國(guó)際藥政政策趨勢(shì)及監(jiān)管力度

辨識(shí)分析GMP等法規(guī)動(dòng)態(tài)趨勢(shì)，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)施過(guò)程控制質(zhì)量保證部張嘯

2015年03月26日2022/12/131修訂內(nèi)容更新日期狀態(tài)PARTI第一章制藥質(zhì)量體系2013.01.31生效PARTI第七章外包活動(dòng)2013.01.31生效附錄2人用生物活性物質(zhì)和藥品制造2013.01.31生效PARTI第三章設(shè)施和設(shè)備2015.03.01生效PARTI第五章生產(chǎn)2015.03.01生效PARTI第六章質(zhì)量控制2014.10.01生效PARTI第八章投訴、質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回2015.03.01生效附錄16質(zhì)量受權(quán)人簽發(fā)證書(shū)及批放行2013.07.05征求意見(jiàn)結(jié)束PARTI第二章人員2014.02.16生效附錄15確認(rèn)和驗(yàn)證（草案）2014.02.06征求意見(jiàn)結(jié)束EUGMP修訂歷程2022/12/132第三章：廠房與設(shè)備3.6增加防止交叉污染的措施與其風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)，同時(shí)規(guī)定了需使用專(zhuān)用設(shè)施的生產(chǎn)情況。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是EUGMP修訂的核心將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理放在了與生產(chǎn)質(zhì)量管理、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證同等位置。2022/12/133第五章生產(chǎn)第17-21節(jié)做出了變更，包括增加一個(gè)新節(jié)，來(lái)改進(jìn)預(yù)防交叉污染的指南，并參閱毒理學(xué)評(píng)價(jià)指南。第27-30節(jié)增加一個(gè)供應(yīng)企業(yè)資質(zhì)新節(jié)，確保原料藥按GMP生產(chǎn)，包括供應(yīng)鏈可追溯。35-36節(jié)，澄清與協(xié)調(diào)有關(guān)對(duì)起始物料測(cè)試的期望；71節(jié)介紹了供應(yīng)限制指南。2022/12/134第八章投訴、質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回由基本原則、投訴、召回基本原則、人員與組織、包括可能的質(zhì)量缺陷的投訴處理與調(diào)查規(guī)程、調(diào)查與決策、根本原因分析及糾正預(yù)防措施、產(chǎn)品召回及其他潛在風(fēng)險(xiǎn)降低措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本原則2022/12/135附錄一良好的生產(chǎn)管理規(guī)范——無(wú)菌藥品修訂：在技術(shù)方面按照ICHQ9和ICHQ10指南GMP方面的變更。MHRA數(shù)據(jù)完整性定義工業(yè)指南：用戶權(quán)限管理員職責(zé)、審計(jì)追蹤、數(shù)據(jù)審核、數(shù)據(jù)保留、數(shù)據(jù)存檔、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證……2022/12/136FDA法規(guī)FDA增加較多人員，美國(guó)進(jìn)口中國(guó)API增多，生產(chǎn)不規(guī)范、造假，加大飛行檢查力度、現(xiàn)場(chǎng)檢查；中國(guó)FDA人員核心職責(zé)：關(guān)注中國(guó)API，關(guān)注QC數(shù)據(jù)的真實(shí)性，全過(guò)程2022/12/137四、國(guó)際藥政政策趨勢(shì)分析及監(jiān)管力度2022/12/138化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求歐美注冊(cè)中雜質(zhì)控制策略新要求FDA將推行的質(zhì)量度量措施概述FDA確立了最終的檢查指南FDA成立OPQ（美國(guó)FDA藥品質(zhì)量辦公室）2014年度FDA

