型中的2個類型：慢性進展型和良性型，如應(yīng)用poser等診斷標準則都不可能被確定診斷為多發(fā)性硬化；另一方面，即使是另2個臨床類型緩解復(fù)發(fā)型和繼發(fā)性進展型的次初發(fā)作患者，也不可能被確診。由此可見，盡管poser等診斷標準具有“特異性”較高，即不易將其他疾病誤診為MS的優(yōu)點；但同時也必定存在“敏感性”欠高，即易將部分MS尤其是初次發(fā)作的MS患者延誤診斷，而失去MS早期診斷和早期治療的機會，影響病人的預(yù)后。Poser等診斷標準應(yīng)用的局限性盡管Pose12MRI掃描在MS早期診斷的重要性

MRI掃描在MS早期診斷的重要性

13MRI上MS病灶的特征1)好發(fā)部位：腦室系統(tǒng)周圍尤其是側(cè)腦室周圍的深部白質(zhì)和與大腦白質(zhì)、大腦皮質(zhì)邊緣地帶的白質(zhì)部位最為常見。2)病灶形態(tài)和大?。篗S的病灶大小不一，小病灶多數(shù)為卵圓形或橢圓形，且其長徑方向往往與側(cè)腦室前后方向相垂直；較大病灶多為融合病灶，形態(tài)往往不規(guī)則。3)病灶以T2加權(quán)呈高信號最為顯著，這是由于在急性期MS反映了脫髓鞘病灶伴水腫，慢性期MS則反映了膠質(zhì)細胞增生所致。MRI上MS病灶的特征1)好發(fā)部位：腦室系統(tǒng)周圍14在中老年患者，多發(fā)性硬化病灶與腔隙梗死灶的區(qū)別除以上3點可資鑒別外，Bastianello等(1990)不少學(xué)者指出應(yīng)用Gd-DTPA行MRI造影有助于二者的鑒別，一般而言，MS的脫髓灶多有加強效應(yīng)，尤以新病灶加強效應(yīng)更明顯；大部分無癥狀性脫髓鞘灶增強效應(yīng)則為一過性，約在1個月后消失。在中老年患者，多發(fā)性硬化病灶與腔隙梗死灶的區(qū)別除以上3點可資15多發(fā)性硬化的治療進展多發(fā)性硬化的治療進展16一、從病型(良性型、緩解復(fù)發(fā)型、緩解復(fù)發(fā)-進展型及慢性進展型)及其病期以判斷疾病是否存在活動性。一、從病型(良性型、緩解復(fù)發(fā)型、緩解復(fù)發(fā)-進展型及慢性進展型171.臨床表現(xiàn)新的臨床癥狀體征出現(xiàn)或既往的殘留癥狀體征惡化及其惡化程度；1.臨床表現(xiàn)新的臨床癥狀體征出現(xiàn)或既往的殘留182.腦脊液(1)腦脊液細胞數(shù)增多及其細胞膜抗原的細胞病理學(xué)分析，如功能性細胞亞群CD4、CD25的分析(T細胞按其CD抗原及在免疫應(yīng)答中功能不同，分成若干亞群，其中以CD4+T細胞及輔助性T細胞(Th)較重要)，如CD4+、CD25+細胞數(shù)增多，70％支持MS的診斷；CD4+、CD25+(活性化輔助性T細胞)支持MS活動性；(2)血及腦脊液中各種細胞激肽及它們在單核細胞內(nèi)mRNA的增加，細胞粘附分子(如細胞間粘附分子1CAM-1等)和其他炎癥關(guān)連分子等的增加。以上各種指標都屬于代理指標(surrogatemarker)。2.腦脊液(1)腦脊液細胞數(shù)增多及其細胞膜抗193.MRI定期的、同一條件下的圖像，與以前

圖像的指標比較，常藉此以評價這一階段的

活動性1)T2加權(quán)的新病灶數(shù)和其面積或/及舊病灶面積的增加；2)作為提示血腦屏障障礙極為有用的指標：Gd-DTPA造影時病灶數(shù)及病灶面積增加，對判斷MS活動性極具臨床參考價值。3)T1加權(quán)在反映大腦、小腦、腦干、脊髓等中樞神經(jīng)系的萎縮和其與認知功能障礙及疾病嚴重程度、長期的神經(jīng)功能障礙的相關(guān)性較高，并且在較早期出現(xiàn)顯著萎縮者，提示其此后進展速度較快，是須要長期治療的指標。3.MRI定期的、同一條件下的圖20二、根據(jù)長期觀察所見的病程緩解情況，從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級和推薦強度，以選擇能有效保持長期緩解的方法二、根據(jù)長期觀察所見的病程緩解情況，從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級和推薦21表6根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級和推薦強度資料的確鑿性證據(jù)推薦等級推薦依據(jù)Ⅰ級：前瞻性、隨機對照研究(RCT)△

1、主要結(jié)果明確；2、入組標準、排除標準明確；3、說明理由的脫落和交換倒數(shù)少，無偏倚性；4、統(tǒng)計分析合理、可靠；*A：有效A級推薦（必須具下列1項）1、至少有一項Ⅰ級證據(jù)2、至少有二項Ⅱ級證據(jù)Ⅱ級：1、符合上述1～4項中的三項2、前瞻性、相匹配組的隊列研究*B：極可能有效B級推薦（必須具下列1項）1、至少有1項Ⅱ級證據(jù)2、至少有3項Ⅲ級證據(jù)Ⅲ級：治療前后自身對照研究，或配對病例對照研究*C：可能有效C級推薦：至少有2項Ⅲ級證據(jù)Ⅳ級：非對照研究；病例總結(jié)，個例報道或?qū)＜覀€人意見D：資料矛盾，療效未被確證U級：暫不推薦*對特殊病例可能無效甚至有害△RCT被循證醫(yī)學(xué)視為醫(yī)學(xué)證據(jù)的“金標準”，為Ⅰ級證據(jù)，屬A級推薦強度表6根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級和推薦強度資料的確鑿性22*適應(yīng)緩解復(fù)發(fā)型(此型為最常見類型，急性起病，反復(fù)發(fā)作，每次發(fā)作后大部分緩解，多遺留部分癥狀體征，緩解期數(shù)月至數(shù)年)的確切療法(A級推薦)：IFNβ1b及IFNβ1a及Copolymerl*適應(yīng)慢性進展型(隱匿性起病，緩慢進展或階段進展，病殘重)的確切有效療法(A級推薦)：IFNβ1b*

活動性、進展性強的病例，在活動、進展期間確切適應(yīng)的療法：Mitoxantrone(米托蒽醌，廣譜抗腫瘤藥)：(1)減少RRMS的復(fù)發(fā)率(B級推薦)；(2)對CPMS有效(C級推薦)；(3)但毒性太大，不用于臨床。*

對初次發(fā)作的MS，具有抑制腦萎縮和抑制復(fù)發(fā)作用的療法(但尚缺乏長期大樣本臨床觀察資料)：MPPT(定期反復(fù)實施或單次治療)：(1)適用MS急性發(fā)作的治療(A級推薦)；(2)無可靠證據(jù)證明小劑量潑尼松預(yù)防MS復(fù)發(fā)(Ⅱ級證據(jù))；(3)無可靠證據(jù)證明，短期應(yīng)用MPPT能使MS長期緩解。*用于活動性強的緩解復(fù)發(fā)型(A級推薦)，對慢性進展型可能有效，但缺乏確鑿證據(jù)：Glatirameracetate：(1)能減少RRMS復(fù)發(fā)率(A級推薦)，(2)減少MRI上病灶嚴重程度。*適應(yīng)緩解復(fù)發(fā)型(此型為最常見類型，急性起病，反復(fù)發(fā)作，每23*雙盲試驗已證明對活動性、進展性高的病例有希望的療法：Cladribine(克拉利平，腺酶類衍生物)：(1)能減少RRMS和CPMS的MRI病灶強化(A級推薦)；(2)不能改變病程，不能減少發(fā)作頻率和病程進展(Ⅲ級證據(jù))。因此該藥盡管MRI檢查有效，而臨床未見療效。

