藥理學(xué) 20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

1第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

(antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs)

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第一節(jié)概述

☆解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。

本章所屬的這些解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但有共同的作用基礎(chǔ)——抑制PG合成，為了與腎上腺糖皮質(zhì)激素類抗炎藥區(qū)別，將這類藥物統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)☆

NSAIDs藥物的發(fā)展

1829年，Lerous從柳樹皮中提取一種糖苷類解熱物質(zhì)；

1875年，水楊酸第一次用于治療風(fēng)濕??；

1893年，合成乙酰水楊酸

1899年，Bayer藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河

20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類

20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類

20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等

【發(fā)熱】當(dāng)外熱原(微生物、內(nèi)毒素等)進(jìn)入機(jī)體后→刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)熱原（白介素1）→作用于下丘腦前部→

PG合成與釋放↑

→刺激體溫調(diào)節(jié)中樞→調(diào)定點(diǎn)上移→體溫↑?！緳C(jī)理】抑制中樞環(huán)加氧酶(COX),使PG合成減少從而發(fā)揮解熱作用。其解熱作用的強(qiáng)弱與抑制COX活性呈正相關(guān)。一、解熱作用解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機(jī)制二、鎮(zhèn)痛作用【特點(diǎn)】1.對輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對內(nèi)臟平滑肌絞痛、劇痛無效。2.鎮(zhèn)痛的同時(shí)不產(chǎn)生欣快感，無耐受性和成癮性。3.作用機(jī)理：抑制炎癥部位PG合成，作用部位在外周。

痛覺增敏致痛組織損傷、炎癥或過敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放組織胺、緩激肽PG解熱鎮(zhèn)痛藥感覺神經(jīng)末梢致痛PGE1、PGE2、PGF2α痛覺的產(chǎn)生膜磷脂花生四烯酸中間體皮質(zhì)激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1

COX-2脂氧酶PGE2PGI2TXA2炎癥介質(zhì)膜磷脂代謝

第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制劑

一.水楊酸類

乙酰水楊酸(阿司匹林，aspirin)【藥理作用與臨床應(yīng)用】

1、解熱、鎮(zhèn)痛

適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛和癌癥病人的輕、中度疼痛等。

2.抗炎抗風(fēng)濕

作用較強(qiáng)，>解熱鎮(zhèn)痛劑量1~2倍，最好用至最大耐受量（po,3~4g/d）。

急性風(fēng)濕熱服用后24~48h內(nèi)退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風(fēng)濕熱鑒別診斷。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎:關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕。

藥量近輕度中毒，應(yīng)監(jiān)測病人的血藥濃度

3、抗血小板聚集及血栓形成:1）TXA2和PGI2是生理性對抗物，TXA2/PGI2平衡失調(diào)，可導(dǎo)致血栓的形成。2）前列環(huán)素（PGI2），強(qiáng)大的全身血管擴(kuò)張劑，也是最強(qiáng)的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。3）阿司匹林小劑量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林(100-200mg/kg)則抑制血管壁上的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進(jìn)血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓時(shí)，用量不宜過大。小劑量阿司匹林（40～50mg/日）：預(yù)防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；預(yù)防栓塞：心絞痛、血管形成術(shù)、有腦血栓傾向的一過性腦缺血等。2022年12月13日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（二）4.其他1）長期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌（可能也包括直腸癌）風(fēng)險(xiǎn)。2)阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生。3)放射誘發(fā)的腹瀉、驅(qū)除膽道蛔蟲?！静涣挤磻?yīng)】

1、胃腸道反應(yīng)：最常見，潰瘍病禁用

2、凝血障礙：嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥及VitK缺乏者禁用。

3、水楊酸反應(yīng)：劑量≥5g/d，出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽力↓，甚至過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)、精神錯亂等中毒表現(xiàn)。

急救：碳酸氫鈉靜脈滴注。4、過敏反應(yīng)：“阿司匹林哮喘”。

某些哮喘患者服乙酰水楊酸或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物增多，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)居于優(yōu)勢，導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素?zé)o效。哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹禁用。