GMP檢查中國(guó)藥企缺陷問(wèn)題匯總分析EUGMP不符合報(bào)告揭示的缺陷分析美國(guó)cGMP近10年發(fā)展動(dòng)態(tài)回顧及對(duì)我國(guó)的啟示目錄2022/12/139歐盟：化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求2014.9.16ICHQ11指南（原料藥研發(fā)和生產(chǎn)（化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物制品實(shí)體））近期申報(bào)人與質(zhì)量評(píng)審官在起始物料界定上意見(jiàn)不同變得越來(lái)越頻繁。為了便于做出適當(dāng)?shù)脑u(píng)估，需要提交原料藥生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述、起始物料合成的流程圖，包括所有溶劑、試劑、催化劑和工藝助劑。由于被界定為關(guān)鍵的步驟需要在GMP條件下實(shí)施，所以要對(duì)在整個(gè)合成路線中各轉(zhuǎn)化步驟對(duì)原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。生產(chǎn)工藝的描述必須足夠詳細(xì)，以證明工藝和其相關(guān)的控制策略能持續(xù)地保證原料藥具有令人滿意的質(zhì)量。只有對(duì)所有步驟的關(guān)鍵性都進(jìn)行了討論，才能對(duì)起始物料進(jìn)行論述。2022/12/1310風(fēng)險(xiǎn)與距生產(chǎn)產(chǎn)工藝尾端步步驟數(shù)之間的的關(guān)系取決于于2個(gè)因素，，一個(gè)是原料藥藥的物理特性性，另一個(gè)是是雜質(zhì)的形成成、去向和清清除。原料藥的物理理特性是由最最終結(jié)晶步驟驟和之后的操操作決定的（（例如，粉碎碎、微粉），，所有這些都都發(fā)生在生產(chǎn)產(chǎn)工藝的尾端端。如ICHQ11中的定定義（從前體體分子片斷形形成原料藥化化學(xué)結(jié)果合成成所涉及的步步驟），申報(bào)報(bào)資料應(yīng)包括括有足夠的化化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟驟，以了解雜雜質(zhì)的生成、、去向和控制制。后期步驟驟的中間體的的重結(jié)晶和成成鹽步驟可以以顯著影響原原料藥的雜質(zhì)質(zhì)譜。但是，，也需要提交交較早合成步步驟的資料，，以了解雜質(zhì)質(zhì)被帶入的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，及證明明所擬的控制制策略足以轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移該風(fēng)險(xiǎn)。。因此，重結(jié)晶和成鹽鹽均不能被作作為化學(xué)轉(zhuǎn)化化步驟，像粉粉碎或過(guò)篩這這樣的步驟也也不太可能對(duì)對(duì)原料純度產(chǎn)產(chǎn)生影響。短的合成路線線一般是不會(huì)會(huì)被接受的。。2022/12/811生產(chǎn)工藝的詳詳細(xì)描述（例例如，從起始始物料到原料料藥）應(yīng)包括括所有對(duì)原料料藥質(zhì)量比較較關(guān)鍵的合成成步驟。要提提交實(shí)際存在在雜質(zhì)和潛在在（即，那些些基于反應(yīng)機(jī)機(jī)理可能會(huì)生生成的雜質(zhì)，，副反應(yīng)、降降解產(chǎn)物、所所用的試劑、、催化劑和溶溶劑）雜質(zhì)的的形成、去向向和清除的討討論。為達(dá)到到此目的，需需要有用于檢檢測(cè)和定量實(shí)實(shí)際和潛在雜雜質(zhì)的分析技技術(shù)。起始物料的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包包括已知雜質(zhì)質(zhì)、未知雜質(zhì)質(zhì)和總雜質(zhì)的的適當(dāng)限度，，以及適當(dāng)時(shí)時(shí)，包括在合合成中使用的的溶劑、試劑劑和催化劑的的限度。2022/12/812歐美注冊(cè)中雜雜質(zhì)控制策略略新要求ICH–M7：限制潛潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)對(duì)藥物中脫脫氧核糖核酸酸活性（誘導(dǎo)導(dǎo)基因突變））雜質(zhì)的評(píng)估估與控制共線設(shè)施、設(shè)設(shè)備ICH-Q3d2022/12/813ICH––M7：限限制潛在致致癌風(fēng)險(xiǎn)對(duì)對(duì)藥物中脫脫氧核糖核核酸活性（（誘導(dǎo)基因因突變）雜雜質(zhì)的評(píng)估估與控制2013.02.06征求意意見(jiàn)；2014.06.23發(fā)布；2016.01實(shí)施施。雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確確認(rèn)：進(jìn)行行基因毒性性試驗(yàn)或控控制到未檢檢出水平（（成品、質(zhì)質(zhì)量）2022/12/814EMA-169430/2012在共享設(shè)施施生產(chǎn)不同同藥品使用用風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)識(shí)設(shè)立健康康暴露限度度指南2012.12.31征求意見(jiàn)，，2014.11.20發(fā)布；2015.06.01實(shí)施50m距離清潔驗(yàn)收：：分裝頭內(nèi)內(nèi)、球閥、、管道內(nèi)外外、硅膠管管；淋洗法法、擦拭法法、剪樣法法（濾包））、貼郵票票法（不規(guī)規(guī)則表面））PIC/S組織成員對(duì)對(duì)共線設(shè)施施污染防治治要求更加加嚴(yán)格（國(guó)國(guó)際藥品認(rèn)認(rèn)證合作組組織，中國(guó)國(guó)計(jì)劃2016年加入，二二三類(lèi)國(guó)家家不會(huì)再查查廠）2022/12/815ICH-Q3d元素雜質(zhì)指指南2013.0206征求意見(jiàn)；；20140605發(fā)布，2018.01實(shí)施合成有意添添加：催化化劑；作為污染物物：與生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備相互互作用（不不銹鋼與產(chǎn)產(chǎn)品反應(yīng),使用丁基膠膠塞原理試試驗(yàn)），通通過(guò)藥品組組分存在使用的；原原料中；自自然界中豐豐度；元素雜質(zhì)、、相關(guān)雜質(zhì)質(zhì)、殘留溶溶媒一道總總結(jié)2022/12/8161類(lèi)：根據(jù)據(jù)給藥途徑徑必須評(píng)估估：砷、鎘鎘、汞、鉛鉛2類(lèi)：A鈷鈷鎳礬；B類(lèi)：金銀銀鈀鉑鋨銥銥銠釕硒鉈鉈3類(lèi)：鋇鉻鉻銅鋰鉬銻銻錫其他元素：：鎂鋁2022/12/817FDA將推行的質(zhì)量度量措施概述將質(zhì)量體系系建設(shè)具體體化、定量量化FDA即將將實(shí)施““質(zhì)量度量量測(cè)量”(QualityMetricsMeasures)，在在2015年正式生生效，并在在2016年開(kāi)始對(duì)對(duì)監(jiān)管的藥藥企要求提提供質(zhì)量數(shù)數(shù)據(jù)：ISPE設(shè)定了了15各各，其中中13個(gè)個(gè)需要定定量，2各定性性（工藝藝能力和和質(zhì)量文文化）2022/12/818ISPE質(zhì)量度量量建議的度量指標(biāo)與FDA的六大系統(tǒng)的強(qiáng)相關(guān)性與生產(chǎn)的關(guān)系先行指標(biāo)還是滯后指標(biāo)批次拒收率生產(chǎn)、包裝、貼簽強(qiáng)滯后返工重新加工生產(chǎn)強(qiáng)確認(rèn)的OOS生產(chǎn)強(qiáng)滯后未確認(rèn)的oos實(shí)驗(yàn)室弱滯后確認(rèn)的嚴(yán)重投訴率質(zhì)量強(qiáng)滯后年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧率智愛(ài)玲中滯后2022/12/819質(zhì)量度量量試點(diǎn)計(jì)計(jì)劃相關(guān)關(guān)指標(biāo)批次合格格率=銷(xiāo)售放行行批次數(shù)數(shù)/最終投入入生產(chǎn)的的批次總總數(shù)總投訴率率=總投訴數(shù)數(shù)/放行銷(xiāo)售售的批次次數(shù)2022/12/820關(guān)鍵投訴訴率=關(guān)鍵投訴訴批數(shù)/放行銷(xiāo)售售的批次次數(shù)2022/12/821確認(rèn)的oos發(fā)生率=確認(rèn)的有有OOS的批次數(shù)數(shù)/經(jīng)實(shí)驗(yàn)室室檢驗(yàn)、、處理的的總批次次數(shù)穩(wěn)定性失失效率=穩(wěn)定性失失效批數(shù)數(shù)/穩(wěn)定性檢檢驗(yàn)總批批次數(shù)2022/12/822未確認(rèn)認(rèn)的OOS率=未確認(rèn)認(rèn)oos的批次次數(shù)/經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室檢檢驗(yàn)、、處理理的總總批次次數(shù)召回率率