新生兒真菌感染(程秀永)課件

新生兒真菌感染鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院河南省婦幼保健院河南省新生兒重癥救護(hù)中心程秀永新生兒真菌感染鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)1

流行病學(xué)一項6家NICU調(diào)查顯示：出生體重<1000g發(fā)病率為10％一28％；美國一項大宗的多中心研究報道：新生兒念珠菌感染發(fā)生率由0.25%上升到2.85%，近幾年上升11倍；在(NICU)，真菌敗血癥發(fā)生率為O.4％～2％。其中極低體重兒為3.8％～12.9％．深部真菌感染發(fā)病率在近30年增長了約36倍，病死率為11.4％～44％；Chman報道，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中真菌血癥在>3d的新生兒中發(fā)病率約為1.2％，極低體重兒約3.1％，在超低體重兒約5.5％，總病死率為22.9％，而未發(fā)生真菌感染的新生兒病死率為4.7％流行病學(xué)一項6家NICU調(diào)查顯示：出生2

病原菌念珠菌屬，最常見，尤以白色念珠菌為主。近年來，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染呈上升趨勢曲霉菌屬，僅次于念珠菌的常見病原菌，寄生于人體指甲板、趾間及口咽等部位，可通過皮損或呼吸道侵入人體隱球菌屬，多存在于鴿糞和腐爛的水果中。感染者多為嚴(yán)重免疫缺陷患者，尤其T細(xì)胞功能缺陷(如人類免疫缺陷病毒)組織細(xì)胞質(zhì)菌，為最主要的真性致病菌，僅存在于鳥類糞便及土壤中，孢子經(jīng)呼吸道吸入機(jī)體引起感染。病原菌念珠菌屬，最常見，尤以白色念珠3

酵母菌種的變化進(jìn)展菌名 85-92年(％) 96-2002年(%)白念珠菌 80-90 43-75熱帶念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌1-6 14-21光滑念珠菌 3-4 12-24克柔念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌1 2-5新型隱球菌1 1-5酵母菌種的變化進(jìn)展4

57309株酵母菌中前10位的菌株

菌名 株數(shù) ％白念珠菌 38833 67.8光滑念珠菌 5611 9.8熱帶念珠菌 2990 5.2近平滑念珠菌 2628 4.6念珠菌屬 2583 4.5克柔念珠菌 1206 2.1其它念珠菌 1158 2.0新型隱球菌 688 1.2季也蒙念珠菌 365 0.6葡萄牙念珠菌 274 0.5

徐英春，王澎，陳民鈞。中國抗感染化療雜志2003，3：187-19057309株酵母菌中前10位的菌株菌名 5

臨床真菌病原體感染的變遷特點(diǎn)

念珠菌感染為主，但呈下降趨勢白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成為重要的致死真菌隱球菌感染比例上升同一個體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染產(chǎn)生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢重癥病例日益增多臨床真菌病原體感染的變遷特點(diǎn)

念珠菌感染為主，但呈下降趨勢6李秋平等報道，18例機(jī)械通氣新生兒合并深部真菌感染(均為尸檢證實)，其中早產(chǎn)兒16例。尸檢結(jié)果顯示，曲霉菌8例、白色念珠菌6例、毛霉菌4例說明曲霉菌感染毒力大于白色念珠菌，在死亡病例組中所占比例大于念珠菌。李秋平等報道，18例機(jī)械通氣新生兒合并深部真菌感染(均為7

高危因素-1

新生兒深部真菌感染最重要的一個高危因素是以前有過真菌感染灶的出現(xiàn)大約10%的早產(chǎn)兒在生后第1周將會患念珠菌感染，胃腸道是念珠菌移生定植的第一場所

高危因素-1

新生兒深部真菌8高危因素-21998一2005年間收住sani‘Anna醫(yī)院所有體重<1509的新生兒，通過每周的監(jiān)測培養(yǎng)確定有真菌定植患者201例：深部真菌感染51例相關(guān)因素有：低體重、胎齡小、使用三代頭孢菌素、氣管插管、住院時間、細(xì)菌感染、留置中心靜脈導(dǎo)管、氣管插管、胃管以及具有3個多部位真菌定植等因素logistic回歸分析結(jié)果:留置中心靜脈導(dǎo)管和有多部位真菌定植為繼發(fā)深部真菌感染的高危因素高危因素-21998一2005年間收住sani9高危因素-3Frezza等回顧分析了1994-2001年住NICU所有體重<1.25kg患兒233機(jī)械通氣治療的患兒中20例發(fā)生肺部念珠菌病結(jié)果提示機(jī)械通氣持續(xù)時間、羊膜早破是發(fā)生肺部念珠菌病的高危因素。高危因素-3Frezza等回顧分析了199410高危因素-4sailnan等進(jìn)行了更嚴(yán)密的研究、系統(tǒng)地評估了新生兒念珠菌感染的高危因素結(jié)果提示:胎齡<32周;曾有過念珠菌；移生(特別是胃腸道移生);應(yīng)用中心靜脈導(dǎo)管;曾使用靜脈營養(yǎng)和脂肪乳劑;5分鐘APgar評分<5分;氣管插管>7d;休克或凝血功能障礙等。高危因素-4sailnan等進(jìn)行了更嚴(yán)密的研11新生兒真菌感染(程秀永)課件12新生兒真菌感染(程秀永)課件13念珠菌血癥的高危因素血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最重要的高危因素念珠菌血癥的發(fā)病率(%)念珠菌血癥的高危因素血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素14高危因素-5早產(chǎn)兒機(jī)械通氣l周以上應(yīng)用2種以上廣譜抗生素應(yīng)用中心靜脈導(dǎo)管使用激素高危因素-5早產(chǎn)兒15

