胃癌治療的研究現(xiàn)狀課件

胃癌治療的研究現(xiàn)狀桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科

康馬飛副教授副主任醫(yī)師前言胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，死亡率排在前3位。我國的胃癌發(fā)病率呈增高趨勢，死亡率在農(nóng)村高于城市，30～59歲年齡段的胃癌死亡率有所下降，60歲以上呈上升趨勢，提示人口老齡化是胃癌死亡率上升的重要因素。

前言對胃癌的早診斷、早治療較困難，即使行根治性切除術，5年生存率也只有30％左右，絕大多數(shù)死于復發(fā)和轉(zhuǎn)移。近年來，與其它癌癥一樣，世界各國在胃癌治療上也進行了大量的研究，現(xiàn)將胃癌治療的研究現(xiàn)狀做一概述。外科治療日本胃癌研究組淋巴結(jié)狀況標準：胃小彎（1、2、3組）和胃大彎（4、5、6組）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N1，沿胃左動脈淋巴結(jié)（7組）、肝總動脈（8組）、腹腔動脈旁（9組）、脾動脈旁（10、11組）為N2，更遠的淋巴結(jié)（包括腹主動脈旁淋巴結(jié)）為N3、N4,被視為遠處轉(zhuǎn)移。

外科治療日本的研究人員總是強調(diào)遠處淋巴結(jié)切除的價值。然而，西方研究人員發(fā)現(xiàn)，并沒有什么生存優(yōu)勢。TheDutchGastricCancerGroupTrial最近發(fā)表一項研究結(jié)果，711例根治性切除術的胃癌患者，隨機分為D1和D2淋巴結(jié)切除術。死亡率分別為4％和10％，P＝0.004，但總生存率沒有差別，分別為30％和35％，P＝0.53。

外科治療按亞組分析，在有N2的病例，行D2淋巴結(jié)清掃術有提高生存期的趨勢，遺憾的是，N2患者只能在手術后標本病理檢查才能確定。一個相同的研究（MedicalResearchCouncil）也證明，D2術并沒有比D1術提高生存期，而D2術增加死亡率。Meta分析表明，擴大淋巴結(jié)清掃術并不能延長生存期，反而增加死亡率。

外科治療內(nèi)鏡粘膜切除術的實用性在美國是有限的，因為早期胃癌較少。而且，長期隨訪和生存期資料是缺乏的。因此，不推薦常規(guī)使用內(nèi)鏡技術行早期胃癌切除，除非是臨床試驗和具有豐富經(jīng)驗的中心。放療和化、放療Moertel等評價了5－FU+45～50.4Gy外照射與單獨放療治療局限性不能手術切除的胃癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同期化、放療較單獨放療延長6個月的生存期。放療和化、放療結(jié)果顯示，在前26周，同期化、放療組死亡率較高，但在第3年時，同期化、放療組的生存率最高，而單純化療組的腫瘤相關死亡持續(xù)發(fā)生。提示同期化、放療可使一小部分病人“治愈”。放療和化、放療同期化、放療需要放療增敏劑的進一步發(fā)展。新藥如泰素，表阿霉素，CPT-11等已被用于同期化、放療，對照研究結(jié)果尚未出來。術前化、放療和術后化、放療

近期研究提示，術前誘導化療后再同期化、放療產(chǎn)生確切的病理學緩解，延長生存期。但此方法是否有價值還有待于對照研究。Baeza等的非隨機對照研究已經(jīng)有了令人鼓舞的結(jié)果，對于R0切除術后接受輔助治療的病人，少數(shù)隨機對照試驗報道，術后放療加與不加化療，對完全切除邊緣無癌細胞殘留者，兩者在生存期上無差別。