*經(jīng)大樣本雙盲試驗實施過程報告為安全、有效的療法：IVIG、Antegren：(1)可能減少RRMS復(fù)發(fā)率(C級推薦)；(2)對減緩疾病進展無影響（Ⅲ級證據(jù)）。*一般觀察有一定臨床療效(C級推薦)，但應(yīng)與該藥副反應(yīng)綜合考慮其利弊，并不能作為有用的常規(guī)療法：硫唑嘌呤*文獻有報告輕度有效，但尚需進一步大規(guī)模試驗證實的療法：CTX(環(huán)磷酰胺)：(1)可能對CPMS病程無影響；(2)對年輕的CPMS可能有益(U級)。*輕度有效，但尚必需進一步大規(guī)模試驗予以證實：MTX(氨甲蝶呤)：可能有利于影響其病程(C級推薦)。

*

近期(6個月)觀察有效，尚未證明遠期療效：血漿置換療法*雙盲試驗已證明對活動性、進展性高的病例有希望的療法：Cl24目前認為有臨床療效的幾種治療方法的實施

目前認為有臨床療效的幾種治療方法的實施

25MPPTMPPT是指在數(shù)天(一般為3～5天)內(nèi)，每天給予超大劑量的甲基強的松龍(PSL)靜脈滴注，使自身免疫性疾病有可能得到迅速誘導(dǎo)緩解，然后再予以小劑量糖皮質(zhì)激素口服短期維持治療，俾獲得較好的長期緩解的一種療法。MPPTMPPT是指在數(shù)天(一般為3～5天)內(nèi)26機理糖皮質(zhì)激素進入體內(nèi)后，經(jīng)被動性擴散，通過靶細胞的細胞膜，與細胞內(nèi)皮質(zhì)激素受體(GR)相結(jié)合，并進入細胞核內(nèi)。根據(jù)近年分子生物學(xué)的研究認為，皮質(zhì)激素療法的療效，取決于對炎癥所產(chǎn)生的核內(nèi)復(fù)制因子異常蓄積的中和，因此異常蓄積的程度是決定皮質(zhì)激素用量的關(guān)鍵。倘若核內(nèi)復(fù)制因子蓄積輕微時，只需少量的活性型GR便可以中和；但高度蓄積者，則必須大量的活性型GR。至于決定核內(nèi)活性型GR的濃度，完全依賴于靶細胞內(nèi)GR與皮質(zhì)激素結(jié)合的濃度(圖2)。機理糖皮質(zhì)激素進入體內(nèi)后，經(jīng)被動性擴散，通過靶細胞的27多發(fā)性硬化課件28MPPT注意事項(1)連續(xù)大劑量皮質(zhì)激素的使用，可引起GRmRNA下調(diào)作用，使GR含量減少，造成皮質(zhì)激素療效的衰減現(xiàn)象。因此有必要采用間歇療法。(2)另一方面，對炎癥抑制不完全狀態(tài)下，倘若糖皮質(zhì)激素迅速減量或停用，往往可能引致“反跳”現(xiàn)象，因此，間歇期有必要給予一定劑量的激素維持治療。MPPT注意事項(1)連續(xù)大劑量皮質(zhì)激素的使用29實施方法1.常用沖擊療法：成人500～2000mg(平均1000mg)，兒童15～30mg∕kg溶于5％葡萄糖溶液中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)3～5天為一療程。隔數(shù)周(一般為4周，而對重癥亦可間隔1～2周，甚至隔3～4天)重復(fù)一療程。按病情及療效，共實施3～5個療程，但必須注意心臟負荷和精神癥狀。通常于兩個療程間每日口服強的松20～60mg；也有個別人主張兩療程間不必口服維持量強的松。但一般認為，MPPT療程完畢后，可改服強的松較長期維持，以鞏固療效，防止復(fù)發(fā)。以MS為例，?？诜姷乃?0mg∕日，3個月后漸減量。最近，Zivadinov等倡用，PSL1000mg∕日靜滴×5天后，每4個月重復(fù)1次，長期反復(fù)施行，能明顯抑制腦萎縮。實施方法1.常用沖擊療法：成人500～2030實施方法2.間歇沖擊療法：PSL2000mg溶于生理鹽水250ml內(nèi)，靜滴12小時以上，若首次沖擊治療后，臨床癥狀無改善，則每隔5天重復(fù)一次，直至臨床癥狀改善為止，再改為口服強的松30mg/日，以維持療效。3.持續(xù)沖擊療法：首次用量PSL300mg靜滴，以后150mgQ6h，共持續(xù)靜滴36～48小時，總量達1200～1500mg，然后改為口服強的松100mgQd，共3月。2、3二種療法適用于急性MS和重癥肌無力Ⅳ型等重危病人等，亟需于短時間內(nèi)獲得較大改善者。實施方法2.間歇沖擊療法：PSL2000m31實施方法4.PSL與地塞米松聯(lián)合遞減療法：PSL100mg靜滴每日1次，連用3天；然后用地塞米松20mg每日1次，連用7～10天；然后再繼用強的松100mg每晨頓服，每日1次，每周減量2次，每次減10mg，直到60mg/日；而后每周減2次，每次減5mg，直到40mg/日；此后每周減1次，每次減5mg直到20mg/日；此后每2周減1次，每次減5mg，直到完全停藥。5.連續(xù)與間歇聯(lián)合療法：按PSL1000mg靜滴，每日1次，連續(xù)3～5天為一療程，然后每隔3～5天重復(fù)1次，直到第2個月，再重復(fù)下一個療程(3～5次)，如此，一直可沖擊3～5個療程。實施方法4.PSL與地塞米松聯(lián)合遞減療法：32副反應(yīng)一般地說，MPPT的副反應(yīng)較常規(guī)皮質(zhì)激素療法少且輕，但仍應(yīng)密切注意心律失常、上消化道出血、精神異常、血糖升高、腎功能損害及低免疫球蛋白血癥引起的弱毒菌或霉菌感染等各種副反應(yīng)。副反應(yīng)一般地說，MPPT的副反應(yīng)較常規(guī)皮質(zhì)激素療法少且33靜脈注射人免疫球蛋白(HumanImmunoglobulinforIntravenous,lVlG)靜脈注射人免疫球蛋白(HumanImmunoglobuli34機理1.干擾抗體與靶細胞的結(jié)合，封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞上的Fc受體；2.外源性IgG輸入，反饋性使內(nèi)源性IgG抗體產(chǎn)生減少；3.增強Th細胞作用，起免疫調(diào)節(jié)作用；增加T細胞，抑制B細胞和某些細胞因子產(chǎn)生；4.含有抗個體基因型抗體，抑制、中和自身抗體；5.中和微生物產(chǎn)生的抗原、毒素；6.阻斷炎癥反應(yīng)，清除循環(huán)免疫復(fù)合物。機理1.干擾抗體與靶細胞的結(jié)合，封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞35用量和用法文獻報告各異。用量一般在0.2～0.9g/kg·d，個別作者用量高達1.2～2.4g/kg·d。主要用法有下列幾種。1)每次靜脈滴注量為0.2～0.6g/kg·d，于6h內(nèi)輸畢，每日一次，連續(xù)5天為一療程，間隔2～3月重復(fù)應(yīng)用。2)每次靜滴劑量0.2g/kg，于6h內(nèi)注畢，每隔48h再靜滴一次，連續(xù)3次為一療程；間隔3周重復(fù)一療程。3)每次靜滴0.1～0.4g/kg，于3h輸畢，每日一次。5次為一療程，無效者可于2周后重復(fù)一療程。用量和用法文獻報告各異。用量一般在0.2～0.9g/k36副反應(yīng)IVIG副反應(yīng)較輕微，發(fā)生率也極低，約為2％～5％，常見有頭痛、惡心、疲勞感、足背水腫、寒戰(zhàn)和發(fā)熱，副反應(yīng)多為一過性，往往在減慢滴速或?qū)ΠY處理后消失。但偶也可見嚴重副反應(yīng)，如癲癇發(fā)作、偏頭痛、視網(wǎng)膜壞死、高粘血癥(靜滴后IgG可自原來的5.45～15.60g/L迅速增至61.60g/L)、急性腎功能衰竭、肺栓塞、腦栓塞、無菌性腦膜炎、急性心肌梗死，甚至心臟驟停等。副反應(yīng)IVIG副反應(yīng)較輕微，發(fā)生率也極低，約為2％～537干擾素(IFN)β-1b或β-1a本品屬免疫調(diào)節(jié)劑

