應(yīng)對MDR的挑戰(zhàn)我們?nèi)绾问褂脕啺放嗄险n件

應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，如何使用亞胺培南？復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院何禮賢應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，如何使用亞胺培南？復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院何禮賢1NOESK?APE-無法逃避?Enterococcusfaecium屎腸球菌?Staphylococcus

aureus(MRSA)金黃色葡萄球菌(MRSA)?Klebsiellapneumonia‐‐‐‐Clostridium

difficile肺炎克雷伯菌‐‐‐‐難辨梭菌?Acinetobacterbaumannii鮑曼不動桿菌?Pseudomonas

aeruginosa銅綠假單胞菌?Enterobacterspecies腸桿菌屬NOESK?APE-無法逃避?Enterococcus2/badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2010

可供選擇在減少10x'20Initiative

情況越來越糟 細(xì)菌耐藥性/badbu3Beta-lactamsQuiOxazolidinonescopeptidesnolonesGlyMTeAminoglAntibodiycoses/vNovtracyclinesidesaccinesacrolideseltargets6543210

TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌藥物及其進(jìn)展Phase1Phase2Phase3/NDABeta-lactamsQuiOxazolidinonesc4應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選52006200820022003200120002004200520072009ESBL(+)%大腸桿菌和克雷伯菌屬產(chǎn)ESBL率不斷上升18212440604654585933323544 3445 374451545010 0205040307060大腸埃希菌克雷伯菌屬朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2008;8(6):401-410.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2009;9(6):401-411.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2010;10(6):403-413.上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測2000-20092006200820022003200120002004206產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高

產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高達(dá)38.2%

不同腸桿菌血流感染患者21

天死亡率：

?大腸埃希菌31.7%(33/104)

?肺炎克雷伯菌48.3%(28/58)

?奇異變形桿菌41.7%(10/24)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高Tumbarell7起始未充分治療患者所占比例21天死亡的患者多未接受起始充分治療

21天死亡的患者，74.6%為起始未充分治療患者

OR=6.46，P<0.001TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療患者所占比例21天死亡的患者多未接受起始充分治8起始未充分治療是血流感染患者21天死亡高危因素之一-10123456781471肝臟疾病住院史伴膿毒性休克不明原因血流感染起始未充分治療致病菌多重耐藥ORP值2.53(1.00–6.51)0.022.33(1.21–4.49)0.0057.17(1.35–70.63)0.0053.12(1.61–6.06)<0.0016.46(3.17–13.33)<0.0014.17(1.99–8.84)<0.001起始未充分治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡高危因素TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療是血流感染患者21天死亡高危因素之一-10129患者21天死亡率起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率

起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上

P<0.001TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對此類患者應(yīng)采用起始充分治療患者21天死亡率起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率Tum10類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星(?)院內(nèi)感染亞胺培南/美羅培南阿米卡星(?)產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染抗生素治療Drugs2010;70:313-33.肺炎、菌血癥、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星(?)院內(nèi)感染11???D?ê￡¨￡￥￡?98.598.496.786.58077.170.870.807060

51.450403020108090100汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10:325-334.美羅培南亞胺培南厄他培南卡星他唑巴坦/舒巴坦阿米哌拉西林/頭孢哌酮頭孢吡肟頭孢他啶環(huán)丙沙星2009年16750株腸桿菌科細(xì)菌敏感率其中大腸桿菌+克雷伯菌占85%腸桿菌科菌對碳青霉烯的敏感性仍然最好???D?ê￡¨￡￥￡?98.598.496.786.5801214天死亡率(%)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血癥) 14天死亡率PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31- 7.

