型糖尿病聯(lián)合藥物治療

2型糖尿病聯(lián)合藥物治療環(huán)境因素攝食過多缺乏活動吸煙藥物肥胖遺傳因素遺傳因素未知未知環(huán)境因素妊娠內(nèi)分泌疾病宮內(nèi)營養(yǎng)不良藥物胰島素抵抗(肌肉和肝臟)-細胞功能缺陷葡萄糖毒性餐后高血糖糖耐量減退2-DM-細胞功能減退淀粉樣沉淀宮內(nèi)營養(yǎng)不良2型糖尿病發(fā)病機理2型糖尿病致病機理之一

胰島素(效應(yīng))抵抗肌肉、脂肪組織攝取利用糖障礙肝攝取糖的作用減弱，抑制肝糖輸出的作用減弱胰島素過多對其他組織、代謝的不利影響存在，為胰島素抵抗綜合征的病因病因：遺傳因素后天因素：代謝障礙、激素紊亂、藥物、應(yīng)激等

2型糖尿病致病機理之二胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜Ω哐嵌匀詾椴蛔愕诙A段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)病因：遺傳因素、后天因素2型糖尿病自然病程2型糖尿病--細胞功能(空腹OGTT時的血漿胰島素)正常血糖空腹或OGTT時的血糖2型糖尿病之胰島素分泌缺陷胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜Ω哐嵌匀詾椴蛔愕诙A段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)F02-17胰島素分泌（縱坐標）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分鐘時間2型糖尿病病程演變波動性進展胰島素抵抗及分泌缺陷時輕時重總的轉(zhuǎn)歸為逐漸加重發(fā)展至胰島素分泌出現(xiàn)衰竭胰島素抵抗難以克服伴隨慢性并發(fā)癥的逐漸進展2型糖尿病聯(lián)合藥物治療聯(lián)合療法提出的基礎(chǔ)單一治療糖尿病藥物的繼發(fā)性失效率：磺酰脲類(SU)

每年約10%二甲雙胍類(MET)

每年約10%原發(fā)性失效：嚴格控制飲食，藥量已達最大，持續(xù)2周,但血糖仍未達良好控制或未能降低30%以上繼發(fā)性失效：定義：在最初成功控制血糖后藥物失去療效；注意：失效并非無效UKPDS:2型糖尿病治療的經(jīng)驗UKPDS——單一藥物長程治療的效果磺酰脲類、胰島素、二甲雙胍類第1年效果最佳，F(xiàn)PG、HbA1c下降顯著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回復(fù)到開始治療前水平第6年，22%二甲雙胍組患者和33%磺酰脲類組患者換用胰島素UKPDS:6年隨訪、單藥治療A.空腹血糖B.HbA1cC.體重D.胰島素傳統(tǒng)療法(n=676)胰島素(n=689)磺酰脲(n=922)Diabetes1995,44:1249ABCD0123456年0123456年0123456年0123456年UKPDS:肥肥胖胖患患者者6年年隨隨訪訪A.空空腹腹血血糖糖B.HbA1cC.體體重重D.胰胰島島素素飲食食療療法法(n=297)二甲甲雙雙胍胍(n=251)胰島島素素或或磺磺酰酰脲脲(n=695)ABCD0123456年年0123456年年0123456年年0123456年年UKPDS:ββ細細胞胞功功能能單單藥藥治治療療6年年隨隨訪訪β細細胞胞功功能能(%)β細胞胞功功能能，，HOMA評評定定為為正正常常人人的的%飲食食療療法法(n=376)磺酰酰脲脲(n=510)▲二甲甲雙雙胍胍(n=154)0123456年年0123456年年UKPDS:單單一一藥藥物物長長期期療療效效(磺磺酰酰脲脲類類、、胰胰島島素素、、飲飲食食控控制制)CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst13663年年6年年9年年UKPDS:2型型糖糖尿尿病病單單一一藥藥物物療療效效單用用格格列列苯苯脲脲、、氯氯磺磺丙丙脲脲、、胰胰島島素素、、二二甲甲雙雙胍胍(肥肥胖胖)HbA1c控控制制在在8%以以下下病病例例3年年半半數(shù)數(shù)6年年35-38%9年年16-21%結(jié)論論：：單一一藥藥物物治治療療療療效效差差,逐逐年年減減退退。。