診斷擬診：宿主高危因素+臨床特征或宿主高危因素+微生物標(biāo)準(zhǔn)；臨床診斷：宿主高危因素+臨床特征+微生物標(biāo)準(zhǔn)或擬診+治療效果；確診：組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)真菌孢子或菌絲或者血液、腦脊液、胸腔液等無菌性體液中真菌培養(yǎng)陽性(金標(biāo)準(zhǔn))，而非無菌部位分離出真菌則需要和污染及真菌定植進(jìn)行鑒別。診斷擬診：宿主高危因素+臨床特征16深部真菌感染的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性、多樣性兩高：高發(fā)病率和高死亡率兩低：低臨床診斷率和低實驗室診斷率一快：病情發(fā)展快深部真菌感染的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性、多樣性17深部真菌感染的臨床表現(xiàn)應(yīng)用廣譜抗菌素后體溫反而升高體溫高而血白分正常或輕度升高，血小板急速下降出血：氣道出血、上消化道出血、尿道出血、病灶出血胃腸功能衰竭：腹脹、腸蠕動消失、應(yīng)激性潰瘍大出血不能解釋的肝功能損害不能解釋的神志改變深部真菌感染的臨床表現(xiàn)應(yīng)用廣譜抗菌素后體溫反而升18新生兒深部真菌感染的臨床特點(diǎn)

無有特異性，臨床與細(xì)菌感染無法鑒別低體溫、喂養(yǎng)不耐受、呼吸困難及頻繁呼吸暫停、心動過緩、血壓低、腹脹及無明顯原因的病情迅速惡化等都要考慮到真菌感染的可能新生兒深部真菌感染的臨床特點(diǎn)

無有特異性，臨床與細(xì)菌感染無法19實驗室診斷的相關(guān)問題-1

---體液培養(yǎng)深部真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)：血、尿、腦脊液或其他清潔部位的真菌分離標(biāo)本結(jié)合臨床表現(xiàn)血培養(yǎng)證據(jù)可靠但陽性率不高，特別對于早產(chǎn)兒影響因素：血標(biāo)本量，lmL血檢測出微生物的概率是65%或更低，低濃度和低比例的重復(fù)試驗降低了培養(yǎng)基生長的概率單純痰培養(yǎng)的念珠菌陽性意義不大，如鏡檢發(fā)現(xiàn)大量念珠菌的菌絲，說明念珠菌處于致病狀態(tài)，結(jié)合臨床癥狀則具有診斷意義因尿道內(nèi)有真菌寄居，尿檢陽性時要結(jié)合臨床資料組織中發(fā)現(xiàn)真菌可明確診斷實驗室診斷的相關(guān)問題-1

---體液培養(yǎng)深部真20實驗室診斷的相關(guān)問題-2

---真菌特有成分和代謝產(chǎn)物的檢測有助于早期診斷。優(yōu)點(diǎn)：診斷迅速、能定量、采樣和分析程序簡便1、血清半乳甘露聚糖：是真菌細(xì)胞壁上的多聚抗原，曲霉菌感染早期即可檢測到。對曲霉菌肺炎診斷敏感度達(dá)85.7％，特異度達(dá)95.73％2、血清l,3一B—D葡聚糖：存在于念珠菌和曲霉菌等細(xì)胞壁中,可通過監(jiān)測含量變化，提示療效，不受內(nèi)毒素或抗生素的影響。敏感度約90％，特異度100％。但需注意血液透析及使用血漿制品的患者血清l,3一B.D葡聚糖含量可以增高實驗室診斷的相關(guān)問題-2

---21實驗室診斷的相關(guān)問題-2

---分子生物學(xué)方法聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)合特異性探針檢測真菌特異性DNA序列：感染早期診斷的一種敏感且特異的檢測方法與真菌培養(yǎng)的方法比較更加敏感和快捷，培養(yǎng)酵母樣真菌需48—72h，絲狀真菌需7一14d，難以滿足早期診斷的需要實驗室診斷的相關(guān)問題-2

