第3講-糾正預(yù)防措施-年度質(zhì)量回顧課件

糾正和預(yù)防措施案例分析糾正和預(yù)防措施案例分析企業(yè)未在管理規(guī)程中規(guī)定定期對生產(chǎn)、質(zhì)量管理等文件進(jìn)行審核。(151條、一般缺陷)企業(yè)制定的工藝規(guī)程、部分操作規(guī)程、管理規(guī)程內(nèi)容不正確、與實際操作不一致：（第一百五十條、主要缺陷）《物料管理標(biāo)準(zhǔn)》已于2012年1月改版，但目錄中顯示現(xiàn)行版本號仍為“00”；分發(fā)至各崗位的文件未受控管理；《依達(dá)拉奉注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程》中規(guī)定稀配后“若含量偏高，則打開注射用水閥門，向罐內(nèi)注入注射用水；若含量偏低，則補(bǔ)加原料”；未明確充氮?dú)獾姆绞?；未明確主要原料折算方式?！对o包材驗收及儲存管理規(guī)定》中原料儲存條件規(guī)定“依達(dá)拉奉”條件“遮光、密閉保存”，與批準(zhǔn)條件不一致“密封，在陰涼處保存”《容器工具清洗消毒SOP》中規(guī)定“容器具用清潔劑擦洗一遍后，用純化水反復(fù)沖洗至干凈，套上潔凈袋，傳出至干燥烘箱，烘干后傳入傳遞間”,與實際操作不符；《工藝用水與清潔蒸汽取樣SOP》（文件編號：WS-ZL-K-0006）規(guī)定工藝用水取樣轉(zhuǎn)送過程在8-25℃保護(hù)下進(jìn)行，與注射用水取樣情況不符合第一次審查第二次審查糾正：文件進(jìn)行規(guī)定糾正措施：審核文件預(yù)防措施（查找跟源：文件管理程序不清楚？人員職責(zé)不明確？）企業(yè)未在管理規(guī)程中規(guī)定定期對生產(chǎn)、質(zhì)量管理等文件進(jìn)行審核。(稱量緩沖間對C級潔凈走廊無壓差指示計，D級更衣間壓差指示計未安裝在一般區(qū)一側(cè)。（48條，一般缺陷）檢查過程中發(fā)現(xiàn)C級區(qū)中灌封間對走廊呈相對負(fù)壓，查看《壓力梯度圖》顯示走廊24Pa,灌封間23Pa，在《小容量注射劑車間空氣凈化系統(tǒng)再驗證》中對壓力梯度未確認(rèn)。（第四十八條、主要缺陷）第一次審查第二次審查糾正（安裝壓力表）糾正措施（類似現(xiàn)象進(jìn)行糾正）預(yù)防措施（查找根本原因：壓力控制？壓力控制圖？）風(fēng)險分析：檢查員擔(dān)心什么：潔凈區(qū)的壓力控制怎么樣？會不會有污染的可能？稱量緩沖間對C級潔凈走廊無壓差指示計，D級更衣間壓差指示計未制藥用水驗證及日常監(jiān)測的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)未進(jìn)行趨勢分析。（221條，一般缺陷）《GMP自檢報告》只對發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行改正，未提出糾正和預(yù)防措施。（309條，一般缺陷）第一次審查第一次審查企業(yè)對外部檢查結(jié)果未采取有效的糾正預(yù)防措施，從根本上預(yù)防偏差的再次發(fā)生，如“制藥用水驗證及日常監(jiān)測的的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)未進(jìn)行趨勢分析”整改為僅在年度質(zhì)量回顧分析中體現(xiàn)，沒有發(fā)揮及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢的功能（第二百五十二條，一般缺陷）；第一次審查第一次審查（一）糾正與預(yù)防措施（CAPA）概念

