陶主任-他克莫司在腎小球疾病中的應(yīng)用2011-08-14課件

他克莫司在腎小球

疾病中的應(yīng)用四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科陶冶內(nèi)容提要概述他克莫司在原發(fā)性腎小球疾病中的應(yīng)用他克莫司在狼瘡性腎炎中的應(yīng)用他克莫司在難治性腎病綜合癥中的應(yīng)用他克莫司的作用機理及特點NephrolDialTransplant(2008）中國原發(fā)性腎小球疾病分類原發(fā)性腎小球疾病 76.8%繼發(fā)性腎小球疾病 23.2%

狼瘡性腎炎63.0%腎小球的濾過屏障腎小球濾過屏障在生理條件下實施著對蛋白質(zhì)選擇性濾過的重要功能；疾病狀態(tài)下，濾過屏障受損將不可避免地導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。腎小球的濾過屏障內(nèi)皮細胞表面膜結(jié)構(gòu)內(nèi)皮細胞及內(nèi)皮細胞窗孔腎小球基底膜足細胞下間隙足細胞足細胞是組成腎小球選擇性濾過屏障的重要結(jié)構(gòu)。足細胞裂孔隔膜結(jié)構(gòu)功能的異常是引起蛋白尿最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。蛋白尿的緩解對于腎病患者的意義CRPRNRChen,Y.E.etal.ClinJAmSocNephrol2008;3:46-53腎病綜合征的主要并發(fā)癥感染：血栓、栓塞：8-50%（膜性腎病為甚）肺栓塞：10-20%（5%死于肺梗死）腎衰：19%營養(yǎng)不良及時糾正腎病綜合征的狀態(tài)將帶給患者更多的受益和信心！NEngJMed1986,314:614-9NIH方案1971-1986107LNCTx方案的不足含有CTx治療方案：卵巢功能早衰的比例為45-71%帶狀皰疹感染25-33%MMF對于CTx的挑戰(zhàn)JAmSocNephrol20:1103–1112,2009Totalcasesis370,thelargeststudyinlupusnephritis,AlthoughitfailedinprovingsuperioritytoCTx他克莫司的發(fā)展簡史和現(xiàn)狀FK506研究名Tacrolimus

英文通用名他克莫司 中文通用名Prograf

英文商品名普樂可復(fù) 中文商品名1984年分離出筑波鏈霉菌。由筑波鏈霉菌，發(fā)酵，純化及分離出他克莫司。他克莫司：新一代的免疫抑制劑屬于新一代的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑作用強度是環(huán)孢素A的10～100倍口服后經(jīng)胃腸道吸收，血藥濃度平均達峰時間1～2小時主要經(jīng)CYP3A4同工酶代謝生物利用度個體差異大藥物清除半衰期12～19小時清除途徑：膽道和糞便ScottLJ,etal.ADISDRUGEVALUATION,2003;63(12)：1247-97FKBP12：FK506結(jié)合蛋白；Calcineurin：鈣調(diào)磷酸酶；Calmodulin：鈣調(diào)蛋白NFAT：活化T細胞核因子；nuclearfactorofactivatedTcellsIL-2promotor：IL-2啟動子早期動物實驗顯示他克莫司可以有效治療免疫性腎病文獻作者與年份動物模型主要結(jié)果（與對照組比較）KobayashiM,etal.19981膜性腎病大鼠模型(2w)尿蛋白及血膽固醇水平顯著下降NakahamaH,etal.19992膜性腎病大鼠模型(2w)尿蛋白顯著下降;腎臟組織學(xué)改善HamarP,etal.20013腎小球硬化大鼠模型(20w)血清IL-2及TGF-β水平顯著下降蛋白尿及腎臟組織學(xué)顯著改善EntaniC,etl.19934狼瘡性腎炎小鼠模型(20W)抗ds-DNA抗體及補體C3顯著改善尿蛋白,腎功能以及組織學(xué)顯著改善SugiyamaM,etl.20045狼瘡性腎炎小鼠模型(8周)

抗ds-DNA抗體滴度顯著下降蛋白尿及組織學(xué)顯著改善存活率顯著上升1.KobayashiM,MuroK,YohK,etal.NephrolDialTransplant.1998Oct;13(10):2501-8.2.NakahamaH,ObataK,SugitaM,etal.Nephron.1999;81(4):421-7.3.HamarP,Peti-PeterdiJ,SzabóA,etal.ExpNephrol.2001Mar-Apr;9(2):133-41.4.EntaniC,IzuminoK,IidaH,etal.Nephron.1993;64(3):471-5.5.SugiyamaM,FunauchiM,YamagataT,etal.ScandJRheumatol.2004;33(2):108-14.他克莫司的臨床研究原發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎難治性腎病綜合征他克莫司在原發(fā)性腎小球疾病的應(yīng)用局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）他克莫司治療環(huán)孢素抵抗或依賴的原發(fā)性FSGS

NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.他克莫司單藥治療成人FSGS

NephrolDialTransplant.2004;19(12):3062-7.他克莫司治療兒童激素抵抗性FSGS

AmJNephrol.2006;26(6):544-51.膜性腎病微小病變性腎病他克莫司單藥治療成人FSGS(Spain)6例活檢證實表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS他克莫司起始劑量4mg/d

;谷濃度:4~7ng/mLDuncanN,DhaygudeA,OwenJ,etal.NephrolDialTransplant.2004;19(12):3062-7.尿蛋白和血清白蛋白改善顯著6/6患者達到緩解平均達到緩解時間:6.5±5.9個月尿蛋白平均下降:75.2%±16.8%平均隨訪12.8±5.5個月，無復(fù)發(fā)5例FSGS患者經(jīng)CSA治療緩解后出現(xiàn)腎功能惡化轉(zhuǎn)為他克莫司治療5例患者繼續(xù)保持緩解腎功能保持穩(wěn)定他克莫司治療兒童激素抵抗的FSGS(SA)單中心前瞻性研究：20例激素抵抗的FSGS兒童患者（平均11.1歲，平均病程4.7年）他克莫司：0.2-0.4mg/kg/d;7-15ng/mL.治療12個月，停藥后平均隨訪27.5個月強的松3-5mg/kg/隔天，完全緩解后減量，未完全緩解者：治療3個月減至1mg/kg/隔天BhimmaR,AdhikariMetal.AmJNephrol.2006;26(6):544-51.15.928.9P<0.001平均血清白蛋白（g/L）治療前治療結(jié)束時緩解率他克莫司單藥治療原發(fā)性膜性腎病(Spain)多中心、前瞻性、隨機對照研究：48例活檢證實膜性腎病PragaM,BarrioV,JuárezGF,etal.kidneyInt.2007May;71(9):924-30.對照組（n=23)：保持原有ACEIorARB等治療他克莫司組（n=25)；起始劑量:0.05mg/kg/d，3-5ng/mL2M未緩解：5-8ng/mL,12M減量，18M停用264SCr上升50％的患者比例（％）對照組他克莫司組P<0.03顯著減少膜性腎病患者腎功能惡化的風(fēng)險

平均達到緩解時間:TAC組與對照組分別為：6.1vs11.3個月P＝0.003

對于>50歲的患者,TAC治療緩解率為66%,而對照組為0%TACC顯著提高膜性腎病患者的緩解可能早期應(yīng)用他克莫司或CTX治療伴有重度蛋白尿的膜性腎病(CH)前瞻性對照研究：30例活檢證實膜性腎病患者（且24h尿蛋白≥6g

至少3個月)他克莫司組（n=14）：起始劑量0.05mg/kg/d，目標(biāo)谷濃度4-8ng/mL環(huán)磷酰胺組（n=16）：IV750mg/m2BS，（前8周時每2周給藥一次，后16周每4周給藥一次）兩組均聯(lián)合激素，治療24周若達到緩解則繼續(xù)治療12周；無反應(yīng)則停藥LiX,LvR,HeQ,etal.JNephrol.2008Jul-Aug;21(4):584-91.6個月他克莫司治療組比CTX治療組有更高的完全緩解率:66.7%vs30.8%.復(fù)發(fā)兩組沒有差別，隨訪期間兩組均未有肌酐顯著升高的病例.蛋白尿緩解Kaplan-Meier分析：兩組完全緩解率可能性比較他克莫司在原發(fā)性腎小球疾病的應(yīng)用局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）膜性腎病微小病變性腎病他克莫司治療激素依賴的成人微小病變性腎病

XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.NephrolDialTransplant2008,23:1919-1925他克莫司治療激素依賴的成人微小病變腎病前瞻性、開放性隊列研究：26例活檢證實的MCD（成人）他克莫司組（n=14）：起始劑量0.05mg/kg/d，目標(biāo)谷濃度4-8ng/mL環(huán)磷酰胺組（n=12）：IV750mg/m2BS，每4周給藥一次兩組治療24周時若達到部分緩解則繼續(xù)治療12周；24周治療無反應(yīng)則停藥治療6-8周內(nèi)激素逐漸減量并撤藥XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.NephrolDialTransplant2008,23:1919-1925累積完全緩解率（％）59.931.5到達完全緩解的平均時間（天）環(huán)磷酰胺組他克莫司組P=0.031血清肌酐水平血清肌酐清除率血清白蛋白和蛋白尿XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.NephrolDialTransplant2008,23:1919-1925*2周，P=0.0124周，p=0.00212周，p=0.005*p<0.05腎功能他克莫司在狼瘡性腎炎的應(yīng)用他克莫司治療Ⅴ型狼瘡性腎炎