干擾素(IFN)β-1b或β-1a本品屬免疫調(diào)節(jié)劑38用量IFN1a600萬國際單位(6MIU，22ug)或12MIU(44ug)肌肉注射，每周3次；或IFN1a30ug肌肉注射，每周1次。Takohiko等(2000)對31例MS接受IFNβ1b治療5年以上的患者，長期隨訪平均12年，MRI腦病灶長期維持減少。因此認為，早期診斷的MS除懷孕和嚴重副反應(yīng)外，均應(yīng)行IFNβ長期維持治療。用量IFN1a600萬國際單位(6MIU，239副反應(yīng)發(fā)生率約5％～10％。常見副反應(yīng)有發(fā)熱、倦怠等上感樣癥狀，注射局部皮膚硬結(jié)、疼痛、壞死；也可見白細胞及中性粒細胞減少，肝功能損害等。一般僅需對癥處理，如發(fā)熱、倦怠等感冒癥狀，可用消炎鎮(zhèn)痛藥或強的松10～20mg口服，大都能減輕癥狀，半數(shù)以上病例不必停藥；但對副反應(yīng)較重者，應(yīng)減量或暫停藥，并予相應(yīng)處理。副反應(yīng)發(fā)生率約5％～10％。常見副反應(yīng)有發(fā)熱、倦怠40血漿置換療法血漿置換療法41血漿置換療法不同于瀉血療法和血液透析療法，后者是通過透析膜除去血漿中的小分子物；而血漿置換療法的目的是去除異常蛋白及與其結(jié)合的有害物質(zhì)，如抗原、抗體、免疫復(fù)合物和其他有害物質(zhì)，然后將剩余的血液成份回輸給病人，從而使患者的癥狀迅速得到減輕或暫時完全緩解。血漿置換療法不同于瀉血療法和血液透析療法，后者是通過透析膜除42適應(yīng)證(1)糖皮質(zhì)激素治療未見改善的重危病人；(2)糖皮質(zhì)激素治療由于副反應(yīng)而不能繼續(xù)者；(3)估計神經(jīng)組織損壞有達到不能恢復(fù)危險可能時。適應(yīng)證(1)糖皮質(zhì)激素治療未見改善的重危病人；43副反應(yīng)惡寒、發(fā)熱、低血壓、低蛋白血癥、低巨蛋白血癥、惡心嘔吐、蕁麻疹、血小板減少、溶血性貧血、心律失常及肺水腫等。日本統(tǒng)計一組1033例MS6200次血漿置換療法中，33例(3.2％)發(fā)生嚴重并發(fā)癥，死亡23例(2.2％)，其中8例死于心律失常和肺水腫。副反應(yīng)惡寒、發(fā)熱、低血壓、低蛋白血癥、低巨蛋白血癥、44療效Weinshonker(1999)對19例皮質(zhì)激素?zé)o改善的急重癥MS行血漿置換療法，獲得短期中等度以上迅速緩解者8例(42％)，隨訪6個月便有4例復(fù)發(fā)。因此，本療法僅具短暫療效。雙盲試驗亦已證明無長期療效。療效Weinshonker(1999)對19例皮45免疫抑制療法免疫抑制療法分為非特異性免疫抑制療法和特異性免疫抑制療法二大類，后者是指經(jīng)抗淋巴球蛋白和抗胸腺細胞等各種抗淋巴抗體選擇性地排除特定的、與抗原產(chǎn)生反應(yīng)的淋巴細胞的方法；前者包括使用環(huán)磷酰胺等羥化劑、硫唑嘌呤等代謝拮抗劑等化學(xué)療法(廣義的免疫抑制劑也包括糖皮質(zhì)激素)等免疫抑制劑，淋巴系器官深部X線照射以及胸腺摘除等方法，對機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生非特異性的抑制作用。免疫抑制療法免疫抑制療法分為非特異性免疫抑制療法和46適應(yīng)范圍1)曾采用糖皮質(zhì)激素等手段無效，或因副反應(yīng)不能繼續(xù)施行者。2)疾病引起嚴重功能障礙，甚至可能危及生命者，而預(yù)測病變尚有可逆可能者。3)無感染或妊娠等禁忌證。4)在用藥前應(yīng)充分考慮到患者軀體、精神和倫理道德等諸方面的情況，如硫唑嘌呤可引起閉經(jīng)和不孕癥；氨甲喋呤和環(huán)磷酰胺可發(fā)生閉經(jīng)和無精子癥等，必須向患者及家屬說明并取得他們的同意和合作，方可進行。適應(yīng)范圍1)曾采用糖皮質(zhì)激素等手段無效，或因副反應(yīng)47免疫抑制劑的療效1)Copolymer-1(cop-1)為復(fù)方氨基酸成分，已在歐美廣泛應(yīng)用，一般與IFNβ制劑并用，可減少復(fù)發(fā)。2)氨甲喋呤(MXT)近年Goodkin(1995)采用小劑量(75mg)口服Qd對慢性進展型MS預(yù)防復(fù)發(fā)，輕度有效。3)環(huán)磷酰胺(CTX)1～2mg/kg.d，每日一次總量6～8g，對慢性進展型可能有效，但缺乏大樣本雙盲試驗證明。4)環(huán)孢素A(CyceosporinA)5～10mg/kg.d口服，療效略優(yōu)于MTX。免疫抑制劑的療效1)Copolymer-1(cop48MS的復(fù)燃(relapse)與復(fù)發(fā)(recurrence)3～8W急性期常規(guī)劑量皮質(zhì)激素至少用然后漸減至維持量12WWHO4～9個月鞏固期維持量皮質(zhì)激素APA4～5個月AHCPR4～6個月停藥2個月后再服激素9個月(停藥期有復(fù)發(fā)的機會)緩解期在6個月內(nèi)應(yīng)每2～3個月復(fù)查一次(體征、電生理、CT/MRI)，在2～3年內(nèi)，每6個月復(fù)查一次。MS的復(fù)燃(relapse)與復(fù)發(fā)(recurrence)49多發(fā)性硬化課件50臨床表現(xiàn)視神經(jīng)71.4%，脊髓51.5%，腦干45.7%，大腦34.3%，小腦28.3%。臨床表現(xiàn)51診斷要點多發(fā)性硬化：中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性損害+兩次以上發(fā)作+腦脊液中IgG組分區(qū)帶陽性+誘發(fā)電位陽性診斷要點多發(fā)性硬化：中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性損害+兩次以上發(fā)作+腦52新的MRI技術(shù)新的MRI技術(shù)包括：磁共振波譜分析(MRS,Spectrum)、磁共振傳遞成像(MTI)、彌散加權(quán)成像(DWI)。這些為早期軸索喪失提供間接證據(jù)。也提示：軸索損害既發(fā)生在病灶內(nèi)(炎癥的結(jié)果)，又發(fā)生在貌似正常的白質(zhì)中(軸索橫斷后繼發(fā)性軸索變性和炎變小病灶共同作用結(jié)果)新的MRI技術(shù)新的MRI技術(shù)包括：磁共振波譜分析(MRS,53多發(fā)性硬化的臨床分型1996年根據(jù)病程特點把MS進一步分為：1.復(fù)發(fā)緩解型(RemissionRelapsing,RR)MS：急性發(fā)病后恢復(fù)或有后遺癥，兩次復(fù)發(fā)間病期穩(wěn)定；2.原發(fā)進展型(PrimaryProgressive,PP)MS：進行性發(fā)病且僅有短暫、不明顯的癥狀改善；3.繼發(fā)進展型(SecondaryProgressive,SP)MS：癥狀進行性惡化，伴或不伴急性復(fù)發(fā)；4.進展復(fù)發(fā)型(PrograssiveRelapsing,PR)MS：發(fā)病后病情逐漸進展，并間有復(fù)發(fā)，兩次復(fù)發(fā)間持續(xù)進展。多發(fā)性硬化的臨床分型1996年根據(jù)病程特點把MS進一步分為：54多發(fā)性硬化的發(fā)病率發(fā)病率因區(qū)域不同而有明顯差別：北歐的北緯45-65度之間，于北美洲(美國北部、加拿大南部)、澳大利亞南部和新西蘭為多發(fā)性硬化高發(fā)病區(qū)，為30-80/10萬或100/10萬；美國南部和南歐為6-14/10萬；亞洲為低發(fā)病區(qū)，為<5/10萬；熱帶，則僅為<1/10萬；非洲的Bantu則根本沒聽說過有多發(fā)性硬化。多發(fā)性硬化的發(fā)病率發(fā)病率因區(qū)域不同而有明顯差別：55多發(fā)性硬化診斷依據(jù)