為防止已出現(xiàn)的不合格、缺陷或其它不希望情況的再次發(fā)生，消除其直接原因和潛在原因所采取的措施為糾正和預(yù)防措施。不符合(Nonconformity)：不滿足規(guī)定的要求或不在預(yù)期范圍內(nèi)；糾正：不合格發(fā)生后（活動時機(jī)），對已發(fā)生不合格（對象）；消除不合格（目的）；消除這次已發(fā)生的不合格，但不能夠避免下次不再次發(fā)生（結(jié)果）。糾正措施(correctiveaction)：不合格發(fā)生后；對已發(fā)生不合格原因；消除已發(fā)現(xiàn)不合格的原因；消除不合格的原因，防止不合格的再發(fā)生。預(yù)防措施(preventiveaction)：不合格發(fā)生前；對潛在不合格的原因；消除潛在不合格的原因；消除潛在不合格的原因，防止不合格的發(fā)生。（一）糾正與預(yù)防措施（CAPA）概念不僅要糾正某一個體性的缺陷，而且要找到導(dǎo)致缺陷的根本原因，采取預(yù)防措施，防止同類問題的發(fā)生增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝為質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)提供動力（二）、建立CAPA系統(tǒng)的意義重復(fù)發(fā)生質(zhì)量投訴？？？？（二）、建立CAPA系統(tǒng)的意義重復(fù)發(fā)生質(zhì)量投訴？？？？(三）CAPA的流程投訴召回偏差自檢外部檢查趨勢分析…….發(fā)現(xiàn)的、潛在的風(fēng)險原因分析風(fēng)險分析跟蹤評估變更批準(zhǔn)實施改進(jìn)糾正措施預(yù)防措施CAPA管理評審?fù)瓿汕闆r跟蹤C(jī)APA關(guān)閉有效性評估(三）CAPA的流程投訴召回偏差自檢外部檢查趨勢分析……步驟1、確定與評估發(fā)生了什么事情？在哪里發(fā)生？何時發(fā)生的？怎么發(fā)生的？誰發(fā)現(xiàn)的？評估缺陷的嚴(yán)重程度和影響范圍2、問題調(diào)查原因調(diào)查根本原因識別分析和評價步驟1、確定與評估3、措施制定要確定缺陷項目事實糾正已經(jīng)發(fā)生的缺陷找出其他類似的缺陷項目，能夠舉一反三；對缺陷項目產(chǎn)生的原因進(jìn)行調(diào)查和分析；提出有效的消除該原因的措施。主要手段設(shè)備設(shè)施化學(xué)與微生物檢驗檢驗SOP修訂工藝規(guī)程或PBR修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂穩(wěn)定性試驗校驗驗證供應(yīng)商控制培訓(xùn)其它3、措施制定4、CAPA計劃的批準(zhǔn)和發(fā)布CAPA措施制定出后，一般由質(zhì)量管理部門和相關(guān)職能部門進(jìn)行認(rèn)可，目的是確保糾正措施實施的有效性。認(rèn)可的原則：制定的CAPA措施是否具有針對性、可操作性？責(zé)任人和完成期限是否明確？CAPA措施得到執(zhí)行后，是否可有效地解決問題？是否會產(chǎn)生其他負(fù)面影響。CAPA措施是否有較強(qiáng)的系統(tǒng)性？是否能較好的防止不合格項再次發(fā)生？CAPA措施一般由企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，如果CAPA措施涉及到幾個部門，企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人需要加以協(xié)調(diào)，必要時報請企業(yè)生產(chǎn)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。經(jīng)批準(zhǔn)后的的CAPA措施，可由相關(guān)部門和人員付諸實施。4、CAPA計劃的批準(zhǔn)和發(fā)布5、CAPA的執(zhí)行和跟蹤期限CAPA措施在執(zhí)行過程中如遇到客觀原因不能按期完成時，糾正措施執(zhí)行部門須向企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量管理部門說明原因，請求延期，得到質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，修改CAPA措施實施計劃。跟蹤確認(rèn)一般由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)，通常有質(zhì)量保證（QA）負(fù)責(zé)管理并應(yīng)建立相關(guān)管理程序，以確保跟蹤確認(rèn)正常有序的實施；根據(jù)缺陷項目的性質(zhì)，可采取不同的CAPA措施跟蹤確認(rèn)方式；主要有文件檢查、現(xiàn)場復(fù)查、提交糾正措施實施方案在下一次自檢中復(fù)查等確認(rèn)方式。5、CAPA的執(zhí)行和跟蹤6、CAPA措施關(guān)閉質(zhì)量管理部門針對缺陷項目進(jìn)行了跟蹤驗證以后，確認(rèn)其有效性，在CAPA措施確認(rèn)記錄中填寫確認(rèn)結(jié)論并簽字確認(rèn)，這項缺陷項目就可宣布關(guān)閉。6、CAPA措施關(guān)閉偏差處理中，首先糾正行動要加以明確，對偏差本身進(jìn)行控制，接下來的過程中，要明確預(yù)防措施，防止偏差的重復(fù)產(chǎn)生。糾正預(yù)防措施可能啟動變更程序，如相同的偏差重復(fù)發(fā)生，每次都判定為對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響。偏差處理中，首先糾正行動要加以明確，對偏差本身進(jìn)行控制，接下加強(qiáng)培訓(xùn)不是唯一的預(yù)防措施：改進(jìn)培訓(xùn)效果、提高人員管理績效更新程序、操作規(guī)程、分析方法、增加內(nèi)部控制標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)職責(zé)分配增加檢查頻次、檢查方法增加資源投入、更新設(shè)備優(yōu)化工藝過程改變工作優(yōu)先級別持續(xù)改進(jìn)？