早早期期聯(lián)聯(lián)合合治治療療對對強化化血血糖糖控控制制、、延延緩緩胰胰島島細細胞胞功功能能衰衰竭竭至至關(guān)關(guān)重重要要2型型糖糖尿尿病病聯(lián)聯(lián)合合療療法法的的目目的的改善善糖糖代代謝謝改善善β細胞胞功功能能，，延延緩緩其其衰衰退退減輕輕胰胰島島素素抵抵抗抗狀狀態(tài)態(tài)延緩緩、、減減少少并并發(fā)發(fā)癥癥的的發(fā)發(fā)生生率率、、病病死死率率2型型糖糖尿尿病病聯(lián)聯(lián)合合療療法法的的原原則則掌握握指指征征：：單單一一藥藥物物不不能能滿滿意意控控制制血血糖糖聯(lián)合合應(yīng)應(yīng)用用作作用用方方式式不不同同的的治治療療糖糖尿尿病病藥藥物物發(fā)揚揚不不同同類類型型藥藥物物的的優(yōu)優(yōu)點點減輕輕不不同同類類型型藥藥物物的的不不足足之之處處提高高藥藥物物療療效效，，加加強強藥藥物物安安全全性性一般般聯(lián)聯(lián)合合應(yīng)應(yīng)用用2種種藥藥物物，，必必要要時時可可用用3種種藥藥物物考慮慮費費用用－－效效果果因因素素目前前臨臨床床常常用用四四類類藥藥物物作作用用機機制制(一)磺酰脲脲類(SU)主要興興奮ββ細胞胞分泌泌In，改改善相相對不不足狀狀態(tài)兼胰外外作用用,提提高In敏敏感性性二甲雙雙胍(MET)提高In敏敏感性性抑制腸腸葡萄萄糖吸吸收不刺激激β細細胞分分泌In阿卡波波糖抑制小小腸-糖苷苷酶活活性延緩葡葡萄糖糖吸收收降低餐餐后高高血糖糖不刺激激In分泌泌胰島島素素直接接降降低低血血糖糖通過過降降低低高高血血糖糖而而改改善善ββ細細胞胞功功能能和和胰胰島島素素抵抵抗抗不刺刺激激內(nèi)內(nèi)源源性性胰胰島島素素釋釋放放目前前臨臨床床常常用用四四類類藥藥物物作作用用機機制制(二二)二種種藥藥物物聯(lián)聯(lián)合合應(yīng)應(yīng)用用的的可可能能選選擇擇磺酰酰脲脲類類瑞格格列列奈奈二甲甲雙雙胍胍噻唑唑烷烷二二酮酮類類-糖糖苷苷酶酶抑制制劑劑胰島島素素評價價不不同同聯(lián)聯(lián)合合用用藥藥方方案案的的利利弊弊磺酰酰脲脲類類加加二二甲甲雙雙胍胍空腹腹及及餐餐后后血血糖糖、、HbA1c皆皆顯顯著著下下降降對脂脂代代謝謝可可起起有有益益的的作作用用體重重的的增增加加較較單單用用SU明明顯顯減減少少血漿漿胰胰島島素素水水平平較較低低對并并發(fā)發(fā)癥癥的的發(fā)發(fā)生生率率及及病病死死率率尚尚有有待待進進一一步步研研究究UKPDS:磺磺酰酰脲脲類類繼繼發(fā)發(fā)失失效效加加用用二二甲甲雙雙胍胍與與并并發(fā)發(fā)癥癥發(fā)發(fā)生生率率及及病病死死率率原單單用用SU(氯氯磺磺丙丙脲脲或或格格列列本脲脲)6年年以以上上，，繼繼發(fā)發(fā)失失效效中位位數(shù)數(shù)FBG約約9mmol/L中位位數(shù)數(shù)HbA1c8.2%于1990年年調(diào)調(diào)整整治治療療方方案案半數(shù)數(shù)病病例例加加用用MET(268例例)半數(shù)數(shù)繼繼續(xù)續(xù)單單用用磺磺酰酰脲脲(269例例)隨訪訪時時間間：：6.6年年中位位數(shù)數(shù)HbA1c磺酰酰脲脲加加MET7.7%單用用磺磺