2022年醫(yī)學(xué)專題-前列腺癌-劉新帆

前列腺癌中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院劉新帆第一頁，共一百六十九頁。第二頁，共一百六十九頁。一、流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)1.前列腺癌的發(fā)生·

前列腺癌成為老年男性的主要醫(yī)療問題，相當(dāng)于女性(nǚxìng)的乳腺癌?！?0歲以上男性80%為BPH所困擾，其中25%需外科解除尿路梗阻;所有50歲以上男性10%~30%已隱匿發(fā)生了前列腺癌，多表現(xiàn)為蟄伏狀態(tài)，某種分子事件可活化其惡性進(jìn)程，致臨床發(fā)病。·亞洲人可能有同樣多的隱匿癌，但發(fā)病非常少，移居美國后，則臨床發(fā)病顯著上升。第三頁，共一百六十九頁?！ね瑯拥倪z傳背景和位置環(huán)境，精囊腺極少異常增殖，認(rèn)為前列腺起源于泌尿生殖竇，而精囊源于Wolffian管（中腎管），但尿道球部腺（Cowper)亦源于泌尿生殖竇，卻不生腫瘤(zhǒngliú)，難予解釋?！ど嬗谕瑯拥沫h(huán)境，只有人類和狗有BPH和前列腺癌的高發(fā)生率，其它有前列腺的動(dòng)物均低發(fā)。發(fā)生比率人類BPH1/2

前列腺癌1/11馬、牛、貓、兔、鼠等1/106第四頁，共一百六十九頁。2.發(fā)病及死亡資料

世界惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)新病例數(shù)（萬）及發(fā)病構(gòu)成（%）

男性女性

1肺癌66.7(17.6)乳腺癌71.9(19.1)2胃癌47.2(12.3)子宮頸癌43.7(11.6)3結(jié)直腸癌33.1(8.6)結(jié)直腸癌34.6(9.2)4前列腺癌

29.1(7.6)胃癌28.2(7.5)5口咽癌27.0(7.0)肺癌21.9(5.8)6肝癌21.4(5.6)卵巢癌16.2(4.3)7食道癌19.6(5.1)口咽癌14.3(3.8)8膀胱癌18.2(4.7)子宮體癌14.0(3.7)9淋巴瘤18.1(4.7)淋巴瘤13.5(3.6)10白血病12.1(3.1)食道癌10.8(2.9)第五頁，共一百六十九頁。世界男性惡性腫瘤新病例數(shù)（萬）比較

發(fā)達(dá)國家發(fā)展中國家中國1肺41.5胃28.0胃17.632結(jié)直腸(zhícháng)22.5肺26.1肺11.543前列腺21.8口咽18.7肝9.694胃19.3肝16.8食道8.935膀胱11.0食道15.3結(jié)直腸4.50

我國前列腺癌發(fā)病占第13位，發(fā)病構(gòu)成為0.6%第六頁，共一百六十九頁。前列腺疾患占據(jù)美國(měiɡuó)第二大醫(yī)療消費(fèi)（NKUDAR1990）

就醫(yī)住院死亡費(fèi)用（億）BPH

1,709,053482,3492,33918.2前列腺癌

887,341246,20136,2049.7前列腺炎

1,850,593108,0246722.9

總計(jì)

4,446,987836,57339,21530.8第七頁，共一百六十九頁。前列腺癌的進(jìn)程和危害相當(dāng)于乳腺癌（美國癌癥協(xié)會(huì)(xiéhuì)）

前列腺癌乳腺癌

新病例數(shù)1992132,000181,000

2001198,000

（占男性惡性腫瘤31%）終身發(fā)病幾率1/111/95年生存率74%77%年死亡病例數(shù)195814,07122,460198828,98242,172199234,00046,300

200131,500

（占男性惡性腫瘤11%）病患死亡率25.7%25.5%第八頁，共一百六十九頁。不同國家年齡調(diào)整死亡率（1/10萬）（美國癌癥(áizhènɡ)協(xié)會(huì)1992）