(n=27)碳青霉烯類

(n=11)氟喹諾酮類

(n=5)頭孢菌素類

(n=4)

β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑14天死亡率(%)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血癥13百分比(%)?對97例起始充分治療患者亞群分析?β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素OR=0.14P=0.01亞胺培南/

美羅培南

(n=28)

OR=0.55 P=0.24β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制 劑(n=33)

OR=1.48 P=0.40氨基糖苷類

(n=20)

OR=4.05 P<0.001環(huán)丙沙星

(n=16)

碳青霉烯類起始治療的患者21天死亡率最低起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者，采用亞胺培南或美羅培南治療其21天死亡率更低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.百分比(%)?對97例起始充分治療患者亞群分析?β-內(nèi)14無論我們是否愿意…?日趨增加的ESBLs,

AmpC氟喹諾酮耐藥導(dǎo)致碳青霉烯的使用…無論我們是否愿意…?日趨增加的ESBLs,

AmpC15選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委煈?yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，16敏感率（％）阿米卡星頭孢他啶頭孢吡肟美羅培南哌拉西林慶大霉素環(huán)丙沙星亞胺培南哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉維酸頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦氨曲南80.275.873.7717068.968.266.366.262.558.853.949.65040302010 090807060

銅綠假單胞菌(4912株)對抗菌藥的敏感性

CHINET2009100汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10:325-334.敏感率（％）阿米卡星頭孢他啶頭孢吡肟美羅培南哌拉西林慶大霉素17不動桿菌屬，總菌株數(shù)：4796不動桿菌的耐藥是臨床治療中的挑戰(zhàn)

CHINET2009?似乎沒有一個抗菌藥經(jīng)驗性單藥治療不動桿菌是可靠的

?敏感性最高的亞胺培南和頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率為50%，兩者相當(dāng)

?值得關(guān)注的是：不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率由08年14.6%迅速增加到09年23.6%汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.不動桿菌屬，總菌株數(shù)：4796不動桿菌的耐藥是臨床治療中的挑18ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

指南推薦抗菌藥物聯(lián)合治療MDR致病菌肺炎對MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌肺炎的治療，2005年ATS指南推薦聯(lián)合治療方案ATS/IDSA.AmJRespirCritCar19聯(lián)合治療方案銅綠假單胞菌─亞胺培南+氨基糖苷類─亞胺培南+磷霉素鮑曼不動桿菌─亞胺培南+舒巴坦─亞胺培南+多粘菌素聯(lián)合治療方案銅綠假單胞菌─亞胺培南+氨基糖苷類鮑曼不動桿菌20銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用?對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和(FICIs)，F(xiàn)ICIs=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC?FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無關(guān)作用；4.0<FICIs拮抗作用?MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合5021有效率(%)銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素

亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%?對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究?研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時乙藥的MIC?ETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI≥8非常好。有效率為好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42頭孢吡肟氨曲南美羅培南亞胺培南頭孢他啶慶大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素有效率(%)銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素?對30株銅22不動桿菌感染治療：如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二線用藥不動桿菌感染治療：如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯Curre23百分比亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強(qiáng)對25株MDR或泛耐藥(XDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24?FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC?文獻(xiàn)中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用?國內(nèi)FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無關(guān)作用；2.0<FICIs拮抗作用百分比亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強(qiáng)對25株MDR或泛耐藥(X24病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012是是是否

(n=26)(n=29)碳青霉烯類+氨芐否

(n=5)(n=24)含氨芐西林/舒巴坦否(n=12)(n=17)

含碳青霉烯類KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼 不動桿菌感染病死率

西林/舒巴坦?一項對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析病死率(%)OR=0.58OR=0.27OR=25

亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動桿菌活性

體外協(xié)同作用研究,4例患者舒巴坦亞胺培南亞胺培南+

舒巴坦b

(部分協(xié)同) (部分協(xié)同) (部分協(xié)同) (部分協(xié)同)∑FIC=部分抑菌濃度指數(shù).a瓊脂稀釋法

b舒巴坦為固定濃度8μg/mL

LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.