術前化、放療和術后化、放療具體試驗是組間試驗INT-0116，選中條件包括T3和/或N+胃腺癌或賁門癌，切除后標本示邊緣無癌細胞殘留。603例隨機分為兩個組，單獨觀察組和術后治療組（聯(lián)合化療5個周期，每月1次化療，在第2、第3個周期合用45Gy同期放療）。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組較觀察組明顯減少局部胃功能喪失（19％對29％），明顯增加中位生存期（36個月對27個月）、3年無復發(fā)生存率（48％對31％）及總生存期（50％對41％，P＝0.005）。術前化、放療和術后化、放療CALGB80101是一個Ⅲ期臨床試驗，目前正在評價術后標準治療（5－FU/CF/放療）和ECF(表阿霉素/DDP/5-FU/放療)的療效。術前化、放療和術后化、放療關于胃癌術后聯(lián)合治療模式是Moertel等在1969年首次提出的，40Gy/40Gy＋5－FU,該試驗顯示明顯改善生存期。對于不能切除或殘留胃癌的隨機對照研究沒有顯示有生存優(yōu)勢。術中放療的應用正在研究中。

術前化、放療和術后化、放療對于可切除的胃癌，只有5－FU/CF（1類共識），結(jié)合放療已進入Ⅲ期臨床試驗。然而，許多參加機構已經(jīng)設計了其它的化療方案進入Ⅱ期臨床試驗，因此，這些方案代表共同的選擇。但這些方案可能并不優(yōu)于5－FU+CF。術前化、放療和術后化、放療表1632例胃癌根治術后2年生存率手術手術＋輔助化、放療分期ⅠⅡⅢⅣⅠⅡⅢⅣ2年生存率72.350.026.011.355.663.253.926.2

晚期胃癌的化療

晚期胃癌的化療價值（1）化療明顯延長生存期和改善生活質(zhì)量。（2）姑息性化療對70歲以上老年同樣有益，不良反應、有效率、癥狀改善情況和總生存率與年輕者無差別。晚期胃癌的化療歐洲推薦ECF方案（EPI50mg/m2,d1;DDP60mg/m2,d1;q3w;5-FU200mg/m2,24h,連續(xù)21w）為晚期胃癌的標準方案，RR36%~62%。但是，目前很多腫瘤學家把DDP/5-FU作為標準方案。該方案RR40％～50％，MST9~10個月。晚期胃癌的化療在臨床研究外，推薦使用DDP為主或5－FU為主的聯(lián)合方案治療晚期胃。其它幾個藥物和含這些藥物的聯(lián)合方案已顯示抗癌活性，包括泰素、多西他賽、CPT-11、優(yōu)福定和口服VP-16等。另外，聯(lián)合化療方案也被評價。很多口服藥也有效。一些還沒有被廣泛地研究的藥物包括卡培他濱、奧沙利鉑和盧比替康（rubitecan）等。晚期胃癌的化療紫杉醇（paclitexal,TAX）單藥有效率在20％左右，TAX/DDP/5-FU的RR為50％。TAX175mg/m2d1q3wCAP825mg/m2Bidd1-14RR52.9%,TTP4.5M,MST12M.注意：TAX在ADM后用，DDP前用，不良反應輕；在CBP前用，效果更好；在CTX后用，骨髓抑制輕。晚期胃癌的化療Chang等一個Ⅱ期臨床試驗用于既往用過5－FU/DDP治療的晚期胃癌結(jié)果：TAX200mg/m2d13hq21dCBPAUC=6d1