加強(qiáng)培訓(xùn)不是唯一的預(yù)防措施：持續(xù)改進(jìn)？舉例：對XXX產(chǎn)品的產(chǎn)品年度回顧分析中，有三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性考查數(shù)據(jù)（含量）呈下降趨勢（內(nèi)控范圍之內(nèi)），企業(yè)未進(jìn)行糾正和預(yù)防措施，確定是否有潛在問題的發(fā)生。（253條）企業(yè)對自檢中發(fā)現(xiàn)的“灌封間與車間走廊之間的壓力與設(shè)計的壓力不一致”，僅對灌封間的抽風(fēng)能力進(jìn)行調(diào)整，降低其抽風(fēng)能力，以確保壓力，但未對這種糾正措施的有效性和科學(xué)性進(jìn)行評估。（第253條）企業(yè)未對采取預(yù)防措施過程中引起的變更按照企業(yè)規(guī)定的變更控制文件進(jìn)行控制（第253條）舉例：按照企業(yè)成品取樣文件的規(guī)定（文件編號：XXXXXX）取樣方法為“隨機(jī)取樣”，未評估取樣方法的科學(xué)性和取樣點的代表性（第二百二十二條、一般缺陷）——無菌制劑——普通制劑——中藥飲片復(fù)查過程中，確認(rèn)企業(yè)是否采用了和風(fēng)險級別相適應(yīng)的措施采取了糾正和預(yù)防措施。按照企業(yè)成品取樣文件的規(guī)定（文件編號：XXXXXX）取樣方法企業(yè)在偏差“冷庫出現(xiàn)溫度超標(biāo)”（編號：XXXXX）的處理過程中，無法追溯其CAPA的編號和記錄（第二百五十四條）CAPA案例企業(yè)在偏差“冷庫出現(xiàn)溫度超標(biāo)”（編號：XXXXX）的處理過程產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析問題及案例分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析問題及案例分析未對企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；XXX產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中未包括批號XXXX的生產(chǎn)異常情況；未對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中未明確關(guān)于受托方在回顧分析中的職責(zé)等內(nèi)容；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告中未對出現(xiàn)的超趨勢現(xiàn)象進(jìn)行糾正和預(yù)防措施的評價。（一）檢查中出現(xiàn)的問題（一）檢查中出現(xiàn)的問題XXXX產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析報告中對數(shù)據(jù)趨勢分析未設(shè)立警戒線、糾偏限。對原生產(chǎn)地址生產(chǎn)的XXXX進(jìn)行了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，但未對洗瓶、灌裝、軋蓋等工序的關(guān)鍵參數(shù)的控制情況進(jìn)行回顧。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理文件的內(nèi)容制定過于空泛，未結(jié)合企業(yè)的實際生產(chǎn)質(zhì)量管理情況進(jìn)行規(guī)定，僅僅照搬GMP的條文。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各部門職責(zé)不明確，僅體現(xiàn)了質(zhì)量部門的職責(zé)，其他相關(guān)部門如：工程、物料等部門未體現(xiàn)參與質(zhì)量回顧分析。XXXX產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析報告中對數(shù)據(jù)趨勢分析未設(shè)立警戒線（二）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析企業(yè)針對一系列的生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)的回顧分析，以評價產(chǎn)品工藝的一致性及相關(guān)物料和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，對其趨勢進(jìn)行識別，并對不良趨勢進(jìn)行控制。目的：確認(rèn)工藝和流程穩(wěn)定，原輔料和成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用。（二）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析是否需要再驗證是否需要變更是否需要整改措施應(yīng)對回顧結(jié)果進(jìn)行評估產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的基本內(nèi)容（略）是否需要再驗證應(yīng)對回顧結(jié)果進(jìn)行評估產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的基本內(nèi)容對工藝參數(shù)、分析結(jié)果等的匯總分析

產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)年度產(chǎn)品回顧分析（三）趨勢分析的定義環(huán)境、水監(jiān)測結(jié)果原輔料的質(zhì)量趨勢關(guān)鍵工藝參數(shù)匯總對工藝參數(shù)、分析結(jié)果等的匯總分析產(chǎn)品質(zhì)量第3講_糾正預(yù)防措施_年度質(zhì)量回顧課件第3講_糾正預(yù)防措施_年度質(zhì)量回顧課件可能造成該情況的原因是:1.硅膠軟管被污染了

2.取樣出現(xiàn)問題.3.殘余的微生物生長.