棋盤法設(shè)計(∑FIC)亞胺培南+舒巴坦 亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合舒巴坦亞胺培南亞胺培南+ (部26菌落計數(shù)(LogCFU/mL)HsuehPR,etal.Unpublisheddata

鮑曼不動桿菌：亞胺培南+多粘菌素

亞胺培南與粘菌素聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌活性具有協(xié)同效應(yīng)

時間(小時)MIC：亞胺培南(I),64μg/mL;多粘菌素(C),2.0μg/mL菌落計數(shù)(LogCFU/mL)HsuehPR,et27抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量

藥物名稱亞胺培南

美羅培南 多利培南

舒巴坦

多粘菌素E

替加環(huán)素

給藥劑量

500mgq6h—1gq6-8h

500mgq8h—1hq8h 500mgq8h

6g/天

500mg/kg/天分2-4次給藥

1-3百萬單位q8h首次給藥100mg,隨后50mgq12h給藥途徑

IV

IV IV

IV

IV

吸入

IV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量 藥物名稱 28選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委煈?yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，29T>MIC是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)亞胺培南對致病菌的殺菌活性呈時間依賴性，T>MIC是評估此類藥物PK/PD的重要參數(shù)

?動物研究顯示，當(dāng)碳青霉烯類 藥物T>MIC達(dá)給藥間隔的40%

時，具有較好的殺菌活性

?

另一項對重癥感染患者的研究 顯示，當(dāng)血藥濃度達(dá)4ⅹMIC

時，具有最佳殺菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.T>MIC是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)亞胺培南對致病菌30%T>4ⅹMIC亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間達(dá)給藥間隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間仍高于給藥間期的40%

期40%以上亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間均>給藥間期的40%

MICJaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.%T>4ⅹMIC亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間達(dá)31平均血漿濃度(mg/L)亞胺培南1g2h輸注平均血漿濃度較高

給藥1h后，亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血漿濃度 亞胺培南0.5g0.5h輸注 亞胺培南1g2h輸注 亞胺培南0.5g2h輸注 時間(h)JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.平均血漿濃度(mg/L)亞胺培南1g2h輸注平均血漿濃度較32%T>4ⅹMIC亞胺培南1g2h輸注明顯增加%T>4ⅹMICP<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.

MIC=4mg/L當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間達(dá)給藥間期60%以上

P<0.05

應(yīng)使用亞胺培南1gq6h,2小時內(nèi)靜脈輸注

亞胺培南%T>4ⅹMIC亞胺培南1g2h輸注明顯增加%T>4ⅹMI33參數(shù)0.5h輸注2h輸注亞胺培南0.5g亞胺培南0.5g亞胺培南1gCmax(mg/L)34.77±12.1918.40±4.235.65±9.58Cmin(mg/L)2.01±2.062.74±2.236.67±6.61AUC0–∞(mg.h/L)66.68±28.6267.55±27.53

*144.22±73.63V(L)16.68±5.3318.19±3.6915.7±4.69亞胺培南1g2h輸注明顯增加濃度—時間曲線下面積JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.*P<0.05vs胺培南0.5g0.5h輸注和0.5g2h輸注參數(shù)0.5h輸注2h輸注亞胺培南0.5g亞胺培南0.5g亞胺34參數(shù)0.5h輸注2h輸注亞胺培南0.5g亞胺培南0.5g亞胺培南1g

-1kel(h)0.55±0.170.47±0.160.55±0.32CLToT(L/h)8.69±3.278.37±2.748.12±3.55清除T1/2(h)1.45±0.711.64±0.531.69±0.96亞胺培南1g2h輸注不影響藥物清除速率JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.參數(shù)0.5h輸注2h輸注亞胺培南0.5g亞胺培南0.5g亞胺35延長給藥:Imp/Cis0.5q6h,180min常規(guī)給藥：Imp/Cis0.5q6h,30min龐曉軍。中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)2010,27（12）：1134延長給藥:Imp/Cis0.5q6h,180min龐曉軍36治療細(xì)菌感染時，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌選用抗菌汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-75