前列腺癌乳腺癌

瑞士22.03.0挪威21.23.2冰島19.82.9瑞典19.03.2丹麥17.728.3荷蘭17.726.8法國17.319.6德國16.723.2加拿大16.724.2澳大利亞16.620.6美國15.722.4英國15.629.4意大利11.820.6第九頁，共一百六十九頁。前列腺癌乳腺癌墨西哥9.37.2以色列9.222.9希臘8.015.4新加坡4.814.3香港2.98.4日本3.56.0韓國0.52.6中國(zhōnɡɡuó)2.44.7我國前列腺癌發(fā)病占第13位，發(fā)病構(gòu)成為0.6%，占男性惡性腫瘤死因第14位，死因構(gòu)成為0.5%，發(fā)病率占男性人口60年代0.48/10萬90年代2.40/10萬第十頁，共一百六十九頁。美國不同(bùtónɡ)種族人群前列腺癌的發(fā)病率(GreenleeRT,2001)

黑人

225.0/10萬

白人145.8/10萬

西班牙裔人101.6/10萬

亞太地區(qū)裔人

80.4/10萬

印地安人45.8/10萬

第十一頁，共一百六十九頁?！つ壳?mùqián)歐美多數(shù)國家，前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病超過肺癌，36.0~81.9/10萬，占據(jù)第1、

2位?！喼迖仪傲邢侔┑陌l(fā)病率普遍較低，2.3~9.8/10萬·北京地區(qū)前列腺癌(1985~1987)年標(biāo)化發(fā)生率為

2.14/10萬，死亡率為1.19/10萬；1997年全國30個(gè)省、市、自治區(qū)187所醫(yī)院調(diào)查結(jié)果提示前列腺癌的發(fā)生率上升了2~3倍。第十二頁，共一百六十九頁。二、病因?qū)W1.遺傳因素，地域環(huán)境與社會(huì)生活方式相關(guān)于CaP的發(fā)生·386例丹麥，258例日本BPH/CaP患者比較，日本人血清睪酮、雌二醇、性甾類物質(zhì)結(jié)合(jiéhé)球蛋白和二氫睪酮水平均低于丹麥人?！arterHB報(bào)告，尸檢所發(fā)現(xiàn)隱匿型CaP的年齡發(fā)病專率在美國和日本是相同的，但進(jìn)展為臨床癌，美國是日本的4倍。第十三頁，共一百六十九頁。·宦官和被去勢的囚犯極少發(fā)生CaP;·輸精管切除術(shù)和鎘的職業(yè)暴露可能CaP相關(guān);·健美運(yùn)動(dòng)員大量(dàliàng)攝入甾類物質(zhì)可能成為病因。第十四頁，共一百六十九頁。2.家族(jiāzú)性前列腺癌·

9%

CaP與家族(jiāzú)遺傳相關(guān)；·遺傳承遞符合孟德爾規(guī)律，常染色體顯性遺傳模式；·風(fēng)險(xiǎn)因素：先證者(Proband)發(fā)病年齡較早和多個(gè)家系成員患?。弧?3%者在55歲前發(fā)病，85歲前已有88%者患病。第十五頁，共一百六十九頁。3.細(xì)胞(xìbāo)遺傳學(xué)異常·晚期CaP有較高del(10q)或del(7q)出現(xiàn)的幾率；·Carter報(bào)告標(biāo)本的61%發(fā)現(xiàn)有等位基因的丟失(LOH),多發(fā)生于10q和16q；

20%出現(xiàn)del(17p),(18q)和(13q);

腫瘤抑癌基因P53,DCC和RB恰位于上述區(qū)域；·CaP的致癌基因(jīyīn)可能位于10q24--qter

區(qū)；·RB基因失能或p53基因突變可能為CaP的活化因素。第十六頁，共一百六十九頁。4.影響(yǐngxiǎng)雄激素生成、活性和代謝的基因均密切相關(guān)于