---分子生物學(xué)方法22治療預(yù)防治療：同種異型骨髓干細(xì)胞移植等（無任何表現(xiàn)）經(jīng)驗治療：有高危因素，無臨床典型表現(xiàn)，無具體指征（對非常有可能發(fā)生真菌感染的患者→先發(fā)制人）早期治療：抗生素治療無效的發(fā)熱、抗生素使用中出現(xiàn)肺部新的病灶等目標(biāo)治療：具有病原學(xué)依據(jù)后選用敏感藥物綜合治療：支持治療和免疫治療，同時積極治療原發(fā)病。如侵襲性曲霉菌感染需手術(shù)祛除曲霉菌病灶等。治療預(yù)防治療：同種異型骨23抗真菌感染防治策略

抗真菌感染防治策略

抗真菌感染防治策略

抗24治療-預(yù)防性治療適應(yīng)證：新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間長；機(jī)械通氣>1周；長期應(yīng)用抗生素；極低出生體重兒效果：Kaufman等在前瞻性雙盲對照研究中，對日齡<5d，出生體質(zhì)量<1000g者氟康唑預(yù)防治療感染率從60％降至22％推薦劑量3mg/kg·d，3次／周(每隔2周減少1次)，療程6周治療-預(yù)防性治療適應(yīng)證：25治療-經(jīng)驗性治療Benj等提出在出現(xiàn)以下情況時應(yīng)懷疑存在真菌感染:所有孕周<25周的患兒，不管是否存在血小板減少癥25一27周的患兒，早期應(yīng)用過三代頭抱菌素或碳青酶烯類7d，甚至不伴血小板減少癥伴有無法解釋的血小板減少癥，而與孕周無關(guān)。治療-經(jīng)驗性治療Benj等提出在出現(xiàn)以下情26治療-早期治療對于臨床診斷患者新生兒首選氟康唑:劑量5-10mg/kg·d，治療5d后如臨床癥狀不改善，可以考慮換用其他抗真菌藥物療程依據(jù)患兒病情轉(zhuǎn)歸而定治療-早期治療對于臨床診斷患者27區(qū)別“早期經(jīng)驗性治療”和“預(yù)防”

預(yù)防：患者無感染癥狀和體征，可能有發(fā)生SFI的高危因素；因擔(dān)心SFI的發(fā)生而給予抗真菌藥物的行為早期經(jīng)驗性治療：患者已有感染的癥狀和體征，同時具備高危因素，實驗室真菌檢查可有定植或感染證據(jù)（醫(yī)生可能做血培養(yǎng)，也可能沒做），但醫(yī)生是在血培養(yǎng)結(jié)果出來之前就進(jìn)行了抗真菌治療。這個行為就定義為早期經(jīng)驗性治療區(qū)別“早期經(jīng)驗性治療”和“預(yù)防”預(yù)防：28

早期經(jīng)驗性治療的概念對有高危因素的患者根據(jù)其臨床癥狀和體征高度懷疑為真菌感染的在未獲得血培養(yǎng)結(jié)果之前即開始進(jìn)行抗真菌治療早期經(jīng)驗性治療的概念對有高危因素的患者29新生兒真菌感染(程秀永)課件30早期經(jīng)驗性抗真菌治療極大改善患者預(yù)后

4.GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.一項在4個醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的隊列研究結(jié)果(n=230)死亡率(%)自首次血培養(yǎng)陽性開始計時P＝0.0009早期經(jīng)驗性抗真菌治療極大改善患者預(yù)后4.GareyKW31治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物多烯類：兩性霉素B抗菌譜：念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌、毛霉菌成人或年長兒童深部真菌感染的首選治療藥物；但其不良反應(yīng)較多，尤其是具有腎臟毒性，因此限制了其在新生兒中的使用特點(diǎn)：①半衰期為14.8小時，藥物半衰期與新生兒胎齡有關(guān)，胎齡越小，半衰期越長

②血清脂蛋白結(jié)合率95％，不易透過血腦屏障治療-目標(biāo)治療

--作用32治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物劑量（美國新生兒藥物治療手冊）：首劑0.25～0.5mg／kg，在2～6小時內(nèi)靜脈滴注維持量0.5～1mg／kg靜脈滴注，每間隔24～48小時用藥一次，療程4周左右。注意事項：

①全身性真菌感染必須靜脈滴注，藥物先經(jīng)注射用水溶解后，再稀釋于葡萄糖溶液內(nèi)緩慢滴入，濃度不超過0.05～0.1mg／mL

②因其水溶液pH值較低或含過多電解質(zhì)時可發(fā)生凝集而使溶液變混濁，故該藥不宜用生理鹽水溶液稀釋

③藥物需新鮮配制，不宜過夜，靜滴時必須避光。治療-目標(biāo)治療

--作用于33治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物脂質(zhì)體劑型的兩性霉素B①兩性霉素B脂質(zhì)體包裹劑：是用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成。毒性比傳統(tǒng)兩性霉素B低98．6％；②兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)，是將脂質(zhì)與兩性霉素B交織而成；③兩性霉素B膠體分散劑(ABCD)，將硫酸膽固醇與等量兩性霉素B混合包裹，腎毒性低國內(nèi)目前使用為安浮特克，新生兒劑量:第1天0.5mg／kg,第2天1.Omg／kg,第3天2.0mgkg,第4天2.0～4.0mg／kg,5天后一日2.O～4.0mg／kg,每天靜脈滴注時間6～8小時。治療-目標(biāo)治療