臨床診斷的主要依據(jù)是：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)病變的證據(jù)，且有其部位及時間上的多發(fā)。應(yīng)除外其他疾病。多發(fā)性硬化病理改變是以血管周圍炎性細胞浸潤和多灶性脫髓鞘為主要特征。多發(fā)性硬化診斷依據(jù)臨床診斷的主要依據(jù)是：有中樞神經(jīng)系56多發(fā)性硬化定義多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性、多灶性、脫髓鞘性疾病。雖有20％病人自起病后進行性加重，但多數(shù)是以復(fù)發(fā)、緩解為特征。其典型的癥狀和體征，是由于脊髓的白質(zhì)傳導(dǎo)束、視神經(jīng)、腦室周圍白質(zhì)、腦干和小腦的病變所致。多發(fā)性硬化定義多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性、多灶性、57多發(fā)性硬化顱內(nèi)CT改變多發(fā)性硬化顱內(nèi)CT改變58多發(fā)性硬化顱內(nèi)MRI改變多發(fā)性硬化顱內(nèi)MRI改變59臨床表現(xiàn)－發(fā)作性癥狀病人常把Lhermitte綜合征描述如下：象一種電流順脊柱而下，有時可達下肢，臂(一側(cè)罕見)，偶可上升達背和頸部。典型的是當(dāng)?shù)皖^時引起，反復(fù)多次則減輕。某些病例過度換氣可促發(fā)痛性痙攣和其它發(fā)作。體育鍛煉、情緒波動和發(fā)熱可使原有癥狀加重或引起一次新的短暫發(fā)作。于此種情況下短暫的視覺喪失稱之為Uhthoff癥狀。臨床表現(xiàn)－發(fā)作性癥狀病人常把Lhermitte綜合征描述如下60臨床表現(xiàn)－發(fā)作性癥狀其它發(fā)作性癥狀包括單眼閃光幻覺(photopsia)，這可能是一種與Lhermitte氏綜合征相似的視覺癥狀。感覺異常、構(gòu)音不良、無力、復(fù)視、共濟失調(diào)，這些可單獨或合并存在，很象暫時性大腦或腦干缺血發(fā)作。有時短暫的強直痙攣可累及臂或一側(cè)肢體而被誤診為Jackson氏癲癇發(fā)作。臨床表現(xiàn)－發(fā)作性癥狀其它發(fā)作性癥狀包括單眼閃光幻覺(phot61同心圓硬化(Balo病)同心圓硬化是一種罕見的大腦脫髓鞘病。病灶呈明暗相間的條紋，形如年輪狀或蔥頭的剖面。現(xiàn)一般認為是多發(fā)性硬化的一型，也有人，如Gharagciloo等認為是一種獨立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病此病缺乏特異性臨床表現(xiàn)，多有低熱、乏力等前驅(qū)癥狀。初期多為精神、行為、意識、語言、運動、等障礙。重者可出現(xiàn)去大腦強直、去皮層狀態(tài)、失語、痙攣性癱瘓等。少數(shù)可有失神經(jīng)、小腦、腦干和脊髓受累。同心圓硬化(Balo病)同心圓硬化是一種罕見的大腦脫髓鞘病。62同心圓硬化(Balo病)腦脊液多數(shù)正常，可有細胞數(shù)或蛋白增高。腦電圖可見局限性或彌漫性慢波。腦CT多無特殊所見。但腦MRI的T1加權(quán)相可顯示白質(zhì)區(qū)典型的蔥頭樣或年輪樣類圓形病灶；T2加權(quán)相呈長T2的高信號，若增強，則其層狀結(jié)構(gòu)更為明顯。此病預(yù)后不良。多數(shù)于數(shù)月內(nèi)死亡。但于急性期積極、適當(dāng)治療可望挽救生命，故其早期診斷非常重要。診斷：過去認為有賴于病理診斷，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)MRI可作為生前及早期診斷此病的可靠手段。同心圓硬化(Balo病)腦脊液多數(shù)正常，可有細胞數(shù)或蛋白增高63多發(fā)性硬化是一種可能由慢病毒感染誘發(fā)自身免疫異常、導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)多灶性受累引起的，以語言、視力、運動、感覺障礙和顱神經(jīng)病征為主要表現(xiàn)的，具自發(fā)緩解和復(fù)發(fā)特點的脫髓鞘疾病。多發(fā)性硬化是一種可能由慢病毒感染誘發(fā)自身免疫異常、導(dǎo)致中樞神64同心圓硬化(Balo病)同心圓硬化(Balo病)65多發(fā)性硬化課件66多發(fā)性硬化課件67多發(fā)性硬化課件68多發(fā)性硬化課件69多發(fā)性硬化的診斷和治療進展