CaP的發(fā)生·種族差異(chāyì)的遺傳基礎(chǔ)在于基因單核苷酸多態(tài)性的差異(chāyì)·

SNP(singlenuclearpolymorphism)合成酶CYP17和SRD5A2基因雄激素受體（AR）基因維生素D受體（VDR）基因第十七頁，共一百六十九頁。5.CYP17基因(jīyīn)的多態(tài)性·位于chr.10，編碼細(xì)胞色素p450c17α酶，介導(dǎo)由膽固醇合成睪酮過程中兩個(gè)關(guān)鍵酶的活性：17α羥化酶和17，20裂解酶?！ぴ贑YP17基因5，端啟動(dòng)子區(qū)翻譯起始點(diǎn)上游第34個(gè)堿基或轉(zhuǎn)錄子起始點(diǎn)下游第27個(gè)堿基處，存在一個(gè)T-C多態(tài)位點(diǎn)，決定等位基因A1或A2。·認(rèn)為A2可增加基因轉(zhuǎn)錄效率(xiàolǜ)，提高酶的活性，促進(jìn)睪酮合成。第十八頁，共一百六十九頁?！?/p>

StanfordJL（2002）報(bào)告(bàogào)攜帶A2等位基因的白人更多發(fā)生CaP；GsurA（2002）報(bào)告奧地利A2/A2基因型男性發(fā)生CaP的危險(xiǎn)性明顯上升?！け本┐髮W(xué)泌尿外科研究所報(bào)告A1/A1、A1/A2、A2/A2三種基因型血清睪酮無顯著差異，與CaP的發(fā)生無相關(guān)，但在>68.8歲年齡組，A1/A1型與CaP的發(fā)生密切相關(guān)?！と毡緢?bào)告等位基因A2與CaP的發(fā)生無相關(guān)，而A1/A1型CaP的危險(xiǎn)性明顯高于其它型。第十九頁，共一百六十九頁。6.SRD5A2基因(jīyīn)的多態(tài)性▲

位于2p23SRD5A1編碼5α還原酶I表達(dá)于肝臟和皮膚；

SRD5A2編碼5α還原酶Ⅱ主要表達(dá)于前列腺組織,將活性低的睪酮轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)為高活性雙氫睪酮（DHT），與雄激素受體的結(jié)合率是睪酮的4–5倍?！?/p>

SRD5A2存在兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)A49T，第49密碼子丙氨酸（Alanine）為蘇氨酸（Thresnine）取代，表達(dá)于美國人和西班牙人，與CaP發(fā)生，高TNM分期、PSA值和Gleason評(píng)分密切相關(guān)。V89L，第89密碼子纈氨酸（Valine）為亮氨酸（Leucine）取代，多表達(dá)于亞洲人，編碼低活性5α還原酶Ⅱ。第二十頁，共一百六十九頁?！ぶ袊?zhōnɡɡuó)人群，CaP和BPH組間A49T和V89L

表達(dá)頻度無顯著性差異；·日本人群，V89L基因型在CaP和對(duì)照組的表達(dá)頻度分別為29.3%和24.6%，

無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第二十一頁，共一百六十九頁。7.AR基因(jīyīn)

CAG的重復(fù)長度◆

DHT-AR復(fù)合物與特定DNA區(qū)域結(jié)合，調(diào)控特定mRNA的轉(zhuǎn)錄，表達(dá)DHT對(duì)前列腺上皮細(xì)胞的生物活性。

◆

AR基因(jīyīn)

N-端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)可有CAG、GGN、

GCA等多種三核苷酸重復(fù)序列的變異形式，其中CAG的重復(fù)長度與AR的轉(zhuǎn)錄活性負(fù)相關(guān)，從而與CaP危險(xiǎn)度及TNM分期，Gleason評(píng)分負(fù)相關(guān)。第二十二頁，共一百六十九頁。·