RR22%，MTTP3.5M，MOST8M.，3/4度粒細胞減少40％，外周神經(jīng)病變2.2％。晚期胃癌的化療多西紫杉醇(docetaxel,DOC)DOC100mg/m2q3w,RR18%~20%。Roth等用DOC/DDP方案，RR52%，MST9M，4度粒細胞減少11％。晚期胃癌的化療TAX－325Ⅲ期隨機對照研究（457例，97％轉(zhuǎn)移）：DCF方案：DC方案：DOC/DDPDOC85mg/m2d1DDP75mg/m2d15-FU750mg/m2/dcivd1-5q3w晚期胃癌的化療表2DCF方案與DC方案的比較DCFDCTTP（月）5.63.7P=0.0042年生存率18％9％RR37%25%P=0.01注：65歲以上從DCF獲益少。作者認為，DOC是目前第一個可改善轉(zhuǎn)移性胃癌存活的化療藥。晚期胃癌的化療Ajani等也比較了上述兩方案治療晚期胃癌和胃食管連接部癌，以便選擇一個進入Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示DCF方案較DC方案好，ORR為43％和26％。被選為V－325Ⅲ期臨床試驗方案，與CF方案（DDP+5-FU）比較。晚期胃癌的化療Park等Ⅱ期臨床試驗DOC50mg/m2,d1,DDP80mg/m2,d1,5-FU1.2mg/m2,d1-3,q3w治療轉(zhuǎn)移性胃癌47例，RR40%。晚期胃癌的化療根據(jù)國人的體質(zhì)，我國學者改良了DCF方案，劑量與韓國相似。DOC60mg/m2d1q3wDDP30mg/m2d15-FU1.5/m2/dciv24hd1,8晚期胃癌的化療Kim等的Ⅱ期臨床試驗治療晚期胃癌32例，DOC75mg/m2,d1,卡培他濱1.0/m2,Bid,d1-14,q3w。30例可評價，ORR43.8%(1CR,13PR),MTTP5.07M,MOST8.4M,?度粒細胞減少9.7％。認為可作為晚期胃癌的一線方案。晚期胃癌的化療Jeung等的Ⅱ期臨床試驗觀察FLT方案DOC75mg/m2,1h,d1,CF20mg/m2,d1-3,5-FU1.0/m2,d1-3,q3w）治療晚期胃癌66例，57例可評價，ORR25.7%。晚期胃癌的化療奧沙利鉑（oxaliplatin,OXA）奧沙利鉑在晚期胃癌的治療中也顯示了良好的效果。Park等一個Ⅱ期臨床試驗治療20例初治的晚期胃癌，OXA130mg/m2,2h,d1;CAP1.0/m2,Bid,d1-14,q3w。ORR65%(CR1,PR11),MPFS7.5M,無4度毒性，3度毒性也較少。此方案用于一線治療耐受好。晚期胃癌的化療Correale等用吉西他濱（GEM）+FOLFOX4方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌（Ⅱ期臨床試驗36例）。GEM1.0/m2,d1，CF100mg/m2,d1,22h5-FU400mg/m2bolusd1,2q2w5-FU800mg/m222h,d1,2OXA85mg/m24~6h,d2,用5－FU,CF前34例可評價，4CR,15PR,12SD,3PD,ORR55.9%。主要是1/2度副反應。故建議進入Ⅲ期臨床試驗。晚期胃癌的化療表3FOLFOX4方案與部分方案治療晚期胃癌的比較FOLFOX4FOLFOX6ECFFAMTXELFFUPn15853126266132134RR%36.7~58.3414612~21920MTTP（月）3～66.27.43.33.34.1MST(月)10～11.58.68.76.77.27.2結(jié)合RR、MST及不良反應考慮，F(xiàn)OLFOX4方案是最好的選擇。晚期胃癌的化療依利替康（irinotecan,CPT-11）單藥CPT-11350mg/m2，Ⅱ期臨床試驗，歐美RR20%，日本RR23%。Park等Ⅱ期臨床試驗初治晚期胃癌48例，DOC30mg/m2,d1,8;CPT-1170mg/m2,d1,8;q3w。RR45.7%,OS8.2M。3/4度粒細胞減少57.4％，3/4度腹瀉19.1％。Enzinger等治療46例轉(zhuǎn)移性胃、食管癌，CPT-11125mg/m2,1.5h,qw,連用4w，休息2w。43例可評價，總有效率14％（1CR,5PR）,MST6.4M,3/4度不良反應：粒細胞減少23％，遲發(fā)腹瀉14％，嘔吐14％，疲勞14％。晚期胃癌的化療Kim等用FOLFIRI方案CPT-11150mg/m2,d1;CF100mg/m2,d1;5-FU1.0/m2,d1,2;q2w治療64例晚期胃癌，57例可評價，ORR21%,MTTP2.5M,MST7.6M，3/4度粒細胞減少11％，血小板減少8％，腹瀉3％，嘔吐3％。該方案對耐泰素和DDP的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌有一定效果。晚期胃癌的化療Moehler等一個Ⅱ期臨床試驗比較了ILF方案56例（CPT-1180mg/m2,5-FU2.0/m2,CF500mg/m2,qw,6次）和ELF方案58例（VP-16120mg/m2,5-FU0.5/m2,CF300mg/m2,d1-3）治療晚期胃癌的結(jié)果。ORR30%和17％，P=0.0467，但OS為10.8M和8.3M，P=0.2818。晚期胃癌的化療一個多國參加的研究比較了CPT-11180mg/m2+CF500mg/m2,2h,+5-FU2.0/m2,22h,qw,連續(xù)6w,休1w與CPT-11200mg/m2+DDP60mg/m2,q3w,治療胃癌、賁門癌的結(jié)果，146例入組，115例可評價。結(jié)果認為，CPT-11/CF/5-FU組明顯優(yōu)于CPT-11/DDP組。晚期胃癌的化療表4CPT-11/CF/5-FU組與CPT-11/DDP組結(jié)果比較CPT-11/CF/5-FUCPT-11/DDPCR%5.11.8PR%37.330.4RR%42.432.2SD%42.244.6MOS（月）10.76.91年生存率42.444.63/4度不良反應（％）腹瀉2.718.1惡心/嘔吐12.216.6粒細胞減少25.765.7貧血12.217.1血小板減少2.74.3