安徽中醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)研究所胡紀源多發(fā)性硬化的診斷和治療進展

安徽中醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)研究所70免疫學(xué)支系神經(jīng)免疫學(xué)重要組成部分脫髓鞘腦病原發(fā)性(IDE)繼發(fā)性(SDE)免疫學(xué)71表1.IDE的分類Ⅰ、正常發(fā)育髓鞘引起的脫髓鞘疾病

1.多發(fā)性硬化及其邊緣疾病1)多發(fā)性硬化(含視神經(jīng)脊髓炎)2)彌漫性軸周性腦炎(Schilder腦硬化)及獲得性Schilder病(acquiredSchilderdisease)3)同心園硬化(Balo病)及層狀脫髓鞘腦病2.急性播散性腦脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)1)疫苗接種后腦脊髓炎(postvaccinalencephalomyelitis,PVE)：包括狂犬病、乙腦、牛痘、風(fēng)疹、百日咳及白喉等疫苗接種后2)感染性疾病后腦脊髓炎(postinfectionsencephalomyelitis,PIE)：包括出疹性感染性疾病(如麻疹、風(fēng)疹、天花、水痘、猩紅熱)和流感、腮腺炎、百日咳等感染后。Ⅱ、髓鞘發(fā)育缺陷性疾?。褐饕前踪|(zhì)營養(yǎng)不良癥(leukodystrophies)1.正染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(orthochromaticleukodystrophies,OCLD)1)單純型腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(pureleukodystrophicform)2)特殊型腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(Pelizaeus-Merzbacher型)3)合并型如伴斑痣性病錯枸瘤病的OCLD,伴小頭和厚腦回的OCLD(Norman型)等2.異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良3.腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良表1.IDE的分類Ⅰ、正常發(fā)育髓鞘引起的脫髓鞘疾病72多發(fā)性硬化的分型1.緩解復(fù)發(fā)型：多數(shù)(約3/4)的MS病程表現(xiàn)為本型。起病較急，一次性發(fā)作后癥狀和體征完全或部分緩解，臨床穩(wěn)定約數(shù)月至數(shù)年，但反復(fù)復(fù)發(fā)，其中約1/4在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，約1/2在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時出現(xiàn)原有癥狀或增添新的癥狀和體征。但部分病人可轉(zhuǎn)為繼發(fā)性進展型。2.繼發(fā)性進展型(緩解-復(fù)發(fā)-進展型)：部分病人(約40％)在經(jīng)過多次反復(fù)緩解、復(fù)發(fā)過程后，病情復(fù)發(fā)后不再緩解而逐步進展。3.慢性進展型：少數(shù)患者(約10％～20％)隱匿起病，病情逐漸加重，整個病程無緩解和穩(wěn)定。4.良性型：少數(shù)患者(約10％～20％)起病急驟，而癥狀和體征可完全或基本緩解，神經(jīng)功能長期保持基本正常，無復(fù)發(fā)。多發(fā)性硬化的分型1.緩解復(fù)發(fā)型：多數(shù)(約3/4)73圖1.MS分型圖解圖1.MS分型圖解74表2.MS各型臨床特征類型發(fā)生頻度起病年齡與性別病程神經(jīng)功能缺損良性型少見急性年輕女性多見迅速緩解，很少復(fù)發(fā)極少殘留神經(jīng)缺損征緩解復(fù)發(fā)型多見急性不定反復(fù)發(fā)作與緩解部分或完全恢復(fù)(緩解期)繼發(fā)性進展型較多急性不定經(jīng)多次發(fā)作-緩解后不再緩解，漸漸進展殘留嚴重神經(jīng)功能缺損慢性進展型少見隱襲中年男性多見緩慢進展，無緩解神經(jīng)功能缺損進行加重表2.MS各型臨床特征類型發(fā)生頻度起病年齡75多發(fā)性硬化的診斷多發(fā)性硬化的診斷76表3.Schumacher等人的MS診斷標準1．在神經(jīng)系統(tǒng)檢查中必須具有客觀異常(體征)；2．在神經(jīng)系統(tǒng)檢查以及病史中，必須具有存在兩個和兩個以上的中樞神經(jīng)異常病灶；3．這種客觀異常主要見于白質(zhì)及其通路的病變；4．有以下兩種病程經(jīng)過：(1)每次發(fā)作至少要持續(xù)24小時，二次復(fù)發(fā)必須間隔一個月以上；(2)癥狀慢慢或階段性進行持續(xù)6個月以上；5．發(fā)病年齡自10歲至50歲；6．所有癥狀不能用其他疾病來說明，而且必須由精通神經(jīng)病學(xué)的醫(yī)師進行檢查、確定。表3.Schumacher等人的MS診斷標準1．在神經(jīng)系77表4.日本厚生省制定的診斷標準1.多發(fā)性硬化(MS)a.發(fā)病年齡15～50歲(年輕成人占多數(shù))b.根據(jù)臨床癥狀判定中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有多發(fā)性病灶(在腦、脊髓、視神經(jīng)等有2個以上病灶)c.有癥狀的緩解和再發(fā)(時間上的多發(fā)性)d.在病程經(jīng)過中能排除其他疾病(腫瘤、梅毒、腦血管病、頸椎病、血管瘤、SMON、神經(jīng)白塞氏病、脊髓小腦變性病等)2.視神經(jīng)脊髓炎(Deric病)急性兩眼視力障礙(視神經(jīng)炎)和橫貫性脊髓炎相繼起病(數(shù)周之內(nèi))，本癥為MS的一部分。3.可疑的MS在a～d中不管缺那一項者(參考)表4.日本厚生省制定的診斷標準1.多發(fā)性硬化(MS)2.78表5.Poser等MS診斷標準(1983)分內(nèi)發(fā)作臨床證據(jù)副臨床證據(jù)腦脊液OCB/IgGA、臨床確診*CDMSA1*CDMSA22221和1B、實驗室～支持確診ΔLSDMSB1ΔLSDMSB2ΔLSDMSB3211121或和11+++C、臨床極可能確診**CPMSC1**CPMSC2**CPMSC3211121和1D、實驗室～支持極可能診斷ΔΔLSPMSD12+表5.Poser等MS診斷標準(1983)分79Poser等診斷標準的解釋1.發(fā)作：是指病人一次出現(xiàn)一種或多種神經(jīng)功能障礙的癥狀，持續(xù)達24小時以上者謂之一次發(fā)作。這種發(fā)作可能經(jīng)客觀的證實或在過去史中詢及。2.臨床證據(jù)即臨床證實的腦病灶(Clinicalevidenceofalesion)：是指通過檢查，有經(jīng)驗的醫(yī)師發(fā)現(xiàn)或以往檢出并有記錄證實的神經(jīng)功能障礙體征。即使以后不再出現(xiàn)也是可以認可的。3.臨床證實的副癥狀(Paraclinicalevidenceofalesion)：通過熱浴試驗、誘發(fā)電位檢查、影像學(xué)等各種檢查證實中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在病灶，這種病灶可能曾有過癥狀，但在臨床未能證實確切存在有相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙的體征。4.腦脊液OCB/IgG＝腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性或IgG合成率增高。Poser等診斷標準的解釋1.發(fā)作：是指病人80Poser等診斷標準應(yīng)用的局限性盡管Poser診斷標準優(yōu)于其他現(xiàn)有的診斷標準，但是經(jīng)過十多年的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)它仍然存在不少缺陷。例如，Poser等診斷標準中的CDMS，必須具備有2次發(fā)作，否則，最多只能診斷為CPMSC2或C3。而實際上，在MS的4個臨床類型中的2個類型：慢性進展型和良性型，如應(yīng)用poser等診斷標準則都不可能被確定診斷為多發(fā)性硬化；另一方面，即使是另2個臨床類型緩解復(fù)發(fā)型和繼發(fā)性進展型的次初發(fā)作患者，也不可能被確診。由此可見，盡管poser等診斷標準具有“特異性”較高，即不易將其他疾病誤診為MS的優(yōu)點；但同時也必定存在“敏感性”欠高，即易將部分MS尤其是初次發(fā)作的MS患者延誤診斷，而失去MS早期診斷和早期治療的機會，影響病人的預(yù)后。Poser等診斷標準應(yīng)用的局限性盡管Pose81MRI掃描在MS早期診斷的重要性

