藥理學(xué)第九章3-抗癲癇藥課件

第三節(jié)

癲癇的藥物治療

慢性疾病反復(fù)發(fā)作突然發(fā)生突然終止癥狀多樣刻板重復(fù)一、癲癇發(fā)作的機(jī)制

電生理本質(zhì)：神經(jīng)元過度的同步放電。神經(jīng)生化、神經(jīng)生理、免疫學(xué)等的異常改變。癲癇性放電的傳播:起始部分在大腦皮質(zhì):局限于大腦皮質(zhì)的某一區(qū)域-----部分性發(fā)作;在局部的反饋回路中長(zhǎng)期傳導(dǎo)----部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài);擴(kuò)及同側(cè)其它區(qū)域甚至一側(cè)半球-----杰克遜發(fā)作;及對(duì)側(cè)大腦半球-----繼發(fā)性全身性發(fā)作;起始部分在丘腦和上部腦干:擴(kuò)及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)------失神發(fā)作；廣泛投射至兩側(cè)大腦皮質(zhì)和網(wǎng)狀脊髓束受到抑制------全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作。213456634二、癲癇發(fā)作的臨床分型

癲癇持續(xù)狀態(tài)一次癲癇發(fā)作持續(xù)30分鐘以上，或連續(xù)多次發(fā)作、在發(fā)作間期意識(shí)和神經(jīng)功能未恢復(fù)到通常水平。原因：停藥不當(dāng)，感染、精神因素、過度疲勞、懷孕、生產(chǎn)以及過量飲酒。酰胺咪嗪\痛痙寧\痛可寧\叉癲寧\Tegretol（得理多）抗癲癇作用機(jī)制:阻滯頻率-依賴性鈉通道阻滯NMDA受體活化的鈉及鈣流增高GABA的抑制功能卡馬西平(酰胺咪嗪)（carbamazepine，CBZ）[體內(nèi)過程]1.達(dá)峰時(shí)間差異大（2-4h、4-8h、24h），個(gè)體差異大.2.代謝產(chǎn)物10，11-環(huán)氧卡馬西平有活性3.藥酶誘導(dǎo)劑,自身誘導(dǎo).[藥物相互作用]苯妥英、苯巴比妥或撲米酮誘導(dǎo)卡馬西平的代謝，濃度↓;丙戊酸抑制卡馬西平環(huán)氧化物,代謝物濃度↑?？R西平抑制苯妥英的代謝，中毒?？R西平使氟哌啶醇、口服避孕藥、茶堿、類固醇及華法林濃度↓。丙戊酸鈉(鎂)

德巴金（Depakine）、Epilim、Depromide。

廣譜，對(duì)各型癲癇有效,多用于其他藥物未能控制的頑固性癲癇。失神小發(fā)作：優(yōu)于乙琥胺；肌陣攣性大發(fā)作靜脈性射治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。[作用與應(yīng)用][機(jī)制]1.抑制Na+通道，減弱T型Ca2+電流，抑制起源于丘腦的3Hz異常放電。2.抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶，減少GABA代謝；提高谷氨酸脫羧酶活性，增加GABA生成；增加腦內(nèi)GABA含量。并能提高突觸后膜對(duì)GABA的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后抑制作用。GLU谷氨酸脫羧酶（GAD）GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶（GABAT）琥珀酸半醛（SSA）琥珀酸琥珀酸半醛脫氫酶（SSADH）[不良反應(yīng)]胃腸道紊亂體重增加震顫肝毒性致畸性[藥物相互作用]提高苯妥英鈉、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血藥濃度；苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平降低丙戊酸鈉濃度。[作用及用途]

1.抗癲癇:

除失神小發(fā)作外各型有效,大發(fā)作及部分發(fā)作(首選),癲癇持續(xù)狀態(tài)(iv)

2.治療中樞疼痛綜合征:

用于三叉神經(jīng)痛,舌咽神經(jīng)痛,坐骨神經(jīng)痛等.