--作用34治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物唑類:咪唑類(酮康唑),三唑類(氟康唑、伊曲康唑)特點(diǎn)：與兩性霉素B相比毒性較低，大多數(shù)真菌對這類藥物均敏感。應(yīng)用：酮康唑是咪唑類中惟一可用于深部真菌感染的藥物，但酮康唑起效慢、生物利用度不穩(wěn)定限制了其在重癥真菌感染中的應(yīng)用三唑類藥物能夠替代酮康唑所有的適應(yīng)證，因此酮康唑在臨床已較少應(yīng)用。治療-目標(biāo)治療

--作用35治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物氟康唑特點(diǎn)：1、抗菌譜較廣：對白色、熱帶、近平滑念珠菌最好、對隱球菌很好

對光滑念珠菌劑量依賴、對克柔耐藥

對曲菌無效2、能較好地滲入全身體液，是目前唑類藥物中惟一能滲入腦脊液者3、半衰期長：30～180小時左右，每日用藥一次4、口服、靜脈用藥，效價相同為預(yù)防和治療敏感念珠菌感染的一線用藥治療-目標(biāo)治療

--作用36治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物劑量（美國新生兒藥物治療手冊）：首劑：12mg／kg，后改為每次6mg／kg，口服或靜脈滴注，靜脈滴注需30分鐘左右對于在NICU中高風(fēng)險VLBW預(yù)防用量為3mg／kg該藥在早產(chǎn)兒血漿半衰期較長，故用藥間隔時間隨胎齡而異：

足月兒：出生7天以內(nèi)，隔日1次，7天以上，一日1次；

胎齡30～36周：出生14天以內(nèi)，隔日1次，14天以上，一日1次；

胎齡≤29周：出生14天以內(nèi)，隔2日1次，14天以上，隔日1次。治療-目標(biāo)治療

--作用于37高劑量氟康唑療效更佳

百分比(%)(n=30)(n=30)WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620%

高劑量氟康唑療效更佳百分比(%)(n=30)(n=30)38

PappasPGetal.ClinInfectDis.

2004Jan15;38(2):161-189.IDSA推薦氟康唑治療念珠菌感染的療程PappasPGetal.ClinInfect39治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物伊曲康唑：適用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病及不能耐受兩性霉素B或經(jīng)兩性霉素B治療無效的曲霉病特點(diǎn)：①服用方便、見效快、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)輕②尿液和CSF中均無伊曲康唑原形藥，故不宜用于治療尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染劑量：口服伊曲康唑一日5mg／kg，療程3～4周治療-目標(biāo)治療

--作用于40治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物伏立康唑㎜PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個研究中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料顯示伏立康唑濃度<1g/mL時抑制的菌株數(shù)百分比(%)020406080100治療-目標(biāo)治療

--作41

治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞壁的抗真菌藥物

卡泊芬凈：具有廣譜抗真菌活性，對耐氟康唑念珠菌、曲霉菌和孢子菌等真菌均有較好活性優(yōu)勢毒性小半衰期長：每日給藥藥物相互作用少可用于肝、腎功能不全患者缺點(diǎn)只能靜脈給藥尿路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度低在新生兒應(yīng)用：個案報道接受卡泊芬凈治療取得了一定療效，但用于新生兒的臨床療效和安全性需進(jìn)一步研究Odio等報道，念珠菌敗血癥的9例早產(chǎn)兒和1例新生兒均不耐受兩性霉素B初始治療，接受卡泊芬凈1mg／kg治療后，患兒真菌感染均得到緩解，3～7天內(nèi)血培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性，沒有出現(xiàn)臨床和實驗室異常

治療-目標(biāo)治療

--作用于真42治療-目標(biāo)治療

--抑制真菌核酸生物合成的藥物啶

5一氟胞嘧易產(chǎn)生耐藥性，單獨(dú)應(yīng)用時尤為顯著主要與兩性霉素B聯(lián)合用于治療念珠菌、隱球菌和少數(shù)曲霉菌所致感染90％以原形隨尿液排泄，但對腎臟幾乎無直接毒性。推薦劑量為每6小時一次，每次12.5～37.5mg／kg。治療-目標(biāo)治療