藥物外，應(yīng)參考藥物重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案

延長T>MIC的時間可達(dá)到最佳療效研究顯示，當(dāng)β內(nèi)酰胺類藥物T>MIC的時間達(dá)給藥間期的40%-50%時，預(yù)期可達(dá)85%以上的臨床療效當(dāng)T>MIC的時間達(dá)給藥間期的60%-70%時，則預(yù)期可獲得最佳細(xì)菌學(xué)療效時間依賴性藥物，延長T>MIC的時間可達(dá)到最佳療效治療細(xì)菌感染時，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌選用37應(yīng)對MDR的挑戰(zhàn)我們?nèi)绾问褂脕啺放嗄险n件38應(yīng)對MDR的挑戰(zhàn)我們?nèi)绾问褂脕啺放嗄险n件39SAMJ2004;94(10):SAMJ2004;94(10):40勝兵若以鎰稱銖，敗兵若以銖稱鎰?！秾O子兵法》勝兵若以鎰稱銖，——《孫子兵法》41面對耐藥：態(tài)度？行動？?態(tài)度高度重視，沉著應(yīng)對研究先行，科學(xué)為尊?行動上中下游，齊抓共管植根教育，創(chuàng)新開發(fā)面對耐藥：態(tài)度？行動？?態(tài)度高度重視，沉著應(yīng)對?行動上中42OutcomeGroupAllImipenem

(R)MortalityCases40%44%Controls28%24%Attributable

mortality

12%P=NS

20%P=NSLength

of

ICU

stay

(median)Cases35

daysControls37

daysExcess

ICU

LOS‐2

days P=NS

ImpactofA.baumaniiVentilator-AssociatedPneumoniaintheICUGarnachoJetal.CritCareMed2003;10:2478-2482.Historicalcohortstudyof60patientswithA.baumaniiVAPmatched1:1topatientswithoutA.baumaniiinfectionControlswerematchedtocaseson:age,APACHEIIscore,admissiondate,principaldiagnosis,LOSatleastaslongascaseuntilonsetofpneumonia,chronichealthstatusOutcomeGroupAllImipenem

(R)Mor43ThankYou!ThankYou!44應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，如何使用亞胺培南？復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院何禮賢應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，如何使用亞胺培南？復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院何禮賢45NOESK?APE-無法逃避?Enterococcusfaecium屎腸球菌?Staphylococcus

aureus(MRSA)金黃色葡萄球菌(MRSA)?Klebsiellapneumonia‐‐‐‐Clostridium

difficile肺炎克雷伯菌‐‐‐‐難辨梭菌?Acinetobacterbaumannii鮑曼不動桿菌?Pseudomonas

aeruginosa銅綠假單胞菌?Enterobacterspecies腸桿菌屬NOESK?APE-無法逃避?Enterococcus46/badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2010

可供選擇在減少10x'20Initiative

情況越來越糟 細(xì)菌耐藥性/badbu47Beta-lactamsQuiOxazolidinonescopeptidesnolonesGlyMTeAminoglAntibodiycoses/vNovtracyclinesidesaccinesacrolideseltargets6543210

TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌藥物及其進(jìn)展Phase1Phase2Phase3/NDABeta-lactamsQuiOxazolidinonesc48應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選492006200820022003200120002004200520072009ESBL(+)%大腸桿菌和克雷伯菌屬產(chǎn)ESBL率不斷上升18212440604654585933323544 3445 374451545010 0205040307060大腸埃希菌克雷伯菌屬朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2008;8(6):401-410.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2009;9(6):401-411.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2010;10(6):403-413.上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測2000-200920062008200220032001200020042050產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高

產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高達(dá)38.2%

不同腸桿菌血流感染患者21

天死亡率：

?大腸埃希菌31.7%(33/104)

?肺炎克雷伯菌48.3%(28/58)

?奇異變形桿菌41.7%(10/24)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高Tumbarell51起始未充分治療患者所占比例21天死亡的患者多未接受起始充分治療