3.抗心律失常藥詳見第二十二章苯妥英鈉(大侖丁,Dilantin)[作用機(jī)制]膜穩(wěn)定作用:抑制高頻放電的發(fā)生及其向正常組織的擴(kuò)散。(1)抑制強(qiáng)直后增強(qiáng)(PTP),阻止異常放電的擴(kuò)散在突觸前末梢受到一串強(qiáng)直性刺激后在突觸后神經(jīng)元上產(chǎn)生的突觸后電位增強(qiáng)，其持續(xù)時(shí)間可延長(zhǎng)60s。強(qiáng)直性刺激→突觸前神經(jīng)元內(nèi)Ca2+積累→突觸前末梢持續(xù)釋放神經(jīng)遞質(zhì)→突觸后電位增強(qiáng)

（3）抑制鈣調(diào)素激酶：Ca2+的第二信使作用是通過Ca2+-鈣結(jié)合蛋白(鈣調(diào)素)–靶酶(鈣調(diào)素依賴性激酶)介導(dǎo)的。鈣調(diào)素（calmodulin，CaM）由單一肽鏈構(gòu)成，具有四個(gè)鈣離子結(jié)合部位。結(jié)合鈣離子發(fā)生構(gòu)象改變，可激活鈣調(diào)素依賴性激酶（CaM-Kinase）。減少谷氨酸等興奮性遞質(zhì)的釋放抑制鈣調(diào)素激酶抑制Ca2+引起的突觸前膜的磷酸化抑制Ca2+引起的突觸后膜的磷酸化減弱受體激動(dòng)引起的去極化反應(yīng)(4)其他機(jī)制：較大濃度時(shí)抑制K+

外流,降低膜興奮性；增強(qiáng)GABA的作用，GABA攝取↓,受體↑。[不良反應(yīng)]

刺激性較強(qiáng)，口服有胃腸道刺激反應(yīng),靜注可致靜脈炎。

1.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)：10μg/ml時(shí)可有效地控制大發(fā)作；20μg/ml左右則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

治療癲痛持續(xù)狀態(tài)時(shí)靜注過快可引起心律失常，血壓下降。

口服過量引起急性中毒時(shí)主要影響小腦-前庭功能，表現(xiàn)為眩暈、共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫等，嚴(yán)重者出現(xiàn)小腦萎縮。

20μg/ml眼球震顫30μg/ml共濟(jì)失調(diào)，40μg/ml精神錯(cuò)亂，50μg/ml時(shí)以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡以至昏迷。2.慢性毒性反應(yīng)：齒齦增生20%，多見于青少年；外周神經(jīng)炎30%；低鈣血癥，軟骨癥和佝僂病；巨幼細(xì)胞性貧血；多毛癥。偶見精神異常、男性乳房增大、淋巴結(jié)腫大。

3.過敏反應(yīng)2%-5%：皮膚瘙癢、皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血等。偶見肝臟損害。罕見而嚴(yán)重。

4.致畸反應(yīng)：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等，被稱為“胎兒妥因綜合征”。苯巴比妥1.除小發(fā)作外都有效。通常用于大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)（戊巴比妥鈉）。但鎮(zhèn)靜作用明顯，不作為首選。2.機(jī)制①與GABA受體上的一個(gè)變構(gòu)調(diào)節(jié)單位結(jié)合，延長(zhǎng)Cl-通道開放的時(shí)間，加強(qiáng)GABA的效應(yīng)。高濃度有擬GABA作用。②阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經(jīng)遞質(zhì)(NE，ACh和谷氨酸等)的釋放。③在較高濃度時(shí)也可阻斷Na+和Ca2+(L和N型)通道。3.不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜、兒童行為影響（激動(dòng)、多動(dòng)癥）、皮疹，新生兒出血（VitK），巨幼紅細(xì)胞貧血（葉酸），骨軟化（VitD），致畸。撲米酮（primidone）