可能造成該情況的原因是:某產(chǎn)品某產(chǎn)品XXX注射液成品（含量%）控制(32批)，最高為103.0%，批號為080604-1；最低為89.1%，批號為080901-1，平均值為99.703%(內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求87%~108%)，從趨勢分析圖可以看出，含量（%）控制控制呈平穩(wěn)并伴有下降趨勢，所有數(shù)據(jù)都在控制范圍內(nèi)從分析控制圖看出，2008年生產(chǎn)的32個批次，從第17批（080601）開始，含量控制不穩(wěn)定性開始增高，離散點比較大。重新繪制分析圖，將32個批次分成2個階段來進(jìn)行比較。XXX注射液成品（含量%）控制(32批)，最高為103.0%通過含量測定（%）過程能力(cpk)分析圖可以看出，2個階段的對于含量的控制能力有著明顯大的差距，前16批CPK值為6.73，但是后16批的CPK值僅為1.53，含量的控制基本處于不受控狀態(tài)，是否進(jìn)行設(shè)備變更、大修致使導(dǎo)致設(shè)備不穩(wěn)定，或者更換了檢驗員而使測量系統(tǒng)不穩(wěn)定。應(yīng)加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制，使含量處于受控狀態(tài)。通過含量測定（%）過程能力(cpk)分析圖可以看出，2個階段CPK分析（processcabilityindex)Cpk=min,（X-LSL/3σ,USL-X/3σ）LSL：下限（lowerspecificationlimit）USL：上限（upperspecificationlimit）X：平均值σ：相對標(biāo)準(zhǔn)偏差過程控制的體現(xiàn)CPK分析（processcabilityindex)C防止兩類錯誤第一類錯誤是把正常判為異常，也就是說，工序過程并沒有發(fā)生異常，只是由于隨機(jī)的原因引起了數(shù)據(jù)過大波動，少數(shù)數(shù)據(jù)越出了控制限，使人誤將正常判為異常。虛發(fā)警報，由于徒勞地查找原因并為此采取了相應(yīng)的措施,從而造成損失.因此,第一種錯誤又稱為徒勞錯誤.

第二類錯誤是將異常判為正常，即工序中確實發(fā)生了異常，但數(shù)據(jù)沒有越出控制限，沒有反映出異常，因而使人將異常誤判為正常。漏發(fā)警報,過程已經(jīng)處于不穩(wěn)定狀態(tài),但并未采取相應(yīng)的措施,從而不合格品增加,也造成損失.

防止兩類錯誤第一類錯誤是把正常判為異常，也就是說，工序過程并A++級Cpk≥2.0特優(yōu)可考慮成本的降低

A+級2.0＞Cpk≥1.67優(yōu)應(yīng)當(dāng)保持之

A級1.67＞Cpk≥1.33良能力良好，狀態(tài)穩(wěn)定，但應(yīng)盡力提升為A＋級

B級1.33＞Cpk≥1.0一般狀態(tài)一般，制程因素稍有變異即有產(chǎn)生不良的危險，應(yīng)利用各種資源及方法將其提升為A級

C級1.0＞Cpk≥0.67差制程不良較多，必須提升其能力

D級0.67＞Cpk不可接受其能力太差，應(yīng)考慮重新整改設(shè)計制程。A++級Cpk≥2.0特優(yōu)可考慮成本的降低（四）年度產(chǎn)品回顧文件的主要內(nèi)容年度回顧的職責(zé)年度回顧協(xié)調(diào)負(fù)責(zé)人年度回顧小組的組成年度回顧報告的審核與批準(zhǔn)年度產(chǎn)品回顧的發(fā)起與形成回顧計劃制定信息收集報告形成報告的審核與批準(zhǔn)報告的分發(fā)CAPA的發(fā)起年度回顧的報告格式目錄報告樣式年度回顧的統(tǒng)計技術(shù)應(yīng)用統(tǒng)計技術(shù)的類型統(tǒng)計的技術(shù)的使用說明…………（四）年度產(chǎn)品回顧文件的主要內(nèi)容年度回顧的職責(zé)年度回顧的報告(五）年度產(chǎn)品回顧管理

--產(chǎn)品年度管理的職責(zé)產(chǎn)品年度回顧協(xié)調(diào)員(指定的QA人員)：負(fù)責(zé)制訂產(chǎn)品年度回顧計劃；對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)協(xié)調(diào)產(chǎn)品年度回顧數(shù)據(jù)的收集；產(chǎn)品放行/拒絕放行及調(diào)查情況、生產(chǎn)總批次/總批量、年度總產(chǎn)量和綜合收率產(chǎn)品偏差統(tǒng)計分析（包括內(nèi)容、原因、采取措施及結(jié)果）產(chǎn)品變更統(tǒng)計分析（或者變更控制部門）（包括變更內(nèi)容、原因、時間及執(zhí)行情況）產(chǎn)品的客戶投訴統(tǒng)計分析（包括投訴原因、數(shù)量及處理結(jié)果）(五）年度產(chǎn)品回顧管理

--產(chǎn)品年度管理的職責(zé)產(chǎn)品年度產(chǎn)品召回、返工、再加工統(tǒng)計分析（包括數(shù)量、原因、處理結(jié)果）與質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品退貨統(tǒng)計及分析（包括返回數(shù)量、原因及處理結(jié)果）企業(yè)回顧年度自檢、接受檢查情況起草年度回顧報告；組織相關(guān)部門對報告的討論；跟蹤及評價報告中確定的糾正或/及預(yù)防措施的實施情況并報告。各相關(guān)部門，包括生產(chǎn)、工藝、質(zhì)量檢驗、驗證管理、工程、注冊、市場服務(wù)等部門應(yīng)履行良好的文件（記錄）管理，并協(xié)助年度回顧協(xié)調(diào)員對相關(guān)數(shù)據(jù)的收集與分析。