--抑制43抗真菌藥物活性比較抗真菌藥物活性比較44目前常用的抗真菌治療藥物比較藥物主要特點(diǎn)主要缺點(diǎn)廣譜抗真菌（念、曲、隱、組）兩性霉素B治療金標(biāo)準(zhǔn)患者難以耐受及脂質(zhì)體氟康唑?qū)Π啄睢㈦[球菌強(qiáng)

曲霉菌屬無效部分念珠菌耐藥伊曲康唑相對廣譜但作用較弱、不良反應(yīng)明顯、不宜長期應(yīng)用伏立康唑?qū)η咕鷮俸头前啄顝?qiáng)視覺異常（30％）抑制真菌細(xì)胞膜P450介導(dǎo)的麥角甾醇合成，均有交叉耐藥的可能性?？ú捶覂魧η咕鷮購?qiáng)，用于對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病對隱球菌無效抑制真菌細(xì)胞壁β1、3-D葡聚糖合成廣譜抗真菌（念、曲、隱、組）氟康唑?qū)Π啄?、隱球菌強(qiáng)

曲霉菌屬無效部分念珠菌耐藥伊曲康唑相對廣譜但作用較弱、不良反應(yīng)明顯、不宜長期應(yīng)用目前常用的抗真菌治療藥物比較藥物45IFIs的藥物治療對比JohnR.Wingard,IDSA,2005IFIs的藥物治療對比JohnR.Wingard,ID46中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的治療

兩性霉素B:滲入CSF濃度是血漿的40％，鞘內(nèi)注射時必須和地塞米松或氫化可的松琥珀酸鈉聯(lián)合應(yīng)用以減少不良反應(yīng)。氟康唑:滲入CSF濃度則為血漿的90％5一氟胞嘧啶:通過血腦屏障，在腦膜炎患者的CSF中濃度可以達(dá)到血漿濃度的50％～100％策略：倡聯(lián)合用藥：兩性霉素B與氟康唑或5一氟胞嘧啶聯(lián)用，CSF檢查結(jié)果轉(zhuǎn)陰后用氟康唑維持，效果較好，不良反應(yīng)相對較輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的治療

兩性霉素B:滲入CSF濃度是血漿47謝謝！謝謝！48

新生兒真菌感染鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院河南省婦幼保健院河南省新生兒重癥救護(hù)中心程秀永新生兒真菌感染鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)49

流行病學(xué)一項6家NICU調(diào)查顯示：出生體重<1000g發(fā)病率為10％一28％；美國一項大宗的多中心研究報道：新生兒念珠菌感染發(fā)生率由0.25%上升到2.85%，近幾年上升11倍；在(NICU)，真菌敗血癥發(fā)生率為O.4％～2％。其中極低體重兒為3.8％～12.9％．深部真菌感染發(fā)病率在近30年增長了約36倍，病死率為11.4％～44％；Chman報道，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中真菌血癥在>3d的新生兒中發(fā)病率約為1.2％，極低體重兒約3.1％，在超低體重兒約5.5％，總病死率為22.9％，而未發(fā)生真菌感染的新生兒病死率為4.7％流行病學(xué)一項6家NICU調(diào)查顯示：出生50

病原菌念珠菌屬，最常見，尤以白色念珠菌為主。近年來，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染呈上升趨勢曲霉菌屬，僅次于念珠菌的常見病原菌，寄生于人體指甲板、趾間及口咽等部位，可通過皮損或呼吸道侵入人體隱球菌屬，多存在于鴿糞和腐爛的水果中。感染者多為嚴(yán)重免疫缺陷患者，尤其T細(xì)胞功能缺陷(如人類免疫缺陷病毒)組織細(xì)胞質(zhì)菌，為最主要的真性致病菌，僅存在于鳥類糞便及土壤中，孢子經(jīng)呼吸道吸入機(jī)體引起感染。病原菌念珠菌屬，最常見，尤以白色念珠51

酵母菌種的變化進(jìn)展菌名 85-92年(％) 96-2002年(%)白念珠菌 80-90 43-75熱帶念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌1-6 14-21光滑念珠菌 3-4 12-24克柔念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌1 2-5新型隱球菌1 1-5酵母菌種的變化進(jìn)展52

57309株酵母菌中前10位的菌株

菌名 株數(shù) ％白念珠菌 38833 67.8光滑念珠菌 5611 9.8熱帶念珠菌 2990 5.2近平滑念珠菌 2628 4.6念珠菌屬 2583 4.5克柔念珠菌 1206 2.1其它念珠菌 1158 2.0新型隱球菌 688 1.2季也蒙念珠菌 365 0.6葡萄牙念珠菌 274 0.5

徐英春，王澎，陳民鈞。中國抗感染化療雜志2003，3：187-19057309株酵母菌中前10位的菌株菌名 53

臨床真菌病原體感染的變遷特點(diǎn)

念珠菌感染為主，但呈下降趨勢白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成為重要的致死真菌隱球菌感染比例上升同一個體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染產(chǎn)生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢重癥病例日益增多臨床真菌病原體感染的變遷特點(diǎn)