=召回的的批次次數(shù)/放行銷(xiāo)銷(xiāo)售的的批次次數(shù)包括主主動(dòng)召召回和和責(zé)令令召回回的批批次按時(shí)完完成的的產(chǎn)品品質(zhì)量量回顧顧率=按時(shí)完完成的的產(chǎn)品品年度度質(zhì)量量回顧顧數(shù)/年度產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回回顧總總數(shù)2022/12/823一次正正確率率=未進(jìn)行行重新新加工工或返返工的的批次次數(shù)/放行的的批次次總數(shù)數(shù)2022/12/824再次發(fā)生偏差差率=再次發(fā)生的偏偏差數(shù)/所有已關(guān)閉的的偏差數(shù)2022/12/825CAPA有效率=有效執(zhí)行的CAPAs數(shù)/進(jìn)行有效性評(píng)評(píng)估的CAPAs數(shù)2022/12/826培養(yǎng)基灌裝成成功率=培養(yǎng)基灌裝成成功數(shù)/支持商業(yè)產(chǎn)品品生產(chǎn)所灌裝裝的培養(yǎng)基數(shù)數(shù)2022/12/827環(huán)境境監(jiān)監(jiān)控控指指標(biāo)標(biāo)1=偏離離行行動(dòng)動(dòng)限限的的批批次次數(shù)數(shù)/無(wú)菌菌處處理理批批次次總總數(shù)數(shù)環(huán)境境監(jiān)監(jiān)控控指指標(biāo)標(biāo)2=因環(huán)環(huán)境境監(jiān)監(jiān)控控原原因因不不合合格格批批次次數(shù)數(shù)/無(wú)菌菌處處理理批批次次總總數(shù)數(shù)（只只適適用用于于無(wú)無(wú)菌菌產(chǎn)產(chǎn)品品））：：2022/12/828定性性數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)指指標(biāo)標(biāo)：：工藝藝能能力力2022/12/829定性性數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)——指指標(biāo)標(biāo)——質(zhì)質(zhì)量量文文化化指指數(shù)數(shù)2022/12/830FDA確確立立了了最最終終的的檢檢查查指指南南分為為四四個(gè)個(gè)部部分分：：1.延延遲遲檢檢查查（（不不同同意意檢檢查查開(kāi)開(kāi)始始日日期期或或者者無(wú)無(wú)理理由由延延遲遲））2.否否定定檢檢查查（（操操作作人人員員或或者者所所有有者者主主動(dòng)動(dòng)的的阻阻止止FDA的的授授權(quán)權(quán)人人員員進(jìn)進(jìn)行行檢檢查查或或完完成成檢檢查查））3.限限制制檢檢查查（（例例如如不不同同意意觀觀察察生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝或或者者無(wú)無(wú)理理由由的的拒拒絕絕進(jìn)進(jìn)入入特特別別廠廠區(qū)區(qū)））4.拒拒絕絕進(jìn)進(jìn)入入（（包包括括阻阻止止FDA代代表表進(jìn)進(jìn)入入或或檢檢查查的的被被動(dòng)動(dòng)或或者者不不作作為為行行為為））這這些些行行為為有有可可能能被被認(rèn)認(rèn)為為作作假假。。這這給給FDA更更多多的的權(quán)權(quán)利利。。如如果果在在一一段段時(shí)時(shí)間間內(nèi)內(nèi)檢檢察察官官要要求求查查閱閱他他們們有有權(quán)權(quán)看看的的文文件件，，而而沒(méi)沒(méi)有有被被提提供供，，那那被被認(rèn)認(rèn)為為作作假假。。2022/12/831美國(guó)FDA成成立藥品質(zhì)量量辦公室(OPQ)美國(guó)FDA藥藥品質(zhì)量辦公公室(OPQ)在2014年10月16日正正式成立。為藥品審評(píng)評(píng)與研究中心心(CDER)下屬。于于2015年年1月正式運(yùn)運(yùn)行。為CDER的的所有藥品質(zhì)質(zhì)量工作，包包括審評(píng)、檢檢查和研究提提供更好的定定位。新藥超級(jí)辦公公室(OND)下屬的新新藥質(zhì)量評(píng)估估辦公室(ONDQA)，仿制藥超超級(jí)辦公室(OGD)中中所有化學(xué)審審評(píng)功能(仿仿制藥審評(píng)的的核心部分)，合規(guī)超級(jí)級(jí)辦公室(OC)中批準(zhǔn)準(zhǔn)前檢查及上上市后監(jiān)測(cè)部部分整合到一一起。