產(chǎn)品召回、返工、再加工統(tǒng)計分析（包括數(shù)量、原因、處理結(jié)果）生產(chǎn)部門：生產(chǎn)批次清單產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏離情況及應(yīng)對方法、改進(jìn)和預(yù)防措施產(chǎn)品的收率、平衡統(tǒng)計及分析關(guān)鍵工藝過程控制數(shù)據(jù)的統(tǒng)計及分析工藝或設(shè)備變更情況產(chǎn)品涉及的生產(chǎn)用儀器、儀表校驗情況產(chǎn)品的處方、工藝規(guī)程及其變更情況、效果分析與注冊文件比較，確認(rèn)現(xiàn)行工藝的有效性工藝驗證情況生產(chǎn)部門：QC職責(zé)以放行標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，對原輔料、內(nèi)包裝材料及成品檢測結(jié)果進(jìn)行總評估產(chǎn)品相關(guān)超標(biāo)統(tǒng)計及分析工藝用水，與藥品直接接觸壓縮空氣系統(tǒng)質(zhì)量情況工藝用水情況QC放行/拒絕放行情況產(chǎn)品穩(wěn)定性情況及趨勢分析和評價（或者為QA職責(zé)）環(huán)境監(jiān)測情況委托檢驗情況（如適用）QC職責(zé)物流部：產(chǎn)品的原輔料、包裝材料的供應(yīng)情況統(tǒng)計產(chǎn)品退貨情況（主要非質(zhì)量原因引起的退貨）工程部關(guān)鍵設(shè)備的變更、運(yùn)行和驗證情況工用系統(tǒng)的變更、運(yùn)行和驗證情況（空氣凈化處理系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)等）物流部：（六）步驟1有年度回顧責(zé)任部門每年制定產(chǎn)品年度回顧計劃2信息收集與報告編制組織相關(guān)部門提供需要收集的年度回顧要求的信息；對數(shù)據(jù)（事件）進(jìn)行趨勢分析，異常數(shù)據(jù)（事件）分析；3報告的編制可組織相關(guān)部門進(jìn)行進(jìn)一步討論，起草年度回顧報告。報告中包括根據(jù)統(tǒng)計和趨勢圖及數(shù)據(jù)分析結(jié)果得出的結(jié)論，及相應(yīng)的異常數(shù)據(jù)（事件）的原因分析和改進(jìn)措施4形成報告模板（六）步驟1有年度回顧責(zé)任部門每年制定產(chǎn)品年度回顧計劃第3講_糾正預(yù)防措施_年度質(zhì)量回顧課件糾正和預(yù)防措施案例分析糾正和預(yù)防措施案例分析企業(yè)未在管理規(guī)程中規(guī)定定期對生產(chǎn)、質(zhì)量管理等文件進(jìn)行審核。(151條、一般缺陷)企業(yè)制定的工藝規(guī)程、部分操作規(guī)程、管理規(guī)程內(nèi)容不正確、與實際操作不一致：（第一百五十條、主要缺陷）《物料管理標(biāo)準(zhǔn)》已于2012年1月改版，但目錄中顯示現(xiàn)行版本號仍為“00”；分發(fā)至各崗位的文件未受控管理；《依達(dá)拉奉注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程》中規(guī)定稀配后“若含量偏高，則打開注射用水閥門，向罐內(nèi)注入注射用水；若含量偏低，則補(bǔ)加原料”；未明確充氮?dú)獾姆绞?；未明確主要原料折算方式?！对o包材驗收及儲存管理規(guī)定》中原料儲存條件規(guī)定“依達(dá)拉奉”條件“遮光、密閉保存”，與批準(zhǔn)條件不一致“密封，在陰涼處保存”《容器工具清洗消毒SOP》中規(guī)定“容器具用清潔劑擦洗一遍后，用純化水反復(fù)沖洗至干凈，套上潔凈袋，傳出至干燥烘箱，烘干后傳入傳遞間”,與實際操作不符；《工藝用水與清潔蒸汽取樣SOP》（文件編號：WS-ZL-K-0006）規(guī)定工藝用水取樣轉(zhuǎn)送過程在8-25℃保護(hù)下進(jìn)行，與注射用水取樣情況不符合第一次審查第二次審查糾正：文件進(jìn)行規(guī)定糾正措施：審核文件預(yù)防措施（查找跟源：文件管理程序不清楚？人員職責(zé)不明確？）企業(yè)未在管理規(guī)程中規(guī)定定期對生產(chǎn)、質(zhì)量管理等文件進(jìn)行審核。(稱量緩沖間對C級潔凈走廊無壓差指示計，D級更衣間壓差指示計未安裝在一般區(qū)一側(cè)。（48條，一般缺陷）檢查過程中發(fā)現(xiàn)C級區(qū)中灌封間對走廊呈相對負(fù)壓，查看《壓力梯度圖》顯示走廊24Pa,灌封間23Pa，在《小容量注射劑車間空氣凈化系統(tǒng)再驗證》中對壓力梯度未確認(rèn)。（第四十八條、主要缺陷）第一次審查第二次審查糾正（安裝壓力表）糾正措施（類似現(xiàn)象進(jìn)行糾正）預(yù)防措施（查找根本原因：壓力控制？壓力控制圖？）風(fēng)險分析：檢查員擔(dān)心什么：潔凈區(qū)的壓力控制怎么樣？會不會有污染的可能？稱量緩沖間對C級潔凈走廊無壓差指示計，D級更衣間壓差指示計未制藥用水驗證及日常監(jiān)測的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)未進(jìn)行趨勢分析。（221條，一般缺陷）《GMP自檢報告》只對發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行改正，未提出糾正和預(yù)防措施。（309條，一般缺陷）第一次審查第一次審查企業(yè)對外部檢查結(jié)果未采取有效的糾正預(yù)防措施，從根本上預(yù)防偏差的再次發(fā)生，如“制藥用水驗證及日常監(jiān)測的的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)未進(jìn)行趨勢分析”整改為僅在年度質(zhì)量回顧分析中體現(xiàn)，沒有發(fā)揮及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢的功能（第二百五十二條，一般缺陷）；第一次審查第一次審查（一）糾正與預(yù)防措施（CAPA）概念