InglesSA（1997）報(bào)告CAG重復(fù)<20和<18者，CaP危險(xiǎn)度相應(yīng)上升2倍和3倍；·

BalicI（2002）報(bào)告CAG重復(fù)<18者中，黑人占36%，白人為16%；·

EdwardA（1992）報(bào)告CAG平均重復(fù)長度(chángdù)排序?yàn)椋簛喼奕?gt;墨西哥人>美國白人>美國黑人?！?/p>

中國漢族CAG平均重復(fù)長度為23；<20者僅占10%；

<22者，CaP危險(xiǎn)度上升2.39倍。第二十三頁，共一百六十九頁。8.VDR基因(jīyīn)的多態(tài)性·Vit.D缺乏(quēfá)相關(guān)于CaP危險(xiǎn)度。1,25(OH)2D3與VDR結(jié)合調(diào)控靶基因表達(dá)，相關(guān)于多種腫瘤的進(jìn)程?！DR基因位于12q12-14,3,端可能存在的Bsm1、Apa1和Taq1三種多態(tài)性形式與CaP的發(fā)生顯著相關(guān)?！sm1和Taq1基因型頻度與歐美CaP高發(fā)群體顯著相關(guān)?！DR基因Bsm1、Apa1和Taq1多態(tài)性與中國人CaP風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)。第二十四頁，共一百六十九頁。9.其它CaP相關(guān)(xiāngguān)多態(tài)性基因

HSD17B3、A1B1/SRC-3、E-cadherin、hOGG1、ecNOS、HPC2/ELAC2、XRCC1、cyclinD1、CCND1等第二十五頁，共一百六十九頁。10.垂體瘤轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)基因（PTTG）·以基因芯片技術(shù)對(duì)去勢大鼠及去勢后補(bǔ)充外源睪酮大鼠篩選雄激素應(yīng)答基因，表達(dá)高于2.3倍的上調(diào)表達(dá)基因162個(gè)，下調(diào)基因143個(gè)?！っ绹鳳eiLin1997，首先于大鼠垂體瘤中分離PTTG，編碼202個(gè)氨基酸構(gòu)建的蛋白質(zhì)，多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，睪丸組織(zǔzhī)低表達(dá)，正常組織(zǔzhī)無表達(dá)?！?/p>

PTTG基因轉(zhuǎn)染NIH3T3細(xì)胞，高表達(dá)，致惡性轉(zhuǎn)化。第二十六頁，共一百六十九頁?！?/p>

PTTG基因是c-myc的轉(zhuǎn)錄激活因子；·

PTTG可使細(xì)胞VEGF、EGF2上調(diào)表達(dá)。促進(jìn)(cùjìn)腫瘤的血管形成；·非雄激素依賴性CaP細(xì)胞系PC3、DU145的PTTG表達(dá)明顯高于依賴性細(xì)胞系LNCaP。

臨床治療中，CaP均會(huì)發(fā)生向非激素依賴性的轉(zhuǎn)化，可能與PTTG上調(diào)表達(dá)有關(guān)。第二十七頁，共一百六十九頁。三.關(guān)于(guānyú)前列腺特異性抗原（PSA）

PSAprostatespecificantigenPSMAprostatespecificmembraneantigenPAPprostaticacidphosphatase·最重要的前列腺標(biāo)志性特異蛋白；·

并非CaP的特異性標(biāo)志，BPH和前列腺炎(qiánlièxiànyán)時(shí)，亦會(huì)上升；·認(rèn)識(shí)始于1977年RoswellParkMemorialInstitute的工作，1986年應(yīng)用于臨床，成為BPH/CaP的敏感檢測指標(biāo)；·

檢測CaP的敏感性為75–78%，特異性為40–60%。第二十八頁，共一百六十九頁。1.PSA的生理(shēnglǐ)及分子生物學(xué)特性·

前列腺腺泡及導(dǎo)管(dǎoguǎn)上皮細(xì)胞合成PSA，儲(chǔ)存于胞漿小體，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體，以胞吐作用分泌入前列腺導(dǎo)管腔內(nèi)；