念珠菌感染為主，但呈下降趨勢54李秋平等報道，18例機(jī)械通氣新生兒合并深部真菌感染(均為尸檢證實)，其中早產(chǎn)兒16例。尸檢結(jié)果顯示，曲霉菌8例、白色念珠菌6例、毛霉菌4例說明曲霉菌感染毒力大于白色念珠菌，在死亡病例組中所占比例大于念珠菌。李秋平等報道，18例機(jī)械通氣新生兒合并深部真菌感染(均為55

高危因素-1

新生兒深部真菌感染最重要的一個高危因素是以前有過真菌感染灶的出現(xiàn)大約10%的早產(chǎn)兒在生后第1周將會患念珠菌感染，胃腸道是念珠菌移生定植的第一場所

高危因素-1

新生兒深部真菌56高危因素-21998一2005年間收住sani‘Anna醫(yī)院所有體重<1509的新生兒，通過每周的監(jiān)測培養(yǎng)確定有真菌定植患者201例：深部真菌感染51例相關(guān)因素有：低體重、胎齡小、使用三代頭孢菌素、氣管插管、住院時間、細(xì)菌感染、留置中心靜脈導(dǎo)管、氣管插管、胃管以及具有3個多部位真菌定植等因素logistic回歸分析結(jié)果:留置中心靜脈導(dǎo)管和有多部位真菌定植為繼發(fā)深部真菌感染的高危因素高危因素-21998一2005年間收住sani57高危因素-3Frezza等回顧分析了1994-2001年住NICU所有體重<1.25kg患兒233機(jī)械通氣治療的患兒中20例發(fā)生肺部念珠菌病結(jié)果提示機(jī)械通氣持續(xù)時間、羊膜早破是發(fā)生肺部念珠菌病的高危因素。高危因素-3Frezza等回顧分析了199458高危因素-4sailnan等進(jìn)行了更嚴(yán)密的研究、系統(tǒng)地評估了新生兒念珠菌感染的高危因素結(jié)果提示:胎齡<32周;曾有過念珠菌；移生(特別是胃腸道移生);應(yīng)用中心靜脈導(dǎo)管;曾使用靜脈營養(yǎng)和脂肪乳劑;5分鐘APgar評分<5分;氣管插管>7d;休克或凝血功能障礙等。高危因素-4sailnan等進(jìn)行了更嚴(yán)密的研59新生兒真菌感染(程秀永)課件60新生兒真菌感染(程秀永)課件61念珠菌血癥的高危因素血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最重要的高危因素念珠菌血癥的發(fā)病率(%)念珠菌血癥的高危因素血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素62高危因素-5早產(chǎn)兒機(jī)械通氣l周以上應(yīng)用2種以上廣譜抗生素應(yīng)用中心靜脈導(dǎo)管使用激素高危因素-5早產(chǎn)兒63

診斷擬診：宿主高危因素+臨床特征或宿主高危因素+微生物標(biāo)準(zhǔn)；臨床診斷：宿主高危因素+臨床特征+微生物標(biāo)準(zhǔn)或擬診+治療效果；確診：組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)真菌孢子或菌絲或者血液、腦脊液、胸腔液等無菌性體液中真菌培養(yǎng)陽性(金標(biāo)準(zhǔn))，而非無菌部位分離出真菌則需要和污染及真菌定植進(jìn)行鑒別。診斷擬診：宿主高危因素+臨床特征64深部真菌感染的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性、多樣性兩高：高發(fā)病率和高死亡率兩低：低臨床診斷率和低實驗室診斷率一快：病情發(fā)展快深部真菌感染的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性、多樣性65深部真菌感染的臨床表現(xiàn)應(yīng)用廣譜抗菌素后體溫反而升高體溫高而血白分正常或輕度升高，血小板急速下降出血：氣道出血、上消化道出血、尿道出血、病灶出血胃腸功能衰竭：腹脹、腸蠕動消失、應(yīng)激性潰瘍大出血不能解釋的肝功能損害不能解釋的神志改變深部真菌感染的臨床表現(xiàn)應(yīng)用廣譜抗菌素后體溫反而升66新生兒深部真菌感染的臨床特點(diǎn)

無有特異性，臨床與細(xì)菌感染無法鑒別低體溫、喂養(yǎng)不耐受、呼吸困難及頻繁呼吸暫停、心動過緩、血壓低、腹脹及無明顯原因的病情迅速惡化等都要考慮到真菌感染的可能新生兒深部真菌感染的臨床特點(diǎn)