中間代謝產(chǎn)物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癲癇活性。臨床主要用于不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作，對(duì)小發(fā)作無(wú)效。乙琥胺抑制丘腦T型鈣通道，只對(duì)失神小發(fā)作有效。對(duì)其他類型癲癇無(wú)效。副作用較少。四、新型抗癲癇藥氨已烯酸（vigabatrin，GVG）抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，使腦內(nèi)GABA濃度增加2-3倍。治療部分發(fā)作及繼發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作的二線藥物。治療嬰兒痙攣癥效果良好。失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作無(wú)效，反而加重。鎮(zhèn)靜，體重增加,影響認(rèn)知功能。不可逆抑制劑，血濃度與藥理效應(yīng)不相關(guān).t1/2為5-7小時(shí)，但藥效學(xué)作用時(shí)間很長(zhǎng)，約數(shù)天。因此藥物血濃度測(cè)定并無(wú)必要。拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）頻率依賴性的鈉通道阻滯劑。抑制天門冬氨酸及谷氨酸的病理性釋放。用于不典型失神、強(qiáng)直發(fā)作等全身發(fā)作療效好；主要用于添加治療.嚴(yán)重肌陣攣發(fā)作無(wú)效，并可加重。頭昏、嗜睡、頭痛、共濟(jì)失調(diào)等。與丙戊酸合用易發(fā)生皮疹。托吡酯（topiramate）阻滯電壓依賴性鈉通道,增強(qiáng)GABA抑制性功能,阻滯谷氨酸受體單藥治療用量宜大。加用治療難治性癲癇：部分性發(fā)作、全身性發(fā)作、嬰兒痙攣。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：眩暈、感覺異常、語(yǔ)言障礙、嗜睡、思維異常、抑郁、意識(shí)模糊、遺忘等；胃腸功能紊亂;少數(shù)致腎結(jié)石。加巴噴丁（gabapentin）陣攣性驚厥難治性復(fù)雜部分及繼發(fā)性全身發(fā)作神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng):鎮(zhèn)靜、震顫、共濟(jì)失調(diào)等,兒童可見注意力缺損、過度活動(dòng)及發(fā)育遲緩等行為障礙.少數(shù)病人體重增加。非氨酯（Felbamate）抑制NMDA受體、激動(dòng)GABAA受體單用或合用治療部分性發(fā)作；合并用藥治療因不典型小發(fā)作引起的部分性癲癇或全身性發(fā)作（大發(fā)作）。其常見副作用有惡心、嘔吐、食少、頭暈、肝酶升高、共濟(jì)失調(diào)等。五、癲癇藥物治療的一般原則總原則：使用最少的藥物和最小的劑量能完全控制癲癇發(fā)作，同時(shí)又不產(chǎn)生明顯的毒副反應(yīng)。（一）抗癲癇藥物治療的時(shí)機(jī)決擇診斷明確：發(fā)作類型、發(fā)作頻度、病因、發(fā)作誘因，原發(fā)性癲癇/繼發(fā)性癲癇。第一次癲癇發(fā)作、一年偶發(fā)一二次,有明確病因去除病因不再發(fā)者，每年發(fā)作三、四次以上的患者，長(zhǎng)期正規(guī)治療。（二）根據(jù)癲癇類型選擇藥物 發(fā)作類型 第一線藥物 第二線藥物部分性發(fā)作（單純， 卡馬西平，苯妥英， 丙戊酸，氯硝安定 復(fù)雜，繼發(fā)全身） 苯巴比妥，妥泰全身強(qiáng)直─陣攣 卡馬西平，苯妥英， 氯硝安定 苯巴比妥，丙戊酸，妥泰強(qiáng)直性發(fā)作 卡馬西平，苯妥英， 丙戊酸，氯硝安定 苯巴比妥，妥泰失神發(fā)作 丙戊酸，乙琥胺 氯硝安定，乙酰唑胺失張力及非典型失神 氯硝安定，丙戊酸， 乙酰唑胺,卡馬西平，苯妥英， 苯巴比妥肌陣攣性發(fā)作 氯硝安定，丙戊酸， 乙酰唑胺,硝基安定，苯妥英 乙琥胺嬰兒痙攣 促腎上腺皮質(zhì)激素， 妥泰 氯硝安定 難治性癲癇：診斷正確，選藥和劑量適當(dāng)而仍然發(fā)作者。先后單獨(dú)應(yīng)用兩種以上的一線藥最大耐受劑量用藥時(shí)間合理傳統(tǒng)藥物用大劑量，注意毒副作用。/更換第二、第三個(gè)藥。/多藥聯(lián)用。/氯硝西泮。/新型抗癲癇藥物。/輔助藥物。治療無(wú)效癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮、苯妥英鈉。苯巴比妥副醛、利多卡因異戊巴比妥、硫噴妥鈉。（三）劑量個(gè)體化以藥物安全范圍的低限作為目標(biāo)劑量,初始劑量為目標(biāo)劑量1/3，逐周增加，3-4周至目標(biāo)劑量。治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（therapeutic