酰酰脲脲8.2%磺酰酰脲脲加加MET組組較較單單用磺磺酰酰脲脲組組低低0.5%中位位數(shù)數(shù)空空腹腹血血糖糖磺酰酰脲脲加加MET組組較較單單用磺磺酰酰脲脲組組低低15%UKPDS:磺磺酰酰脲脲類類繼繼發(fā)發(fā)失失效效加加用用二二甲甲雙雙胍胍對對糖糖尿尿病病并并發(fā)發(fā)癥癥的的影影響響并發(fā)發(fā)癥癥磺磺酰酰脲脲+二二甲甲雙雙胍胍單單用用磺磺酰酰脲脲所有有糖糖尿尿病病相相關(guān)關(guān)終終點點(即即慢慢性性并并發(fā)發(fā)癥癥)8182心肌肌梗梗死死(致致命命及及非非致致命命性性)3331糖尿尿病病相相關(guān)關(guān)死死亡亡2614UKPDS:磺磺酰酰脲脲類類加加二二甲甲雙雙胍胍與與磺磺酰酰脲脲類類加加安安慰慰劑劑糖糖尿尿病病相相關(guān)關(guān)死死亡亡的的比比較較磺酰酰脲脲+二二甲甲雙雙胍胍單單用用磺磺酰酰脲脲糖尿尿病病相相關(guān)關(guān)死死亡亡2614心肌梗死死1710腎衰11卒中51猝死32UKPDS:在在總?cè)巳喝杭皝喗M組人群中中單用磺磺酰脲類類與亞組組人群中中磺酰脲脲類加二二甲雙胍胍死亡人人數(shù)的比比較352614單用磺酰酰脲（按總病病人群比比例算））磺酰脲+二甲雙胍胍（亞組病病人）單用磺酰酰脲（亞組病病人）P=0.0012型糖尿尿病單用用磺酰脲脲類與磺磺酰脲脲類加二二甲雙胍胍治療死死亡率的的比較瑞典兩個個城市醫(yī)醫(yī)院資料料，回顧顧性分析析SU872例例，SU+MET171例1984－1994年年開始治治療隨訪至1996年底或或至死亡亡比值比(OR)按Cox回歸歸分析，，并經(jīng)年年齡、性性別、病病程、進進入治療療年份、、當時空空腹血糖糖等因素素校正結(jié)果按死死亡例數(shù)數(shù)及例/1000人年年計算MelanderA,OlssonJ,LindbergG.2型糖尿尿病單用用磺酰脲脲類與合合用磺磺酰脲類類加二甲甲雙胍治治療死亡亡率的比比較SU組(對照)SU+MET校校正比比值比死亡原因因例例數(shù)例例/1000人人年例例數(shù)例例/1000人年全部死亡亡46786.28891.31.77冠心病病25947.95152.91.95卒中中9717.92323.92.16其他死因因17517.42711.41.27結(jié)論：2型糖尿尿病SU+MET治療者者死亡率率高于單單用SU治療.聯(lián)合療法法治療2型糖尿尿病的評評價口服抗糖糖尿病藥藥加睡前前胰島素素(NPH)無需住院院治療小劑量血漿胰島島素水平平升高輕輕微體重增加加輕微降低空腹腹血糖，，加強口口服藥療療效磺酰脲類類加睡前前Ins(NPH)血糖(空空腹、餐餐后)及及HbA1c皆顯著著下降降低血糖發(fā)發(fā)生率較較多體重增加加較多血漿胰島島素水平平略高不同磺酰酰脲品種種有差別別二甲雙胍胍加睡前前Ins(NPH)血糖改善善(空腹腹、餐后后)及HbA1c下降皆皆甚顯著著低血糖發(fā)發(fā)生率較較低對脂代謝謝可起有有益的作作用體重增加加較單用用In明明顯較少少血漿胰島島素水平平較低心血管危危險因子子較少睡前胰島島素(BIns)聯(lián)聯(lián)合治療療方案比比較隨機分組組，口服服藥安慰慰劑對照照，療程程1年組別：BIns+格格列苯脲脲BIns+二二甲雙胍胍BIns+格格列苯脲脲+二甲甲雙胍BIns+早早上Ins用藥：二甲雙胍胍，早、、晚餐前前各500mg格列苯脲脲早餐前前3.5mg，晚餐餐前7.0mg2種口服服安慰劑劑BNPH按空空腹血糖糖由病人人自己調(diào)調(diào)節(jié)起始劑量量:1單位/1mmol/L空腹腹血糖調(diào)節(jié)劑量量:FPG>8mmol/L(>144mg/dl)×3次，+4單位位FPG>6mmol/L(>108mg/dl)×3次，+2