MRI掃描在MS早期診斷的重要性

82MRI上MS病灶的特征1)好發(fā)部位：腦室系統(tǒng)周圍尤其是側(cè)腦室周圍的深部白質(zhì)和與大腦白質(zhì)、大腦皮質(zhì)邊緣地帶的白質(zhì)部位最為常見。2)病灶形態(tài)和大小：MS的病灶大小不一，小病灶多數(shù)為卵圓形或橢圓形，且其長徑方向往往與側(cè)腦室前后方向相垂直；較大病灶多為融合病灶，形態(tài)往往不規(guī)則。3)病灶以T2加權(quán)呈高信號最為顯著，這是由于在急性期MS反映了脫髓鞘病灶伴水腫，慢性期MS則反映了膠質(zhì)細胞增生所致。MRI上MS病灶的特征1)好發(fā)部位：腦室系統(tǒng)周圍83在中老年患者，多發(fā)性硬化病灶與腔隙梗死灶的區(qū)別除以上3點可資鑒別外，Bastianello等(1990)不少學(xué)者指出應(yīng)用Gd-DTPA行MRI造影有助于二者的鑒別，一般而言，MS的脫髓灶多有加強效應(yīng)，尤以新病灶加強效應(yīng)更明顯；大部分無癥狀性脫髓鞘灶增強效應(yīng)則為一過性，約在1個月后消失。在中老年患者，多發(fā)性硬化病灶與腔隙梗死灶的區(qū)別除以上3點可資84多發(fā)性硬化的治療進展多發(fā)性硬化的治療進展85一、從病型(良性型、緩解復(fù)發(fā)型、緩解復(fù)發(fā)-進展型及慢性進展型)及其病期以判斷疾病是否存在活動性。一、從病型(良性型、緩解復(fù)發(fā)型、緩解復(fù)發(fā)-進展型及慢性進展型861.臨床表現(xiàn)新的臨床癥狀體征出現(xiàn)或既往的殘留癥狀體征惡化及其惡化程度；1.臨床表現(xiàn)新的臨床癥狀體征出現(xiàn)或既往的殘留872.腦脊液(1)腦脊液細胞數(shù)增多及其細胞膜抗原的細胞病理學(xué)分析，如功能性細胞亞群CD4、CD25的分析(T細胞按其CD抗原及在免疫應(yīng)答中功能不同，分成若干亞群，其中以CD4+T細胞及輔助性T細胞(Th)較重要)，如CD4+、CD25+細胞數(shù)增多，70％支持MS的診斷；CD4+、CD25+(活性化輔助性T細胞)支持MS活動性；(2)血及腦脊液中各種細胞激肽及它們在單核細胞內(nèi)mRNA的增加，細胞粘附分子(如細胞間粘附分子1CAM-1等)和其他炎癥關(guān)連分子等的增加。以上各種指標都屬于代理指標(surrogatemarker)。2.腦脊液(1)腦脊液細胞數(shù)增多及其細胞膜抗883.MRI定期的、同一條件下的圖像，與以前

圖像的指標比較，常藉此以評價這一階段的

活動性1)T2加權(quán)的新病灶數(shù)和其面積或/及舊病灶面積的增加；2)作為提示血腦屏障障礙極為有用的指標：Gd-DTPA造影時病灶數(shù)及病灶面積增加，對判斷MS活動性極具臨床參考價值。3)T1加權(quán)在反映大腦、小腦、腦干、脊髓等中樞神經(jīng)系的萎縮和其與認知功能障礙及疾病嚴重程度、長期的神經(jīng)功能障礙的相關(guān)性較高，并且在較早期出現(xiàn)顯著萎縮者，提示其此后進展速度較快，是須要長期治療的指標。3.MRI定期的、同一條件下的圖89二、根據(jù)長期觀察所見的病程緩解情況，從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級和推薦強度，以選擇能有效保持長期緩解的方法二、根據(jù)長期觀察所見的病程緩解情況，從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級和推薦90表6根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級和推薦強度資料的確鑿性證據(jù)推薦等級推薦依據(jù)Ⅰ級：前瞻性、隨機對照研究(RCT)△

1、主要結(jié)果明確；2、入組標準、排除標準明確；3、說明理由的脫落和交換倒數(shù)少，無偏倚性；4、統(tǒng)計分析合理、可靠；*A：有效A級推薦（必須具下列1項）1、至少有一項Ⅰ級證據(jù)2、至少有二項Ⅱ級證據(jù)Ⅱ級：1、符合上述1～4項中的三項2、前瞻性、相匹配組的隊列研究*B：極可能有效B級推薦（必須具下列1項）1、至少有1項Ⅱ級證據(jù)2、至少有3項Ⅲ級證據(jù)Ⅲ級：治療前后自身對照研究，或配對病例對照研究*C：可能有效C級推薦：至少有2項Ⅲ級證據(jù)Ⅳ級：非對照研究；病例總結(jié)，個例報道或?qū)＜覀€人意見D：資料矛盾，療效未被確證U級：暫不推薦*對特殊病例可能無效甚至有害△RCT被循證醫(yī)學(xué)視為醫(yī)學(xué)證據(jù)的“金標準”，為Ⅰ級證據(jù)，屬A級推薦強度表6根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級和推薦強度資料的確鑿性91*適應(yīng)緩解復(fù)發(fā)型(此型為最常見類型，急性起病，反復(fù)發(fā)作，每次發(fā)作后大部分緩解，多遺留部分癥狀體征，緩解期數(shù)月至數(shù)年)的確切療法(A級推薦)：IFNβ1b及IFNβ1a及Copolymerl*適應(yīng)慢性進展型(隱匿性起病，緩慢進展或階段進展，病殘重)的確切有效療法(A級推薦)：IFNβ1b*

活動性、進展性強的病例，在活動、進展期間確切適應(yīng)的療法：Mitoxantrone(米托蒽醌，廣譜抗腫瘤藥)：(1)減少RRMS的復(fù)發(fā)率(B級推薦)；(2)對CPMS有效(C級推薦)；(3)但毒性太大，不用于臨床。*