無有特異性，臨床與細(xì)菌感染無法67實驗室診斷的相關(guān)問題-1

---體液培養(yǎng)深部真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)：血、尿、腦脊液或其他清潔部位的真菌分離標(biāo)本結(jié)合臨床表現(xiàn)血培養(yǎng)證據(jù)可靠但陽性率不高，特別對于早產(chǎn)兒影響因素：血標(biāo)本量，lmL血檢測出微生物的概率是65%或更低，低濃度和低比例的重復(fù)試驗降低了培養(yǎng)基生長的概率單純痰培養(yǎng)的念珠菌陽性意義不大，如鏡檢發(fā)現(xiàn)大量念珠菌的菌絲，說明念珠菌處于致病狀態(tài)，結(jié)合臨床癥狀則具有診斷意義因尿道內(nèi)有真菌寄居，尿檢陽性時要結(jié)合臨床資料組織中發(fā)現(xiàn)真菌可明確診斷實驗室診斷的相關(guān)問題-1

---體液培養(yǎng)深部真68實驗室診斷的相關(guān)問題-2

---真菌特有成分和代謝產(chǎn)物的檢測有助于早期診斷。優(yōu)點(diǎn)：診斷迅速、能定量、采樣和分析程序簡便1、血清半乳甘露聚糖：是真菌細(xì)胞壁上的多聚抗原，曲霉菌感染早期即可檢測到。對曲霉菌肺炎診斷敏感度達(dá)85.7％，特異度達(dá)95.73％2、血清l,3一B—D葡聚糖：存在于念珠菌和曲霉菌等細(xì)胞壁中,可通過監(jiān)測含量變化，提示療效，不受內(nèi)毒素或抗生素的影響。敏感度約90％，特異度100％。但需注意血液透析及使用血漿制品的患者血清l,3一B.D葡聚糖含量可以增高實驗室診斷的相關(guān)問題-2

---69實驗室診斷的相關(guān)問題-2

---分子生物學(xué)方法聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)合特異性探針檢測真菌特異性DNA序列：感染早期診斷的一種敏感且特異的檢測方法與真菌培養(yǎng)的方法比較更加敏感和快捷，培養(yǎng)酵母樣真菌需48—72h，絲狀真菌需7一14d，難以滿足早期診斷的需要實驗室診斷的相關(guān)問題-2

---分子生物學(xué)方法70治療預(yù)防治療：同種異型骨髓干細(xì)胞移植等（無任何表現(xiàn)）經(jīng)驗治療：有高危因素，無臨床典型表現(xiàn)，無具體指征（對非常有可能發(fā)生真菌感染的患者→先發(fā)制人）早期治療：抗生素治療無效的發(fā)熱、抗生素使用中出現(xiàn)肺部新的病灶等目標(biāo)治療：具有病原學(xué)依據(jù)后選用敏感藥物綜合治療：支持治療和免疫治療，同時積極治療原發(fā)病。如侵襲性曲霉菌感染需手術(shù)祛除曲霉菌病灶等。治療預(yù)防治療：同種異型骨71抗真菌感染防治策略

抗真菌感染防治策略

抗真菌感染防治策略

抗72治療-預(yù)防性治療適應(yīng)證：新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間長；機(jī)械通氣>1周；長期應(yīng)用抗生素；極低出生體重兒效果：Kaufman等在前瞻性雙盲對照研究中，對日齡<5d，出生體質(zhì)量<1000g者氟康唑預(yù)防治療感染率從60％降至22％推薦劑量3mg/kg·d，3次／周(每隔2周減少1次)，療程6周治療-預(yù)防性治療適應(yīng)證：73治療-經(jīng)驗性治療Benj等提出在出現(xiàn)以下情況時應(yīng)懷疑存在真菌感染:所有孕周<25周的患兒，不管是否存在血小板減少癥25一27周的患兒，早期應(yīng)用過三代頭抱菌素或碳青酶烯類7d，甚至不伴血小板減少癥伴有無法解釋的血小板減少癥，而與孕周無關(guān)。治療-經(jīng)驗性治療Benj等提出在出現(xiàn)以下情74治療-早期治療對于臨床診斷患者新生兒首選氟康唑:劑量5-10mg/kg·d，治療5d后如臨床癥狀不改善，可以考慮換用其他抗真菌藥物療程依據(jù)患兒病情轉(zhuǎn)歸而定治療-早期治療對于臨床診斷患者75區(qū)別“早期經(jīng)驗性治療”和“預(yù)防”

預(yù)防：患者無感染癥狀和體征，可能有發(fā)生SFI的高危因素；因擔(dān)心SFI的發(fā)生而給予抗真菌藥物的行為早期經(jīng)驗性治療：患者已有感染的癥狀和體征，同時具備高危因素，實驗室真菌檢查可有定植或感染證據(jù)（醫(yī)生可能做血培養(yǎng)，也可能沒做），但醫(yī)生是在血培養(yǎng)結(jié)果出來之前就進(jìn)行了抗真菌治療。這個行為就定義為早期經(jīng)驗性治療區(qū)別“早期經(jīng)驗性治療”和“預(yù)防”預(yù)防：76