為防止已出現(xiàn)的不合格、缺陷或其它不希望情況的再次發(fā)生，消除其直接原因和潛在原因所采取的措施為糾正和預(yù)防措施。不符合(Nonconformity)：不滿足規(guī)定的要求或不在預(yù)期范圍內(nèi)；糾正：不合格發(fā)生后（活動時機(jī)），對已發(fā)生不合格（對象）；消除不合格（目的）；消除這次已發(fā)生的不合格，但不能夠避免下次不再次發(fā)生（結(jié)果）。糾正措施(correctiveaction)：不合格發(fā)生后；對已發(fā)生不合格原因；消除已發(fā)現(xiàn)不合格的原因；消除不合格的原因，防止不合格的再發(fā)生。預(yù)防措施(preventiveaction)：不合格發(fā)生前；對潛在不合格的原因；消除潛在不合格的原因；消除潛在不合格的原因，防止不合格的發(fā)生。（一）糾正與預(yù)防措施（CAPA）概念不僅要糾正某一個體性的缺陷，而且要找到導(dǎo)致缺陷的根本原因，采取預(yù)防措施，防止同類問題的發(fā)生增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝為質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)提供動力（二）、建立CAPA系統(tǒng)的意義重復(fù)發(fā)生質(zhì)量投訴？？？？（二）、建立CAPA系統(tǒng)的意義重復(fù)發(fā)生質(zhì)量投訴？？？？(三）CAPA的流程投訴召回偏差自檢外部檢查趨勢分析…….發(fā)現(xiàn)的、潛在的風(fēng)險原因分析風(fēng)險分析跟蹤評估變更批準(zhǔn)實施改進(jìn)糾正措施預(yù)防措施CAPA管理評審?fù)瓿汕闆r跟蹤C(jī)APA關(guān)閉有效性評估(三）CAPA的流程投訴召回偏差自檢外部檢查趨勢分析……步驟1、確定與評估發(fā)生了什么事情？在哪里發(fā)生？何時發(fā)生的？怎么發(fā)生的？誰發(fā)現(xiàn)的？評估缺陷的嚴(yán)重程度和影響范圍2、問題調(diào)查原因調(diào)查根本原因識別分析和評價步驟1、確定與評估3、措施制定要確定缺陷項目事實糾正已經(jīng)發(fā)生的缺陷找出其他類似的缺陷項目，能夠舉一反三；對缺陷項目產(chǎn)生的原因進(jìn)行調(diào)查和分析；提出有效的消除該原因的措施。主要手段設(shè)備設(shè)施化學(xué)與微生物檢驗檢驗SOP修訂工藝規(guī)程或PBR修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂穩(wěn)定性試驗校驗驗證供應(yīng)商控制培訓(xùn)其它3、措施制定4、CAPA計劃的批準(zhǔn)和發(fā)布CAPA措施制定出后，一般由質(zhì)量管理部門和相關(guān)職能部門進(jìn)行認(rèn)可，目的是確保糾正措施實施的有效性。認(rèn)可的原則：制定的CAPA措施是否具有針對性、可操作性？責(zé)任人和完成期限是否明確？CAPA措施得到執(zhí)行后，是否可有效地解決問題？是否會產(chǎn)生其他負(fù)面影響。CAPA措施是否有較強(qiáng)的系統(tǒng)性？是否能較好的防止不合格項再次發(fā)生？CAPA措施一般由企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，如果CAPA措施涉及到幾個部門，企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人需要加以協(xié)調(diào)，必要時報請企業(yè)生產(chǎn)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。經(jīng)批準(zhǔn)后的的CAPA措施，可由相關(guān)部門和人員付諸實施。4、CAPA計劃的批準(zhǔn)和發(fā)布5、CAPA的執(zhí)行和跟蹤期限CAPA措施在執(zhí)行過程中如遇到客觀原因不能按期完成時，糾正措施執(zhí)行部門須向企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量管理部門說明原因，請求延期，得到質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，修改CAPA措施實施計劃。跟蹤確認(rèn)一般由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)，通常有質(zhì)量保證（QA）負(fù)責(zé)管理并應(yīng)建立相關(guān)管理程序，以確保跟蹤確認(rèn)正常有序的實施；根據(jù)缺陷項目的性質(zhì)，可采取不同的CAPA措施跟蹤確認(rèn)方式；主要有文件檢查、現(xiàn)場復(fù)查、提交糾正措施實施方案在下一次自檢中復(fù)查等確認(rèn)方式。5、CAPA的執(zhí)行和跟蹤6、CAPA措施關(guān)閉質(zhì)量管理部門針對缺陷項目進(jìn)行了跟蹤驗證以后，確認(rèn)其有效性，在CAPA措施確認(rèn)記錄中填寫確認(rèn)結(jié)論并簽字確認(rèn)，這項缺陷項目就可宣布關(guān)閉。6、CAPA措施關(guān)閉偏差處理中，首先糾正行動要加以明確，對偏差本身進(jìn)行控制，接下來的過程中，要明確預(yù)防措施，防止偏差的重復(fù)產(chǎn)生。糾正預(yù)防措施可能啟動變更程序，如相同的偏差重復(fù)發(fā)生，每次都判定為對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響。偏差處理中，首先糾正行動要加以明確，對偏差本身進(jìn)行控制，接下加強(qiáng)培訓(xùn)不是唯一的預(yù)防措施：改進(jìn)培訓(xùn)效果、提高人員管理績效更新程序、操作規(guī)程、分析方法、增加內(nèi)部控制標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)職責(zé)分配增加檢查頻次、檢查方法增加資源投入、更新設(shè)備優(yōu)化工藝過程改變工作優(yōu)先級別持續(xù)改進(jìn)？