單位位4種方案案比較(Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999)BInsBInsBInsBIns格列苯脲脲二二甲甲雙胍格格列列、雙胍胍晨晨InsHbA1c(%)↓↓-1.8-2.5-2.1-1.9體重(kg)↑3.90.70.91.23.60.84.61.0低血糖平平均次數(shù)/例例年3.41.01.80.43.31.63.91.6Ins年年終劑量/晚*243369203243*用格列苯苯脲及2次Ins者，，BIns劑劑量較小小與低血血糖較多多的限制制性有關(guān)關(guān)睡前胰島島素(BIns)聯(lián)聯(lián)合口口服藥或或上午胰胰島素的的治療效效果SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天兩兩次）體重（（公斤））HbA1c（%））Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999,130:389-96阿卡波糖糖（拜唐唐蘋?）的聯(lián)合合用藥與磺酰脲脲類合用用改善糖代代謝：PBG下下降20%以上上FBG輕輕度降低低HbA1c明顯下下降磺酰脲類類用量平平均減少少18%餐后PIn升幅幅較低，，減輕胰島島β細胞胞負擔與二甲雙雙胍合用用糖代謝改改善餐后90min血糖峰峰值下降63mg/dlFBG均均值下降降27mg/dlHbA1c下降0.8%(與安慰慰劑比較較)與胰島素素合用糖代謝改改善餐后90min血糖峰峰值下降50mg/dlHbA1c下降0.4%(與安慰慰劑比較較)胰島素用用量減少少，1/3病病例減少少15%以上加拿大多多中心一一年隨訪訪雙盲、、安慰劑劑對照研研究加用拜唐唐蘋?(●)或安慰慰劑()后一年年內(nèi)HbA1c的比較較ChiassonJLetal,AnnInternMed,1994,121:928.123451234512345c.二甲甲雙胍12345UKPDS:拜拜唐蘋?治療2型型糖尿病病的三年年效果1946例已經(jīng)經(jīng)治療的的2型糖糖尿病患患者，隨隨機分為為拜唐蘋蘋?組或安慰慰劑組(n皆為為973)。拜拜唐蘋?最大劑量量100mgtidHbA1c7.9%(6.7-9.5)空腹血糖糖8.7mmol/L(6.8-11.1)原用治療療：14%單單獨飲食食治療52%單單一藥物物(SU，二甲甲雙胍，，基礎(chǔ)胰胰島素)34%聯(lián)聯(lián)合治療療(SU+二二甲雙雙胍，SU+胰島島素，多多次胰島島素)至3年時時，17%患者者失訪或或死亡UKPDS：加加用拜唐唐蘋?治療3年年效果HbA1c，空腹血血糖由基線線至1，2，3年的的變化HolmanRRetal.DiabetesCare1999,22:960HbA1c(%)FPG(mmol/L)P<0.00010.50.50.50.50.40.5P<0.0001P<0.0001P=0.045P=0.12P=0.092年年123123傳統(tǒng)口服藥藥(SU+MET)治療T2DM效效果差加用用拜唐蘋?(24周)的結(jié)果香港三中心心89例T2DM患患者用SU足量及MET不耐受，效效果差，分分為2組：：加拜唐蘋?(45)安安慰慰劑(44)HbA1c(%)9.5±0.19.4±0.1空腹血糖(mmol/L)11.1±0.411.3±0.5餐后1hr血糖16.6±3.216.9±3.6HbA1c(%)24周變化化-0.5±±0.2+0.1±0.2(p=0.038)傳統(tǒng)口服藥藥(SU+MET)效果差加加拜唐蘋?或安慰劑效效果(血糖糖變化)空腹血糖比比較，p>0.05餐后1小時時血糖，p<0.001空腹餐后1小時時LamKSL,DiabetesCare1998,21:1154磺酰脲聯(lián)合合二甲雙胍胍效果差