21天死亡的患者，74.6%為起始未充分治療患者

OR=6.46，P<0.001TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療患者所占比例21天死亡的患者多未接受起始充分治52起始未充分治療是血流感染患者21天死亡高危因素之一-10123456781471肝臟疾病住院史伴膿毒性休克不明原因血流感染起始未充分治療致病菌多重耐藥ORP值2.53(1.00–6.51)0.022.33(1.21–4.49)0.0057.17(1.35–70.63)0.0053.12(1.61–6.06)<0.0016.46(3.17–13.33)<0.0014.17(1.99–8.84)<0.001起始未充分治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡高危因素TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療是血流感染患者21天死亡高危因素之一-101253患者21天死亡率起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率

起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上

P<0.001TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對此類患者應(yīng)采用起始充分治療患者21天死亡率起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率Tum54類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星(?)院內(nèi)感染亞胺培南/美羅培南阿米卡星(?)產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染抗生素治療Drugs2010;70:313-33.肺炎、菌血癥、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星(?)院內(nèi)感染55???D?ê￡¨￡￥￡?98.598.496.786.58077.170.870.807060

51.450403020108090100汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10:325-334.美羅培南亞胺培南厄他培南卡星他唑巴坦/舒巴坦阿米哌拉西林/頭孢哌酮頭孢吡肟頭孢他啶環(huán)丙沙星2009年16750株腸桿菌科細(xì)菌敏感率其中大腸桿菌+克雷伯菌占85%腸桿菌科菌對碳青霉烯的敏感性仍然最好???D?ê￡¨￡￥￡?98.598.496.786.5805614天死亡率(%)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血癥) 14天死亡率PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31- 7.

(n=27)碳青霉烯類

(n=11)氟喹諾酮類

(n=5)頭孢菌素類

(n=4)

β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑14天死亡率(%)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血癥57百分比(%)?對97例起始充分治療患者亞群分析?β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素OR=0.14P=0.01亞胺培南/

美羅培南

(n=28)

OR=0.55 P=0.24β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制 劑(n=33)

OR=1.48 P=0.40氨基糖苷類

(n=20)

OR=4.05 P<0.001環(huán)丙沙星

(n=16)

碳青霉烯類起始治療的患者21天死亡率最低起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者，采用亞胺培南或美羅培南治療其21天死亡率更低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.百分比(%)?對97例起始充分治療患者亞群分析?β-內(nèi)58無論我們是否愿意…?日趨增加的ESBLs,

AmpC氟喹諾酮耐藥導(dǎo)致碳青霉烯的使用…無論我們是否愿意…?日趨增加的ESBLs,

AmpC59選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委煈?yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，60敏感率（％）阿米卡星頭孢他啶頭孢吡肟美羅培南哌拉西林慶大霉素環(huán)丙沙星亞胺培南哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉維酸頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦氨曲南80.275.873.7717068.968.266.366.262.558.853.949.65040302010 090807060

銅綠假單胞菌(4912株)對抗菌藥的敏感性

CHINET2009100汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10:325-334.敏感率（％）阿米卡星頭孢他啶頭孢吡肟美羅培南哌拉西林慶大霉素61不動桿菌屬，總菌株數(shù)：4796不動桿菌的耐藥是臨床治療中的挑戰(zhàn)

CHINET2009?似乎沒有一個抗菌藥經(jīng)驗性單藥治療不動桿菌是可靠的

?敏感性最高的亞胺培南和頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率為50%，兩者相當(dāng)

?值得關(guān)注的是：不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率由08年14.6%迅速增加到09年23.6%汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.不動桿菌屬，總菌株數(shù)：4796不動桿菌的耐藥是臨床治療中的挑62ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

指南推薦抗菌藥物聯(lián)合治療MDR致病菌肺炎對MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌肺炎的治療，2005年ATS指南推薦聯(lián)合治療方案ATS/IDSA.AmJRespirCritCar63聯(lián)合治療方案銅綠假單胞菌─亞胺培南+氨基糖苷類─亞胺培南+磷霉素鮑曼不動桿菌─亞胺培南+舒巴坦─亞胺培南+多粘菌素聯(lián)合治療方案銅綠假單胞菌─亞胺培南+氨基糖苷類鮑曼不動桿菌64銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用?對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和(FICIs)，F(xiàn)ICIs=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC?FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無關(guān)作用；4.0<FICIs拮抗作用?MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合5065有效率(%)銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素

亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%?對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究?研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時乙藥的MIC?ETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI≥8非常好。有效率為好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42頭孢吡肟氨曲南美羅培南亞胺培南頭孢他啶慶大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素有效率(%)銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素?對30株銅66不動桿菌感染治療：如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二線用藥不動桿菌感染治療：如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯Curre67百分比亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強(qiáng)對25株MDR或泛耐藥(XDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24?FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC?文獻(xiàn)中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用?國內(nèi)FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無關(guān)作用；2.0<FICIs拮抗作用百分比亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強(qiáng)對25株MDR或泛耐藥(X68病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012是是是否

(n=26)(n=29)碳青霉烯類+氨芐否

(n=5)(n=24)含氨芐西林/舒巴坦否(n=12)(n=17)

含碳青霉烯類KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼 不動桿菌感染病死率

西林/舒巴坦?一項對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析病死率(%)OR=0.58OR=0.27OR=69

亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動桿菌活性

體外協(xié)同作用研究,4例患者舒巴坦亞胺培南亞胺培南+

舒巴坦b

(部分協(xié)同) (部分協(xié)同) (部分協(xié)同) (部分協(xié)同)∑FIC=部分抑菌濃度指數(shù).a瓊脂稀釋法

b舒巴坦為固定濃度8μg/mL

LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.

棋盤法設(shè)計(∑FIC)亞胺培南+舒巴坦 亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合舒巴坦亞胺培南亞胺培南+ (部70菌落計數(shù)(LogCFU/mL)HsuehPR,etal.Unpublisheddata

鮑曼不動桿菌：亞胺培南+多粘菌素

亞胺培南與粘菌素聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌活性具有協(xié)同效應(yīng)

時間(小時)MIC：亞胺培南(I),64μg/mL;多粘菌素(C),2.0μg/mL菌落計數(shù)(LogCFU/mL)HsuehPR,et71抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量

藥物名稱亞胺培南

美羅培南 多利培南

舒巴坦

多粘菌素E

替加環(huán)素

給藥劑量

500mgq6h—1gq6-8h

500mgq8h—1hq8h 500mgq8h

6g/天

500mg/kg/天分2-4次給藥

1-3百萬單位q8h首次給藥100mg,隨后50mgq12h給藥途徑

IV

IV IV

IV

IV

吸入

IV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量 藥物名稱 72選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委煈?yīng)對MDR挑戰(zhàn)，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，73T>MIC是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)亞胺培南對致病菌的殺菌活性呈時間依賴性，T>MIC是評估此類藥物PK/PD的重要參數(shù)

?動物研究顯示，當(dāng)碳青霉烯類 藥物T>MIC達(dá)給藥間隔的40%

時，具有較好的殺菌活性

?

另一項對重癥感染患者的研究 顯示，當(dāng)血藥濃度達(dá)4ⅹMIC

時，具有最佳殺菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.T>MIC是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)亞胺培南對致病菌74%T>4ⅹMIC亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間達(dá)給藥間隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間仍高于給藥間期的40%

期40%以上亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間均>給藥間期的40%

MICJaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.%T>4ⅹMIC亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間達(dá)75平均血漿濃度(mg/L)亞胺培南1g2h輸注平均血漿濃度較高

給藥1h后，亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血漿濃度 亞胺培南0.5g0.5h輸注 亞胺培南1g2h輸注 亞胺培南0.5g2h輸注 時間(h)JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.平均血漿濃度(mg/L)亞胺培南1g2h輸注平均血漿濃度較76%T>4ⅹMIC亞胺培南1g2h輸注明顯增加%T>4ⅹMICP<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.

MIC=4mg/L當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間達(dá)給藥間期60%以上

P<0.05

應(yīng)使用亞胺培南1gq6h,2小時內(nèi)靜脈輸注

亞胺培南%T>4ⅹMIC亞胺培南1g2h輸注明顯增加%T>4