加強(qiáng)培訓(xùn)不是唯一的預(yù)防措施：持續(xù)改進(jìn)？舉例：對XXX產(chǎn)品的產(chǎn)品年度回顧分析中，有三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性考查數(shù)據(jù)（含量）呈下降趨勢（內(nèi)控范圍之內(nèi)），企業(yè)未進(jìn)行糾正和預(yù)防措施，確定是否有潛在問題的發(fā)生。（253條）企業(yè)對自檢中發(fā)現(xiàn)的“灌封間與車間走廊之間的壓力與設(shè)計的壓力不一致”，僅對灌封間的抽風(fēng)能力進(jìn)行調(diào)整，降低其抽風(fēng)能力，以確保壓力，但未對這種糾正措施的有效性和科學(xué)性進(jìn)行評估。（第253條）企業(yè)未對采取預(yù)防措施過程中引起的變更按照企業(yè)規(guī)定的變更控制文件進(jìn)行控制（第253條）舉例：按照企業(yè)成品取樣文件的規(guī)定（文件編號：XXXXXX）取樣方法為“隨機(jī)取樣”，未評估取樣方法的科學(xué)性和取樣點的代表性（第二百二十二條、一般缺陷）——無菌制劑——普通制劑——中藥飲片復(fù)查過程中，確認(rèn)企業(yè)是否采用了和風(fēng)險級別相適應(yīng)的措施采取了糾正和預(yù)防措施。按照企業(yè)成品取樣文件的規(guī)定（文件編號：XXXXXX）取樣方法企業(yè)在偏差“冷庫出現(xiàn)溫度超標(biāo)”（編號：XXXXX）的處理過程中，無法追溯其CAPA的編號和記錄（第二百五十四條）CAPA案例企業(yè)在偏差“冷庫出現(xiàn)溫度超標(biāo)”（編號：XXXXX）的處理過程產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析問題及案例分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析問題及案例分析未對企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；XXX產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中未包括批號XXXX的生產(chǎn)異常情況；未對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中未明確關(guān)于受托方在回顧分析中的職責(zé)等內(nèi)容；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告中未對出現(xiàn)的超趨勢現(xiàn)象進(jìn)行糾正和預(yù)防措施的評價。（一）檢查中出現(xiàn)的問題（一）檢查中出現(xiàn)的問題XXXX產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析報告中對數(shù)據(jù)趨勢分析未設(shè)立警戒線、糾偏限。對原生產(chǎn)地址生產(chǎn)的XXXX進(jìn)行了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，但未對洗瓶、灌裝、軋蓋等工序的關(guān)鍵參數(shù)的控制情況進(jìn)行回顧。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理文件的內(nèi)容制定過于空泛，未結(jié)合企業(yè)的實際生產(chǎn)質(zhì)量管理情況進(jìn)行規(guī)定，僅僅照搬GMP的條文。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各部門職責(zé)不明確，僅體現(xiàn)了質(zhì)量部門的職責(zé)，其他相關(guān)部門如：工程、物料等部門未體現(xiàn)參與質(zhì)量回顧分析。XXXX產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析報告中對數(shù)據(jù)趨勢分析未設(shè)立警戒線（二）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析企業(yè)針對一系列的生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)的回顧分析，以評價產(chǎn)品工藝的一致性及相關(guān)物料和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，對其趨勢進(jìn)行識別，并對不良趨勢進(jìn)行控制。目的：確認(rèn)工藝和流程穩(wěn)定，原輔料和成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用。（二）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析是否需要再驗證是否需要變更是否需要整改措施應(yīng)對回顧結(jié)果進(jìn)行評估產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的基本內(nèi)容（略）是否需要再驗證應(yīng)對回顧結(jié)果進(jìn)行評估產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的基本內(nèi)容對工藝參數(shù)、分析結(jié)果等的匯總分析

