藥理學(xué)磺胺類課件

磺胺類藥物

[問題]?為什么服用本類藥物時(shí)需大量飲水，必要時(shí)同服NaHCO3??為什么不能和酸性藥物同服？?為什么復(fù)方新諾明比單用SMZ藥效好？

?

磺胺類藥物是人類最早用于治療全身性感染的人工合成抗菌藥。

?自20世紀(jì)30年代問世以來，曾在控制細(xì)菌性感染方面作出過巨大貢獻(xiàn)。

?40年代以后，由于各種高效低毒的抗生素及喹諾酮類藥物陸續(xù)出現(xiàn)，使磺胺藥的應(yīng)用范圍受到很大限制。

?60年代發(fā)現(xiàn)甲氧芐氨嘧啶（TMP）能明顯增強(qiáng)磺胺藥的抗菌作用，此后該藥的臨床地位才逐漸有所改善。

[基本結(jié)構(gòu)]

磺胺類藥物的基本母核是對(duì)氨基苯磺酰胺，其結(jié)構(gòu)分為三部分：氨基，苯環(huán)，磺酰胺基

?PABA對(duì)二氫葉酸合成酶的親和力比藥物強(qiáng)10000倍，須用足夠劑量和療程。膿液中壞死組織中含有大量的PABA，故應(yīng)清創(chuàng)；局麻藥普魯卡因代謝產(chǎn)生PABA，故不宜合用。人體能直接攝取外源性葉酸，故其代謝不受磺胺類藥的干擾?；前访茁。⊿ML）的抑菌作用不受PABA影響，主要外用于綠膿桿菌等創(chuàng)傷感染。需自行合成葉酸的細(xì)菌受磺胺藥的抑制，不需葉酸或可直接利用葉酸的細(xì)菌不敏感。

[耐藥性]

細(xì)菌對(duì)磺胺類較易產(chǎn)生耐藥性，尤其在藥量不足，用法不規(guī)則或療程過久時(shí)更易產(chǎn)生。產(chǎn)生耐藥性原因，可能與細(xì)菌改變代謝途徑有關(guān)。在各類細(xì)菌中，較易產(chǎn)生耐藥性的是葡萄球菌，其次是鏈球菌、肺炎球菌等。各種磺胺藥之間有交叉耐藥性。耐藥性產(chǎn)生后使療效降低，與甲氧芐氨嘧啶（TMP）合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。

[抗菌譜]

抗菌譜廣，對(duì)多種G+和G-均有抑制作用。

?G+：高度敏感的有肺炎球菌和溶血性鏈球菌；中度敏感的有葡萄球菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌等。

?G-：高度敏感的有腦淋鼠流感；其次為大痢變布肺、霍亂弧菌、沙眼衣原體也較敏感。

?SML與SD-Ag對(duì)綠膿桿菌有效。

?對(duì)立克次體、病毒、支原體、螺旋體無效。1吸收

?腸道易吸收類：口服后吸收迅速而完全（占口服量70~90%）。短、中效類經(jīng)2~4小時(shí)，長(zhǎng)效類經(jīng)4~6小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰。該類主要用于全身感染。

?腸道難吸收類：因不易吸收，在腸內(nèi)保持高濃度，故用于腸道感染或作腸道手術(shù)前用藥。

3轉(zhuǎn)化和代謝

吸收后的磺胺在肝臟進(jìn)行代謝，主要方式是游離氨基乙?；阴；蟮幕前肥タ咕饔?。各種磺胺的乙?；潭群鸵阴；锏娜芙舛炔槐M相同，但乙?；镌谀蛑械娜芙舛纫话憔^低，尤其當(dāng)尿液呈酸性時(shí)易在腎小管析出結(jié)晶，損傷腎臟。

另一條代謝途徑是有一小部分在肝內(nèi)與醛糖酸結(jié)合和失活。

[臨床選擇應(yīng)用]

1全身性感染如流行性腦脊髓膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染等，可選用腸道易吸收類磺胺治療。