SzetoCC,etal.Rheumatology(Oxford).2008Nov;47(11):1678-81.多靶點治療V+IV型狼瘡性腎炎

BaoH,LiuZH,etal.JAmSocNephrol.2008Oct;19(10):2001-10.他克莫司治療狼瘡性腎炎的療效和安全性：雙盲、安慰劑對照多中心研究ModRheumatol.2009Aug18Publishedonline他克莫司聯(lián)合激素治療Ⅴ型狼瘡性腎炎(HK)

回顧性對照研究：Ⅴ型狼瘡性腎炎治療6個月，隨訪12個月他克莫司組(18例):Pred＋TAC治療6個月轉(zhuǎn)為AZA

起始劑量:0.1-0.2mg/kg/d

谷濃度:3-8ng/mL對照組(19例)：Pred＋CTX或者AZASzetoCC,KwanBC,LaiFM,etal.Rheumatology(Oxford).2008Nov;47(11):1678-8127.850.0他克莫司組對照組緩解率（％）CRPR15.847.412周緩解率第12周多靶點成功治療V+IV型狼瘡性腎炎(CH)前瞻性、開放性、隨機對照研究40例活檢證實的Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎多靶點治療組（n=20）：他克莫司:起始劑量4mg/d,全血谷濃度維持在5-7ng/mL；MMF:1g/d，分兩次給藥；激素:甲強龍0.5g/d連沖3天然后改強的松口服環(huán)磷酰胺（CTX）治療組（n=20）：CTX:每月沖擊一次，首劑0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2BSA）激素:給藥方案同多靶點組誘導(dǎo)期初定6個月，若未完全緩解則延長至9個月主要療效指標(biāo)：誘導(dǎo)期的完全緩解率BaoH,LiuZH,XieHL,lei-shiLietal.JAmSocNephrol.2008Oct;19(10):2001-10*6個月時：兩組間完全緩解率比較，p=0.001；總緩解率比較，p=0.002*9個月時：兩組間完全緩解率比較，p=0.001；總緩解率比較，p=0.003兩組緩解率的比較BaoH,LiuZH,XieHL,lei-shiLietal.JAmSocNephrol.2008Oct;19(10):2001-10研究結(jié)果24小時蛋白尿的改變*與基線比較，p<0.05藥物劑量BaoH,LiuZH,XieHL,lei-shiLietal.JAmSocNephrol.2008Oct;19(10):2001-10他克莫司治療狼瘡性腎炎的療效和安全性：雙盲、安慰劑對照多中心研究(JP)

63例狼瘡性腎炎患者（III，IV，V型）：Pred>10mg/d治療至少8周減量復(fù)發(fā)他克莫司組：28例；3mg/d(3.2-5.15ng/ml)安慰劑組：35例療程28周，實驗開始后，激素劑量只能減少不能增加24H尿蛋白ModRheumatol.2009Aug18Publishedonline不良反應(yīng)：胃腸功能紊亂和高血糖在TAC組發(fā)生率較高有關(guān)他克莫司治療狼瘡性腎炎（LN）的其他文獻作者與年份研究對象（病例數(shù)）TAC劑量mg/kg/dTAC濃度ng/ml主要結(jié)果陳強,等.2002Ⅳ型LN（n=9）0.1＜15100%緩解;78%CR劉玉春等.2004IV型LN(n=5)0.05-0.12-15100%改善陳強,等.2004Ⅴ型LN(n=11)0.15-15緩解率:64%沈淑瓊,等.2005IV型L(n=20）0.15-15緩解率:95%ChiChiuMok,etal.2005IV型LN(n=9）0.15.9~11.7

緩解率:89%黃云劍等2009V型LN（CSA對照）（n=35)0.07-0.085-73個月PR＋CR：TAC（77％）VSCSa（58.8）WCN2009APROSPECTIVEMULTICENTERRANDOMIZEDTRIALOFTREATMENTOFACTIVELUPUSNEPHRITISWITHTACROLIMUSVERSUSCYCLOPHOSPHAMIDE/AZATHIOPRINEINCHINESEADULTS（中山）

WeiChen,1QinghuaLiu,1WeiyingChen,1PingFu,etalAPROSPECTIVEMULTICENTERRANDOMIZEDTRIALOFTREATMENTOFACTIVELUPUSNEPHRITISWITHTACROLIMUSVERSUSCYCLOPHOSPHAMIDE/AZATHIOPRINEINCHINESEADULTS6MoASN2009ClinicalAnalysisofTacrolimusTherapyVersusIntermittentCyclophosphamidePulseTreatmentinLupusNephritis（浙醫(yī)）