晚期胃癌的化療對于轉(zhuǎn)移性胃癌，只有很少的Ⅲ期臨床試驗，評價了ECF、DCF(Docetaxel/DDP/5-FU)、FOLFIRI-AIO(infusion5-FU/CF/CPT-11)。然而，參加機構在Ⅱ期研究基礎上提出了化療方案，這些方案還沒有經(jīng)過Ⅲ期臨床試驗，不一定好于DCF或ECF方案。晚期胃癌的化療在NCCN規(guī)則中，對轉(zhuǎn)移者，包括5－FU/CF（1類共識），3類共識選擇如5－FU為主（卡培他濱）、DDP為主、奧沙利鉑為主，泰素為主、CPT-11為主和ECF方案等。此外很多方案在一線治療中可考慮為參考方案。在晚期胃癌治療中沒有既定的二線方案。晚期胃癌的化療表5部分Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示療效較好的方案

方案RR(%)MST(月)3/4度不良反應評價ECF 36~62DDP/5-FU40~509~10

TAX/CAP52.912TAX/DDP4412.111%粒少TAX/DDP/5-FU50DOC/DDP25~52911%粒少DOC/DDP/5-FU37~432年率18%DOC/CAP48.38.49.7%粒少可作一線OXA/CAP65MPFS7.5很少一線耐受好GEM/OXA/5-FU/CF55.9很少進入Ⅲ期試驗FOLFOX43811.236%粒少CPT-11/DOC45.78.257.4%粒少19.1%腹瀉CPT-11/5-FU/CF

21~42.47.6~10.725.7~11%粒少2.7~3%腹瀉其它藥物

一些新類型藥物研究正成為當前熱點，包括腫瘤疫苗、受體拮抗劑和抗血管生成藥物等。目前許多化療聯(lián)合生物靶向治療正在Ⅲ期臨床試驗中，胃癌靶向治療的臨床試驗很少，Park等體外試驗發(fā)現(xiàn)，吉非替尼（Iressa）對胃癌細胞有抑制作用，與OXA和