5、瑞夷(Reye)綜合征:兒童感染病毒性疾病時(shí)使用阿斯匹林退熱,偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征,以肝衰竭合并腦病為突出表現(xiàn)，預(yù)后不良。

6、對腎臟的影響：引起消腫、多尿等腎小管功能受損的癥狀。

二.苯胺類

對乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛，paracetamol)

非那西丁（phenacetin）

藥理特點(diǎn)

1、解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，與阿司匹林相似。抑制中樞PG合成酶。

2、不具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，對血小板和凝血時(shí)間無明顯影響。不良反應(yīng)治療量、短療程，不良反應(yīng)很少。長期大劑量，造成腎毒性，如慢性腎炎和腎乳頭壞死。過量中毒造成肝壞死2022年12月13日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（二）

三.吲哚類

吲哚美辛

(indomethacin消炎痛)

【不良反應(yīng)】發(fā)生率30％－50％。

1、胃腸反應(yīng)

2、CNS反應(yīng)25％－50％，頭疼、眩暈、精神失常。

3、造血系統(tǒng)粒細(xì)胞↓、血小板↓、再障。

4、過敏反應(yīng)皮疹、哮喘。

【禁忌癥】孕婦、兒童、機(jī)械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病、腎病、“阿司匹林哮喘”者禁用。四.芳基酸類

甲芬那酸、氯芬那酸：

與同類藥相比無優(yōu)點(diǎn)，主要治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

布洛芬(ibuprofen)：

主要治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,胃腸道反應(yīng)小，易于耐受。其緩釋膠囊稱“芬必得”。

雙氯芬酸diclofenac（雙氯滅痛）

解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎

在關(guān)節(jié)滑液中蓄積，比阿司匹林強(qiáng)26～50倍。

主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊椎炎等。

不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，連續(xù)<1周。

六.吡唑酮類

保泰松(phenylbutazone)

特點(diǎn)

☆抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱；

☆抑制PG生物合成。

☆風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

☆強(qiáng)直性脊柱炎。

☆急性痛風(fēng)（促進(jìn)尿酸排泄）

藥物解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕阿司匹林++++++++撲熱息痛+++-布洛芬+++++++消炎痛+++++++++保泰松+++++炎痛喜康++++++++常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強(qiáng)度比較2022年12月13日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（二）①解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。②中樞興奮藥咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。③中樞抑制藥苯巴比妥和巴比妥，與小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥合用呈現(xiàn)協(xié)同作用。④抗組胺藥撲爾敏，可減輕感冒患者的頭痛、鼻塞。解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑

第三節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥作用機(jī)制:選擇性抑制環(huán)氧酶-2,對COX-1無明顯影響.該類藥物有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，而且因抑制COX-1所引發(fā)的不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)，腎功能損害，消化道出血）很少發(fā)生，但是同時(shí)可能帶來心血管系統(tǒng)等更嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生。主要藥物塞來昔布羅非昔布尼美舒利等抗痛風(fēng)藥2022年12月13日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（二）

痛風(fēng)體內(nèi)嘌呤代謝紊亂血中尿酸過多尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎臟，引起粒細(xì)胞浸潤，引起局部炎癥和疼痛?？雇达L(fēng)藥通過抑制尿酸合成或促進(jìn)尿酸排泄而產(chǎn)生治療作用。痛風(fēng)急性發(fā)作主要采用秋水仙堿和NSAIDs慢性痛風(fēng)常應(yīng)用丙磺舒和別嘌醇等。2022年12月13日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（二）39抗痛風(fēng)藥秋水仙堿（coIchicine）對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用，用藥后數(shù)小時(shí)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛即行消退，對一般性疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎無效。它對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，其作用是抑制急性發(fā)作時(shí)的粒細(xì)胞浸潤。40別嘌醇（allopurinol，別嘌呤醇）別嘌醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體。次黃嘌呤及黃嘌呤可被黃嘌呤氧