LihuiQu,SuyaWang,JianghuaChenTheKidneyDiseaseCenter,FirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou,Zhejiang,China38例活動狼瘡性腎炎：TAC組：20例；IVCY組：18例12個月觀察結(jié)果：CR＋PR：TAC組100％

VSCTX85.7％

P<0.001蛋白尿和血漿白蛋白改善在TAC更明顯P<0.01嚴(yán)重肺部感染的比例在TAC更低ASN2009InductionTherapiesforProliferativeLupusNephritis:MycophenolateMofetil,TacrolimusandIntravenousCyclophosphamide(瑞金）

XiaoLi,HongRen,WenZhang,YaowenXu,PingyanShen,NanChenDepartmentofNephrology,RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai,China60例活檢證實的增值性狼瘡性腎炎,隨機分組，三組均聯(lián)合應(yīng)用激素24周MMF(n=20)TAC(n=20)CTX(n=20)劑量1.5-2.0g/d0.08-0.1mg/kg/d0.5-0.75g/1.73m2/MPR+CR70%75%60％感染40%15%40%尿蛋白改變他克莫司在難治性腎病綜合征中的應(yīng)用他克莫司治療激素抵抗的兒童腎病綜合征

GulatiS,PrasadN,SharmaR,etal.NephrolDialTransplant.2008.23:910–3.他克莫司治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的成人腎病綜合征

XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]他克莫司與環(huán)孢素A在激素抵抗的兒童腎病綜合征患者中療效和安全性的比較

ChoudhryS,BaggaA,HariP,etal.AmJKidneyDis.2009,53:760-769.他克莫司治療激素抵抗的兒童腎病綜合征前瞻性研究：22例（MCD，F(xiàn)SGS）他克莫司：起始劑量0.10mg/kg/d，目標(biāo)谷濃度5-10ng/mL療程:12個月，平均隨訪時間：290天。激素在治療期間逐漸減量直至停藥GulatiS,PrasadN,SharmaR,etal.nephrolDialTransplant.2008.23:910–3.8410.5患者比例（％）CRPR2.393.92平均血清白蛋白水平（g/dl）治療前治療后P=0.00005他克莫司治療成人激素和環(huán)磷酰胺抵抗的腎病綜合征前瞻性觀察性研究19例活檢證實的成人難治性腎病綜合征患者激素抵抗IVCY治療無效治療方案：他克莫司組：起始劑量0.05mg/kg/d，目標(biāo)谷濃度5-10ng/mL治療24周達到完全緩解患者，繼續(xù)治療24周，目標(biāo)谷濃度:3-6ng/mL治療24周達到部分緩解患者，繼續(xù)治療24周，目標(biāo)谷濃度:5-10ng/mL治療24周后無緩解患者，退出該項研究激素在治療期間逐漸減量直至停藥主要終點：達到完全緩解或部分緩解的患者比例XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]平均達到PR的時間：5.6±1.4

周；平均達到CR的時間：8.0±5.1周XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]82.3％64.7％緩解率及緩解時間17.542.4**平均血清白蛋白水平（g/L）基線治療后24周**與基線時比較，P<0.00142.4**治療后48周6.70.2**平均24小時尿蛋白（g/d）基線治療后24周**與基線時比較，P≤0.0010.2**治療后48周他克莫司治療成人激素和環(huán)磷酰胺抵抗的腎病綜合征他克莫司與環(huán)孢素A在激素抵抗的兒童腎病綜合征患者中療效和安全性的比較前瞻性、隨機、對照研究：41例活檢證實的兒童腎病綜合征患者他克莫司組（n=21）:起始劑量0.1-0.2mg/kg/d，目標(biāo)谷濃度5-8ng/mL環(huán)孢素A組（n=20）:起始劑量5-6mg/kg/d，目標(biāo)谷濃度100-150ng/mL療程1年。兩組治療均聯(lián)合激素治療ChoudhryS,BaggaA,HariP,etal.AmJKidneyDis.2009,53:760-769.治療無反應(yīng)的可能性Kaplan-Meier分析50%11.1緩解后復(fù)發(fā)的患者比例（％）環(huán)孢素A組他克莫司組P=0.01復(fù)發(fā)PRorCR:TAC是CsA的1.23倍P<0.05與環(huán)孢素A組比較，他克莫司治療組血膽固醇下降更明顯，多毛、牙齦增生的比例更低ChoudhryS,BaggaA,HariP,etal.

AmJKidneyDis.2009,53:760-769.187.9142.7治療12個月時的血清膽