2022/12/832成立OPQ標(biāo)標(biāo)志著FDA進(jìn)入了藥品品質(zhì)量監(jiān)管的的新時(shí)期，其其主要變革點(diǎn)點(diǎn)：(1)方向上上改變：過(guò)去去的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)是和數(shù)據(jù)連連在一起，而而不是和病人人連在一起。。今后，質(zhì)量量高不高，不不是看標(biāo)準(zhǔn)高高不高，而是是看對(duì)病人的的效果。(2)機(jī)制上上改變：通過(guò)過(guò)整合CMC審審評(píng)、GMP合規(guī)審評(píng)、、及GMP現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，非強(qiáng)制執(zhí)法相相關(guān)的藥品質(zhì)質(zhì)量工作整合合到一起，實(shí)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量監(jiān)管管統(tǒng)一的聲音音。2022/12/8332014年度度FDAGMP檢查中中國(guó)藥企缺陷陷問(wèn)題匯總分分析2022/12/8342022/12/835EUGMP不符合報(bào)告告揭示的缺陷陷分析2022/12/8362022/12/8372022/12/838匯總分析從上述問(wèn)題，，可以看出中中國(guó)制藥企業(yè)業(yè)還有很多工工作要做，還還有很多需要要完善的地方方。綜合分析析，可以看出出中國(guó)制藥企企業(yè)缺陷問(wèn)題題集中于如下下領(lǐng)域：第一、、企業(yè)業(yè)高層層不重重視，，不能能提供供足夠夠資源源。例如這這句九九洲被被發(fā)現(xiàn)現(xiàn)問(wèn)題題中就就體現(xiàn)現(xiàn)，質(zhì)質(zhì)量部部門(mén)明明明知知道質(zhì)質(zhì)量管管理的的程序序，但但是由由于人人力資資源不不足，，不能能對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量進(jìn)進(jìn)行足足夠控控制。。第二、、計(jì)算算機(jī)系系統(tǒng)控控制不不足。。隨著FDA不斷斷強(qiáng)化化21CFR11法法規(guī)，，以及及歐盟盟檢查查團(tuán)隊(duì)隊(duì)對(duì)計(jì)計(jì)算機(jī)機(jī)驗(yàn)證證要求求的提提高，，以后后這個(gè)個(gè)問(wèn)題題也是是被檢檢查的的主要要問(wèn)題題。第三、、數(shù)據(jù)據(jù)不完完整。。這個(gè)問(wèn)問(wèn)題既既可能能發(fā)生生在QC領(lǐng)領(lǐng)域，，也可可能發(fā)發(fā)生在在生產(chǎn)產(chǎn)領(lǐng)域域。第四、、設(shè)備備維護(hù)護(hù)和清清潔工工作要要持續(xù)續(xù)關(guān)注注。在歐盟盟GMP條條款中中，對(duì)對(duì)于設(shè)設(shè)備的的預(yù)防防性維維護(hù)，，要求求是很很高的的。如如果檢檢查組組發(fā)現(xiàn)現(xiàn)設(shè)備備維護(hù)護(hù)不利利，很很容易易開(kāi)始始懷疑疑產(chǎn)品品質(zhì)量量是否否有把把握。。2022/12/839美國(guó)國(guó)cGMP近近10年年發(fā)發(fā)展展動(dòng)動(dòng)態(tài)態(tài)回回顧顧及及對(duì)對(duì)我我國(guó)國(guó)的的啟啟示示1.1Q7A原原料料藥藥GMP指指南南(2001.08)2001年年8月月，，F(xiàn)DA發(fā)發(fā)布布《《Q7A原原料料藥藥GMP指指南南》》。。1.2系系統(tǒng)統(tǒng)審審查查方方式式（（2002-2003)對(duì)于于cGMP，，F(xiàn)DA將將其其分分為為質(zhì)量量、、設(shè)設(shè)備備、、物物料料、、生生產(chǎn)產(chǎn)、、包包裝裝以以及及實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室控控制制6個(gè)個(gè)系系統(tǒng)統(tǒng)，，其其中中質(zhì)質(zhì)量量系系統(tǒng)統(tǒng)在在審審查查中中非非常常重重要要。。此此外外，，在在審審查查中中FDA認(rèn)認(rèn)為為，，任任何何一一個(gè)個(gè)系系統(tǒng)統(tǒng)失失控控，，即即表表明明該該廠廠家家失失控控。。