?SIZ（磺胺異惡唑）短效、抗菌效率強(qiáng)、乙?；实?、尿中不易析出結(jié)晶，適于治療尿路感染。缺點(diǎn)：排泄快、半衰期短。

?SD（磺胺嘧啶）中效、作用較強(qiáng)、血漿蛋白結(jié)合率低，易擴(kuò)散至組織及腦脊液中，是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物。缺點(diǎn)：溶解度低，易在尿中析出結(jié)晶。注意腎損傷。

?SMZ（磺胺甲惡唑）中效、T1/2與甲氧芐啶（TMP）相近，兩藥合用不僅血藥濃度的時(shí)程一致，且作用大大增強(qiáng)。缺點(diǎn)：乙酰化率較高，長(zhǎng)期用藥，宜加用NaHCO3。

2腸道感染過去曾用腸道難吸收類，但鑒于耐藥性等方面的原因，目前已少用。

?SASP（柳氮磺胺吡啶）在腸道難吸收，口服后在腸內(nèi)分解為磺胺吡啶和5-氨基水楊酸，前者有抑菌作用，后者有抗炎作用，常用以治療潰瘍性結(jié)腸炎。

3局部感染

?SA（磺胺醋酰）其鈉鹽接近中性，局部刺激小，用于眼部感染如細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎和砂眼等。

?SD-Ag（磺胺嘧啶銀）對(duì)綠膿桿菌作用強(qiáng)，除能控制感染外，尚有收斂作用，適用于燒傷面感染。

?SML（磺胺米?。┛咕饔貌皇苣撘杭皦乃澜M織影響，對(duì)綠膿桿菌，破傷風(fēng)和金葡菌有效。

[不良反應(yīng)]

?泌尿系統(tǒng)損傷主要經(jīng)腎臟排泄，尿中濃度高，某些磺胺及其乙?；锬蛑腥芙舛鹊?，容易析出結(jié)晶，造成腎損傷。該藥的溶解度與尿液的pH有關(guān)，pH越低，溶解度越小。所以

應(yīng)同服NaHCO3堿化尿液

并多飲水。

?造血系統(tǒng)偶見粒細(xì)胞減少或缺乏、再障性貧血及血小板減少癥。對(duì)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏者可致溶血性貧血。用藥期間應(yīng)經(jīng)常查血。

甲氧芐氨嘧啶（TMP）

本節(jié)重點(diǎn)：

?與磺胺類藥物使用的增效作用（雙重阻斷作用）

?體內(nèi)過程

口服吸收迅速而完全，2-3小時(shí)達(dá)血藥濃度高峰。

吸收后分布全身，在肺、肝及膽汁中濃度較高。血漿蛋白結(jié)合率約為40%。

大部分以原形隨尿排出，t1/2約為10小時(shí)，與SMZ相近。?臨床應(yīng)用

TMP常與多種磺胺藥制成復(fù)合片劑使用，如SMZ和SD等。主要適應(yīng)癥為敏感細(xì)菌引起的呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染、敗血癥、腦膜炎以及菌痢、傷寒等腸道傳染病。

示例：哈爾濱制藥六廠生產(chǎn)的瀉痢停片，包含磺胺甲惡唑（SMZ）、甲氧芐氨嘧啶（TMP）等。

?不良反應(yīng)

TMP毒性低，一般不影響治療。大劑量服用，少數(shù)患者可出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少等血象變化，停藥可恢復(fù)，必要時(shí)可用甲酰四氫葉酸治療。其它不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、皮疹等。本品可能引起畸胎，孕婦禁用，肝腎功能不良者慎用。硝基呋喃類藥物

?合成抗菌藥，包括呋喃妥因、呋喃唑酮及呋喃西林。?抗菌譜廣，體外對(duì)G+和G-細(xì)菌都有殺菌作用，但對(duì)綠膿桿菌效力差。常用泌尿道、腸道感染及體外消毒，不適用于全身感染。

呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）?抗菌譜廣，對(duì)多種G+和G-菌都有較強(qiáng)作用，且不易產(chǎn)生耐藥性。?口服后吸收迅速而完全，40-50%以原形從腎排泄，尿中濃度高，適用于泌尿道感染，特別是在酸性尿中抗