對初次發(fā)作的MS，具有抑制腦萎縮和抑制復(fù)發(fā)作用的療法(但尚缺乏長期大樣本臨床觀察資料)：MPPT(定期反復(fù)實施或單次治療)：(1)適用MS急性發(fā)作的治療(A級推薦)；(2)無可靠證據(jù)證明小劑量潑尼松預(yù)防MS復(fù)發(fā)(Ⅱ級證據(jù))；(3)無可靠證據(jù)證明，短期應(yīng)用MPPT能使MS長期緩解。*用于活動性強的緩解復(fù)發(fā)型(A級推薦)，對慢性進展型可能有效，但缺乏確鑿證據(jù)：Glatirameracetate：(1)能減少RRMS復(fù)發(fā)率(A級推薦)，(2)減少MRI上病灶嚴重程度。*適應(yīng)緩解復(fù)發(fā)型(此型為最常見類型，急性起病，反復(fù)發(fā)作，每92*雙盲試驗已證明對活動性、進展性高的病例有希望的療法：Cladribine(克拉利平，腺酶類衍生物)：(1)能減少RRMS和CPMS的MRI病灶強化(A級推薦)；(2)不能改變病程，不能減少發(fā)作頻率和病程進展(Ⅲ級證據(jù))。因此該藥盡管MRI檢查有效，而臨床未見療效。

*經(jīng)大樣本雙盲試驗實施過程報告為安全、有效的療法：IVIG、Antegren：(1)可能減少RRMS復(fù)發(fā)率(C級推薦)；(2)對減緩疾病進展無影響（Ⅲ級證據(jù)）。*一般觀察有一定臨床療效(C級推薦)，但應(yīng)與該藥副反應(yīng)綜合考慮其利弊，并不能作為有用的常規(guī)療法：硫唑嘌呤*文獻有報告輕度有效，但尚需進一步大規(guī)模試驗證實的療法：CTX(環(huán)磷酰胺)：(1)可能對CPMS病程無影響；(2)對年輕的CPMS可能有益(U級)。*輕度有效，但尚必需進一步大規(guī)模試驗予以證實：MTX(氨甲蝶呤)：可能有利于影響其病程(C級推薦)。

*

近期(6個月)觀察有效，尚未證明遠期療效：血漿置換療法*雙盲試驗已證明對活動性、進展性高的病例有希望的療法：Cl93目前認為有臨床療效的幾種治療方法的實施

目前認為有臨床療效的幾種治療方法的實施

94MPPTMPPT是指在數(shù)天(一般為3～5天)內(nèi)，每天給予超大劑量的甲基強的松龍(PSL)靜脈滴注，使自身免疫性疾病有可能得到迅速誘導(dǎo)緩解，然后再予以小劑量糖皮質(zhì)激素口服短期維持治療，俾獲得較好的長期緩解的一種療法。MPPTMPPT是指在數(shù)天(一般為3～5天)內(nèi)95機理糖皮質(zhì)激素進入體內(nèi)后，經(jīng)被動性擴散，通過靶細胞的細胞膜，與細胞內(nèi)皮質(zhì)激素受體(GR)相結(jié)合，并進入細胞核內(nèi)。根據(jù)近年分子生物學(xué)的研究認為，皮質(zhì)激素療法的療效，取決于對炎癥所產(chǎn)生的核內(nèi)復(fù)制因子異常蓄積的中和，因此異常蓄積的程度是決定皮質(zhì)激素用量的關(guān)鍵。倘若核內(nèi)復(fù)制因子蓄積輕微時，只需少量的活性型GR便可以中和；但高度蓄積者，則必須大量的活性型GR。至于決定核內(nèi)活性型GR的濃度，完全依賴于靶細胞內(nèi)GR與皮質(zhì)激素結(jié)合的濃度(圖2)。機理糖皮質(zhì)激素進入體內(nèi)后，經(jīng)被動性擴散，通過靶細胞的96多發(fā)性硬化課件97MPPT注意事項(1)連續(xù)大劑量皮質(zhì)激素的使用，可引起GRmRNA下調(diào)作用，使GR含量減少，造成皮質(zhì)激素療效的衰減現(xiàn)象。因此有必要采用間歇療法。(2)另一方面，對炎癥抑制不完全狀態(tài)下，倘若糖皮質(zhì)激素迅速減量或停用，往往可能引致“反跳”現(xiàn)象，因此，間歇期有必要給予一定劑量的激素維持治療。MPPT注意事項(1)連續(xù)大劑量皮質(zhì)激素的使用98實施方法1.常用沖擊療法：成人500～2000mg(平均1000mg)，兒童15～30mg∕kg溶于5％葡萄糖溶液中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)3～5天為一療程。隔數(shù)周(一般為4周，而對重癥亦可間隔1～2周，甚至隔3～4天)重復(fù)一療程。按病情及療效，共實施3～5個療程，但必須注意心臟負荷和精神癥狀。通常于兩個療程間每日口服強的松20～60mg；也有個別人主張兩療程間不必口服維持量強的松。但一般認為，MPPT療程完畢后，可改服強的松較長期維持，以鞏固療效，防止復(fù)發(fā)。以MS為例，?？诜姷乃?0mg∕日，3個月后漸減量。最近，Zivadinov等倡用，PSL1000mg∕日靜滴×5天后，每4個月重復(fù)1次，長期反復(fù)施行，能明顯抑制腦萎縮。實施方法1.常用沖擊療法：成人500～2099實施方法2.間歇沖擊療法：PSL2000mg溶于生理鹽水250ml內(nèi)，靜滴12小時以上，若首次沖擊治療后，臨床癥狀無改善，則每隔5天重復(fù)一次，直至臨床癥狀改善為止，再改為口服強的松30mg/日，以維持療效。3.持續(xù)沖擊療法：首次用量PSL300mg靜滴，以后150mgQ6h，共持續(xù)靜滴36～48小時，總量達1200～1500mg，然后改為口服強的松100mgQd，共3月。2、3二種療法適用于急性MS和重癥肌無力Ⅳ型等重危病人等，亟需于短時間內(nèi)獲得較大改善者。實施方法2.間歇沖擊療法：PSL2000m100實施方法4.PSL與地塞米松聯(lián)合遞減療法：PSL100mg靜滴每日1次，連用3天；然后用地塞米松20mg每日1次，連用7～10天；然后再繼用強的松100mg每晨頓服，每日1次，每周減量2次，每次減10mg，直到60mg/日；而后每周減2次，每次減5mg，直到40mg/日；此后每周減1次，每次減5mg直到20mg/日；此后每2周減1次，每次減5mg，直到完全停藥。5.連續(xù)與間歇聯(lián)合療法：按PSL1000mg靜滴，每日1次，連續(xù)3～5天為一療程，然后每隔3～5天重復(fù)1次，直到第2個月，再重復(fù)下一個療程(3～5次)，如此，一直可沖擊3～5個療程。實施方法4.PSL與地塞米松聯(lián)合遞減療法：101副反應(yīng)一般地說，MPPT的副反應(yīng)較常規(guī)皮質(zhì)激素療法少且輕，但仍應(yīng)密切注意心律失常、上消化道出血、精神異常、血糖升高、腎功能損害及低免疫球蛋白血癥引起的弱毒菌或霉菌感染等各種副反應(yīng)。副反應(yīng)一般地說，MPPT的副反應(yīng)較常規(guī)皮質(zhì)激素療法少且102靜脈注射人免疫球蛋白(HumanImmunoglobulinforIntravenous,lVlG)靜脈注射人免疫球蛋白(HumanImmunoglobuli103機理1.干擾抗體與靶細胞的結(jié)合，封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞上的Fc受體；2.外源性IgG輸入，反饋性使內(nèi)源性IgG抗體產(chǎn)生減少；3.增強Th細胞作用，起免疫調(diào)節(jié)作用；增加T細胞，抑制B細胞和某些細胞因子產(chǎn)生；4.含有抗個體基因型抗體，抑制、中和自身抗體；5.中和微生物產(chǎn)生的抗原、毒素；6.阻斷炎癥反應(yīng)，清除循環(huán)免疫復(fù)合物。機理1.干擾抗體與靶細胞的結(jié)合，封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞104用量和用法文獻報告各異。用量一般在0.2～0.9g/kg·d，個別作者用量高達1.2～2.4g/kg·d。主要用法有下列幾種。1)每次靜脈滴注量為0.2～0.6g/kg·d，于6h內(nèi)輸畢，每日一次，連續(xù)5天為一療程，間隔2～3月重復(fù)應(yīng)用。2)每次靜滴劑量0.2g/kg，于6h內(nèi)注畢，每隔48h再靜滴一次，連續(xù)3次為一療程；間隔3周重復(fù)一療程。3)每次靜滴0.1～0.4g/kg，于3h輸畢，每日一次。5次為一療程，無效者可于2周后重復(fù)一療程。用量和用法文獻報告各異。用量一般在0.2～0.9g/k105副反應(yīng)IVIG副反應(yīng)較輕微，發(fā)生率也極低，約為2％～5％，常見有頭痛、惡心、疲勞感、足背水腫、寒戰(zhàn)和發(fā)熱，副反應(yīng)多為一過性，往往在減慢滴速或?qū)ΠY處理后消失。但偶也可見嚴重副反應(yīng)，如癲癇發(fā)作、偏頭痛、視網(wǎng)膜壞死、高粘血癥(靜滴后IgG可自原來的5.45～15.60g/L迅速增至61.60g/L)、急性腎功能衰竭、肺栓塞、腦栓塞、無菌性腦膜炎、急性心肌梗死，甚至心臟驟停等。副反應(yīng)IVIG副反應(yīng)較輕微，發(fā)生率也極低，約為2％～5106干擾素(IFN)β-1b或β-1a本品屬免疫調(diào)節(jié)劑