1.3風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)性性審審查查監(jiān)監(jiān)督督模模式式(2002-2004-09)有限限的的資資源源使使得得FDA無(wú)無(wú)法法實(shí)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)每每?jī)蓛赡昴曛林辽偕贆z檢查查一一次次的的法法定定要要求求，，于于是是FDA考考慮慮如如何何把把系系統(tǒng)統(tǒng)審審查查方方式式與與風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)性性管管理理結(jié)結(jié)合合起起來(lái)來(lái)。。FDA于于2005年年開(kāi)始始對(duì)對(duì)常常規(guī)規(guī)檢檢查查實(shí)實(shí)行行以以風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)為為基基礎(chǔ)礎(chǔ)的的目目標(biāo)標(biāo)優(yōu)優(yōu)選選型型審審查查方方式式試試點(diǎn)點(diǎn)，，即即風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)分分級(jí)級(jí)模模型型。1.4工工藝藝分分析析技技術(shù)術(shù)(PAT)(2002-2004-09)PAT是是一一個(gè)個(gè)用用于于創(chuàng)創(chuàng)新新性性藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)和和質(zhì)質(zhì)量量保保證證的的框框架架。。2022/12/840美國(guó)國(guó)現(xiàn)現(xiàn)行行cGMP的的主主要要特特點(diǎn)點(diǎn)2.1注注重重風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管管理理FDA監(jiān)監(jiān)督督工工業(yè)業(yè)生生產(chǎn)產(chǎn)依依據(jù)據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品品與與工工藝藝的的特特點(diǎn)點(diǎn)，，通通過(guò)過(guò)控控制制關(guān)鍵鍵的的生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝參參數(shù)數(shù)和和產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量指指標(biāo)標(biāo)，使使該該產(chǎn)產(chǎn)品品的的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)性性降降至至最最低低。。質(zhì)質(zhì)量量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管管理理的的基基本本要要求求是是，，企企業(yè)業(yè)必必須須根根據(jù)據(jù)科科學(xué)學(xué)知知識(shí)識(shí)和和經(jīng)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)對(duì)對(duì)藥藥品品整整個(gè)個(gè)生生命命周周期期進(jìn)進(jìn)行行評(píng)評(píng)估估，，并并最最終終與與保保護(hù)護(hù)患患者者目目標(biāo)標(biāo)相相關(guān)關(guān)聯(lián)聯(lián).2022/12/8412.2統(tǒng)統(tǒng)一一質(zhì)質(zhì)量量體體系系cGMP注注重重質(zhì)質(zhì)量量系系統(tǒng)統(tǒng)的的統(tǒng)統(tǒng)一一性性，，其其中中一一條條基基本本原原則則就就是是總體體設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)決決定定產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量，而而不不僅僅是是實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)測(cè)測(cè)定定決決定定質(zhì)質(zhì)量量。。