產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)年度產(chǎn)品回顧分析（三）趨勢分析的定義環(huán)境、水監(jiān)測結(jié)果原輔料的質(zhì)量趨勢關(guān)鍵工藝參數(shù)匯總對工藝參數(shù)、分析結(jié)果等的匯總分析產(chǎn)品質(zhì)量第3講_糾正預(yù)防措施_年度質(zhì)量回顧課件第3講_糾正預(yù)防措施_年度質(zhì)量回顧課件可能造成該情況的原因是:1.硅膠軟管被污染了

2.取樣出現(xiàn)問題.3.殘余的微生物生長.

可能造成該情況的原因是:某產(chǎn)品某產(chǎn)品XXX注射液成品（含量%）控制(32批)，最高為103.0%，批號為080604-1；最低為89.1%，批號為080901-1，平均值為99.703%(內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求87%~108%)，從趨勢分析圖可以看出，含量（%）控制控制呈平穩(wěn)并伴有下降趨勢，所有數(shù)據(jù)都在控制范圍內(nèi)從分析控制圖看出，2008年生產(chǎn)的32個批次，從第17批（080601）開始，含量控制不穩(wěn)定性開始增高，離散點比較大。重新繪制分析圖，將32個批次分成2個階段來進(jìn)行比較。XXX注射液成品（含量%）控制(32批)，最高為103.0%通過含量測定（%）過程能力(cpk)分析圖可以看出，2個階段的對于含量的控制能力有著明顯大的差距，前16批CPK值為6.73，但是后16批的CPK值僅為1.53，含量的控制基本處于不受控狀態(tài)，是否進(jìn)行設(shè)備變更、大修致使導(dǎo)致設(shè)備不穩(wěn)定，或者更換了檢驗員而使測量系統(tǒng)不穩(wěn)定。應(yīng)加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制，使含量處于受控狀態(tài)。通過含量測定（%）過程能力(cpk)分析圖可以看出，2個階段CPK分析（processcabilityindex)Cpk=min,（X-LSL/3σ,USL-X/3σ）LSL：下限（lowerspecificationlimit）USL：上限（upperspecificationlimit）X：平均值σ：相對標(biāo)準(zhǔn)偏差過程控制的體現(xiàn)CPK分析（processcabilityindex)C防止兩類錯誤第一類錯誤是把正常判為異常，也就是說，工序過程并沒有發(fā)生異常，只是由于隨機(jī)的原因引起了數(shù)據(jù)過大波動，少數(shù)數(shù)據(jù)越出了控制限，使人誤將正常判為異常。虛發(fā)警報，由于徒勞地查找原因并為此采取了相應(yīng)的措施,從而造成損失.因此,第一種錯誤又稱為徒勞錯誤.

第二類錯誤是將異常判為正常，即工序中確實發(fā)生了異常，但數(shù)據(jù)沒有越出控制限，沒有反映出異常，因而使人將異常誤判為正常。漏發(fā)警報,過程已經(jīng)處于不穩(wěn)定狀態(tài),但并未采取相應(yīng)的措施,從而不合格品增加,也造成損失.

防止兩類錯誤第一類錯誤是把正常判為異常，也就是說，工序過程并A++級Cpk≥2.0特優(yōu)可考慮成本的降低

A+級2.0＞Cpk≥1.67優(yōu)應(yīng)當(dāng)保持之

A級1.67＞Cpk≥1.33良能力良好，狀態(tài)穩(wěn)定，但應(yīng)盡力提升為A＋級

B級1.33＞Cpk≥1.0一般狀態(tài)一般，制程因素稍有變異即有產(chǎn)生不良的危險，應(yīng)利用各種資源及方法將其提升為A級

C級1.0＞Cpk≥0.67差制程不良較多，必須提升其能力

D級0.