早期經(jīng)驗性治療的概念對有高危因素的患者根據(jù)其臨床癥狀和體征高度懷疑為真菌感染的在未獲得血培養(yǎng)結(jié)果之前即開始進(jìn)行抗真菌治療早期經(jīng)驗性治療的概念對有高危因素的患者77新生兒真菌感染(程秀永)課件78早期經(jīng)驗性抗真菌治療極大改善患者預(yù)后

4.GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.一項在4個醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的隊列研究結(jié)果(n=230)死亡率(%)自首次血培養(yǎng)陽性開始計時P＝0.0009早期經(jīng)驗性抗真菌治療極大改善患者預(yù)后4.GareyKW79治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物多烯類：兩性霉素B抗菌譜：念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌、毛霉菌成人或年長兒童深部真菌感染的首選治療藥物；但其不良反應(yīng)較多，尤其是具有腎臟毒性，因此限制了其在新生兒中的使用特點(diǎn)：①半衰期為14.8小時，藥物半衰期與新生兒胎齡有關(guān)，胎齡越小，半衰期越長

②血清脂蛋白結(jié)合率95％，不易透過血腦屏障治療-目標(biāo)治療

--作用80治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物劑量（美國新生兒藥物治療手冊）：首劑0.25～0.5mg／kg，在2～6小時內(nèi)靜脈滴注維持量0.5～1mg／kg靜脈滴注，每間隔24～48小時用藥一次，療程4周左右。注意事項：

①全身性真菌感染必須靜脈滴注，藥物先經(jīng)注射用水溶解后，再稀釋于葡萄糖溶液內(nèi)緩慢滴入，濃度不超過0.05～0.1mg／mL

②因其水溶液pH值較低或含過多電解質(zhì)時可發(fā)生凝集而使溶液變混濁，故該藥不宜用生理鹽水溶液稀釋

③藥物需新鮮配制，不宜過夜，靜滴時必須避光。治療-目標(biāo)治療

--作用于81治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物脂質(zhì)體劑型的兩性霉素B①兩性霉素B脂質(zhì)體包裹劑：是用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成。毒性比傳統(tǒng)兩性霉素B低98．6％；②兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)，是將脂質(zhì)與兩性霉素B交織而成；③兩性霉素B膠體分散劑(ABCD)，將硫酸膽固醇與等量兩性霉素B混合包裹，腎毒性低國內(nèi)目前使用為安浮特克，新生兒劑量:第1天0.5mg／kg,第2天1.Omg／kg,第3天2.0mgkg,第4天2.0～4.0mg／kg,5天后一日2.O～4.0mg／kg,每天靜脈滴注時間6～8小時。治療-目標(biāo)治療

--作用82治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物唑類:咪唑類(酮康唑),三唑類(氟康唑、伊曲康唑)特點(diǎn)：與兩性霉素B相比毒性較低，大多數(shù)真菌對這類藥物均敏感。應(yīng)用：酮康唑是咪唑類中惟一可用于深部真菌感染的藥物，但酮康唑起效慢、生物利用度不穩(wěn)定限制了其在重癥真菌感染中的應(yīng)用三唑類藥物能夠替代酮康唑所有的適應(yīng)證，因此酮康唑在臨床已較少應(yīng)用。治療-目標(biāo)治療

--作用83治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物氟康唑特點(diǎn)：1、抗菌譜較廣：對白色、熱帶、近平滑念珠菌最好、對隱球菌很好

對光滑念珠菌劑量依賴、對克柔耐藥

對曲菌無效2、能較好地滲入全身體液，是目前唑類藥物中惟一能滲入腦脊液者3、半衰期長：30～180小時左右，每日用藥一次4、口服、靜脈用藥，效價相同為預(yù)防和治療敏感念珠菌感染的一線用藥治療-目標(biāo)治療

--作用84治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物劑量（美國新生兒藥物治療手冊）：首劑：12mg／kg，后改為每次6mg／kg，口服或靜脈滴注，靜脈滴注需30分鐘左右對于在NICU中高風(fēng)險VLBW預(yù)防用量為3mg／kg該藥在早產(chǎn)兒血漿半衰期較長，故用藥間隔時間隨胎齡而異：

足月兒：出生7天以內(nèi)，隔日1次，7天以上，一日1次；

胎齡30～36周：出生14天以內(nèi)，隔日1次，14天以上，一日1次；

胎齡≤29周：出生14天以內(nèi)，隔2日1次，14天以上，隔日1次。治療-目標(biāo)治療

--作用于85高劑量氟康唑療效更佳

百分比(%)(n=30)(n=30)WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620%

高劑量氟康唑療效更佳百分比(%)(n=30)(n=30)86

PappasPGetal.ClinInfectDis.

2004Jan15;38(2):161-189.IDSA推薦氟康唑治療念珠菌感染的療程PappasPGetal.ClinInfect87治療-目標(biāo)治療

--作用于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物伊曲康唑：適用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病及不能耐受兩性霉