合合理理設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)產(chǎn)產(chǎn)品品要要依依據(jù)據(jù)對(duì)對(duì)物物理理化化學(xué)學(xué)和和生生物物藥藥劑劑學(xué)學(xué)的的性性質(zhì)質(zhì)，，以以及及重重要要生生產(chǎn)產(chǎn)過(guò)過(guò)程程參參數(shù)數(shù)與與質(zhì)質(zhì)量量控控制制的的充充分分了了解解；；同同時(shí)時(shí)要要建建立立質(zhì)質(zhì)量量體體系系，，如如管管理理責(zé)責(zé)任任制制（（依依據(jù)據(jù)cGMP要要求求建建立立負(fù)負(fù)責(zé)責(zé)人人制制、、質(zhì)質(zhì)量量責(zé)責(zé)任任制制、、具具備備完完整整的的生生產(chǎn)產(chǎn)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)、、廠廠房房系系統(tǒng)統(tǒng)、、管管理理規(guī)規(guī)定定及及審審批批體體系系））、、原原料料等等資資源源的的科科學(xué)學(xué)使使用用、、生生產(chǎn)產(chǎn)操操作作及及員員工工積積極極性性的的評(píng)評(píng)估估方方法法。。2022/12/8422.3鼓鼓勵(lì)勵(lì)科科學(xué)學(xué)創(chuàng)創(chuàng)新新FDA大大力力鼓鼓勵(lì)勵(lì)以以科科學(xué)學(xué)為為基基礎(chǔ)礎(chǔ)的的技技術(shù)術(shù)創(chuàng)創(chuàng)新新，，其其推推廣廣生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝分分析析技技術(shù)術(shù)（（PAT)的的應(yīng)應(yīng)用用就就可可以以反反映映出出FDA藥藥政政管管理理的的科科學(xué)學(xué)性性與與創(chuàng)創(chuàng)新新性性并并重重。。一一方方面面，，科科學(xué)學(xué)性性體體現(xiàn)現(xiàn)在在FDA鼓鼓勵(lì)勵(lì)企企業(yè)業(yè)通通過(guò)過(guò)生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝中中的的周周期期性性檢檢測(cè)測(cè)、、控控制制關(guān)關(guān)鍵鍵質(zhì)質(zhì)量量參參數(shù)數(shù)、、原原材材料料和和中中間間產(chǎn)產(chǎn)品品的的質(zhì)質(zhì)量量控控制制，，確確保保最最終終產(chǎn)產(chǎn)品品的的質(zhì)質(zhì)量量合合格格；；另另一一方方面面，，創(chuàng)創(chuàng)新新性性體體現(xiàn)現(xiàn)在在FDA使使企企業(yè)業(yè)充充分分了了解解生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝與與風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)性性，，使使生生產(chǎn)產(chǎn)具具有有靈靈活活性性，，從從而而避避免免不不合合格格產(chǎn)產(chǎn)品品與與返返工工、、提提高高自自動(dòng)動(dòng)化化、、減減少少人人為為誤誤差差、、提提高高質(zhì)質(zhì)量量、、提提高高工工作作效效率率和和利利潤(rùn)潤(rùn)。。2022/12/8432.4力力求與與國(guó)際際一致致FDA于2001年年8月月完成成ICH第第五步步程序序，公公布““Q7A原原料藥藥GMP指指南””，以以及2008年年修訂訂cGMP(21FCRPart210and211)都都反映映出cGMP的的國(guó)際際一致致性。。FDA力力求使使cGMP全面面與國(guó)國(guó)際先先進(jìn)的的法規(guī)規(guī)要求求接軌軌，不不僅表表現(xiàn)在在對(duì)技技術(shù)要要求的的不斷斷更新新上，，而且且表現(xiàn)現(xiàn)在用用詞的的準(zhǔn)確確性和和一致致性上上。FDA不間間斷地地積極極加強(qiáng)強(qiáng)國(guó)際際合作作，很很大程程度上上也保保證了了cGMP的國(guó)國(guó)際先先進(jìn)性性。2022/12/8443、美美國(guó)cGMP發(fā)發(fā)展動(dòng)動(dòng)態(tài)對(duì)對(duì)我國(guó)國(guó)實(shí)施施GMP的的啟示示3.1提高高風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理理意識(shí)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)管管理的的精髓髓就在在于通通過(guò)前瞻性性風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估估，采取取有效效的預(yù)預(yù)防措措施，，最大大程度度地降降低藥藥品質(zhì)質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，，從而而更好好地保保護(hù)患患者。。具體可可從以以下方方面著著手:修訂訂內(nèi)部部質(zhì)量量文件件