干擾素(IFN)β-1b或β-1a本品屬免疫調(diào)節(jié)劑107用量IFN1a600萬國際單位(6MIU，22ug)或12MIU(44ug)肌肉注射，每周3次；或IFN1a30ug肌肉注射，每周1次。Takohiko等(2000)對31例MS接受IFNβ1b治療5年以上的患者，長期隨訪平均12年，MRI腦病灶長期維持減少。因此認為，早期診斷的MS除懷孕和嚴重副反應(yīng)外，均應(yīng)行IFNβ長期維持治療。用量IFN1a600萬國際單位(6MIU，2108副反應(yīng)發(fā)生率約5％～10％。常見副反應(yīng)有發(fā)熱、倦怠等上感樣癥狀，注射局部皮膚硬結(jié)、疼痛、壞死；也可見白細胞及中性粒細胞減少，肝功能損害等。一般僅需對癥處理，如發(fā)熱、倦怠等感冒癥狀，可用消炎鎮(zhèn)痛藥或強的松10～20mg口服，大都能減輕癥狀，半數(shù)以上病例不必停藥；但對副反應(yīng)較重者，應(yīng)減量或暫停藥，并予相應(yīng)處理。副反應(yīng)發(fā)生率約5％～10％。常見副反應(yīng)有發(fā)熱、倦怠109血漿置換療法血漿置換療法110血漿置換療法不同于瀉血療法和血液透析療法，后者是通過透析膜除去血漿中的小分子物；而血漿置換療法的目的是去除異常蛋白及與其結(jié)合的有害物質(zhì)，如抗原、抗體、免疫復(fù)合物和其他有害物質(zhì)，然后將剩余的血液成份回輸給病人，從而使患者的癥狀迅速得到減輕或暫時完全緩解。血漿置換療法不同于瀉血療法和血液透析療法，后者是通過透析膜除111適應(yīng)證(1)糖皮質(zhì)激素治療未見改善的重危病人；(2)糖皮質(zhì)激素治療由于副反應(yīng)而不能繼續(xù)者；(3)估計神經(jīng)組織損壞有達到不能恢復(fù)危險可能時。適應(yīng)證(1)糖皮質(zhì)激素治療未見改善的重危病人；112副反應(yīng)惡寒、發(fā)熱、低血壓、低蛋白血癥、低巨蛋白血癥、惡心嘔吐、蕁麻疹、血小板減少、溶血性貧血、心律失常及肺水腫等。日本統(tǒng)計一組1033例MS6200次血漿置換療法中，33例(3.2％)發(fā)生嚴重并發(fā)癥，死亡23例(2.2％)，其中8例死于心律失常和肺水腫。副反應(yīng)惡寒、發(fā)熱、低血壓、低蛋白血癥、低巨蛋白血癥、113療效Weinshonker(1999)對19例皮質(zhì)激素?zé)o改善的急重癥MS行血漿置換療法，獲得短期中等度以上迅速緩解者8例(42％)，隨訪6個月便有4例復(fù)發(fā)。因此，本療法僅具短暫療效。雙盲試驗亦已證明無長期療效。療效Weinshonker(1999)對19例皮114免疫抑制療法免疫抑制療法分為非特異性免疫抑制療法和特異性免疫抑制療法二大類，后者是指經(jīng)抗淋巴球蛋白和抗胸腺細胞等各種抗淋巴抗體選擇性地排除特定的、與抗原產(chǎn)生反應(yīng)的淋巴細胞的方法；前者包括使用環(huán)磷酰胺等羥化劑、硫唑嘌呤等代謝拮抗劑等化學(xué)療法(廣義的免疫抑制劑也包括糖皮質(zhì)激素)等免疫抑制劑，淋巴系器官深部X線照射以及胸腺摘除等方法，對機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生非特異性的抑制作用。免疫抑制療法免疫抑制療法分為非特異性免疫抑制療法和115適應(yīng)范圍1)曾采用糖皮質(zhì)激素等手段無效，或因副反應(yīng)不能繼續(xù)施行者。2)疾病引起嚴重功能障礙，甚至可能危及生命者，而預(yù)測病變尚有可逆可能者。3)無感染或妊娠等禁忌證。4)在用藥前應(yīng)充分考慮到患者軀體、精神和倫理道德等諸方面的情況，如硫唑嘌呤可引起閉經(jīng)和不孕癥；氨甲喋呤和環(huán)磷酰胺可發(fā)生閉經(jīng)和無精子癥等，必須向患者及家屬說明并取得他們的同意和合作，方可進行。適應(yīng)范圍1)曾采用糖皮質(zhì)激素等手段無效，或因副反應(yīng)116免疫抑制劑的療效1)Copolymer-1(cop-1)為復(fù)方氨基酸成分，已在歐美廣泛應(yīng)用，一般與IFNβ制劑并用，可減少復(fù)發(fā)。2)氨甲喋呤(MXT)近年Goodkin(1995)采用小劑量(75mg)口服Qd對慢性進展型MS預(yù)防復(fù)發(fā)，輕度有效。3)環(huán)磷酰胺(CTX)1～2mg/kg.d，每日一次總量6～8g，對慢性進展型可能有效，但缺乏大樣本雙盲試驗證明。4)環(huán)孢素A(CyceosporinA)5～10mg/kg.d口服，療效略優(yōu)于MTX。免疫抑制劑的療效1)Copolymer-1(cop117MS的復(fù)燃(relapse)與復(fù)發(fā)(recurrence)3～8W急性期常規(guī)劑量皮質(zhì)激素至少用然后漸減至維持量12WWHO4～9個月