·射精時(shí)，大部分PSA釋放入精液，構(gòu)成濃度達(dá)0.2~5g/L;·精液中含有的凝素Ⅰ、Ⅱ纖溶酶，形成精液凝塊，射精時(shí)發(fā)揮集聚精子的作用；PSA的蛋白水解作用則解聚精子使之運(yùn)動(dòng)。第二十九頁，共一百六十九頁?！ど倭縋SA可通過(tōngguò)上皮基底膜和前列腺間質(zhì)彌散入血；·

CaP后，PSA的合成并未增加，只是基底膜屏障破壞，大量PSA釋放入血；另外CaP細(xì)胞極性消失，胞吐PSA直接進(jìn)入前列腺間質(zhì)，亦使血清PSA上升。·除前列腺組織，PSA可在尿道旁腺，肛腺，頂泌汗腺，乳汁及唾液腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)。第三十頁，共一百六十九頁?！?/p>

PSA是一種絲氨酸蛋白酶，屬腺激肽釋放酶類，亦稱人類激肽釋放酶3（humanKallikrein3）·編碼基因位于19q，編碼237個(gè)氨基酸構(gòu)成(gòuchéng)的單鍵糖蛋白，具糜蛋白酶樣活性；·

PSA分子量34000Daltons，半衰期2.2~3.2天。第三十一頁，共一百六十九頁?！?/p>

女性尿道后部腺體在胚胎時(shí)期與男性(nánxìng)前列腺同源，亦受內(nèi)分泌的影響與調(diào)控。·

女性血清中有微量PSA的存在?！づR床可發(fā)生慢性炎癥或結(jié)節(jié)性瘤樣增生，導(dǎo)致

女性前列腺殘跡增生肥大，女性前列腺性閉塞綜合征。第三十二頁，共一百六十九頁。2.PSA的臨床(línchuánɡ)檢測(1)PSA界值（nadir）

標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)正常和異常的臨界值4ng/ml0~4.0ng/ml（Hybritech）0~2.5ng/ml（Yang）0~5.0ng/ml（DPC,diagnosticproductscorp）

·

PSA具有前列腺組織的特異性；·診斷CaP的敏感性為75%，而特異性僅40%；·4~10ng/ml值域?yàn)榍傲邢倭肌盒圆』嫉闹丿B區(qū)。第三十三頁，共一百六十九頁。·

約45%的早期CaP，PSA<4ng/ml；·

PSA>4ng/ml男性(nánxìng)，前列腺穿刺活檢>50%為陰性；·

PSA4~10ng/ml時(shí)，對(duì)CaP診斷的敏感性為25%；·前列腺活檢致PSA升高，中值7.9ng/ml，約15天后回復(fù)；·

TURP致PSA升高，中值5.9ng/ml，約17天后回復(fù)；·非那甾胺（保列治，5-α-還原酶抑制劑），5mg/天，3個(gè)月，PSA可下降50%。第三十四頁，共一百六十九頁。(2)PSA在血清中的分布(fēnbù)·兩種形式：與血漿蛋白結(jié)合或游離存在?！?/p>

PSA形式百分構(gòu)成

與蛋白結(jié)合的PSA60~95%α1抗糜蛋白酶（ACT）60~90%

α2巨球蛋白（A2M）10~20%

α1蛋白酶抑制物（API）1~5%

游離PSA5~40%·臨床總PSA，不包括A2M-PSA，其分子的空間排列屏蔽了特征性抗原，無法為免疫化學(xué)法檢測。第三十五頁，共一百六十九頁。（3）以PSA為基礎(chǔ)引申(yǐnshēn)的臨床相關(guān)指標(biāo)

年齡標(biāo)準(zhǔn)化PSA

PSA速度（PSAV，PSA-DT）PSA密度（PSAD，PSACV）

游離PSA/總PSAPSA半值時(shí)間第三十六頁，共一百六十九頁。（4）年齡標(biāo)準(zhǔn)化PSA1993年Oesterling根據(jù)隨年齡增加，由于前列腺亞臨床(línchuánɡ)感染或微小非典型增生病灶，致PSA水平相應(yīng)提高，提出年齡標(biāo)準(zhǔn)化PSA概念。

年齡標(biāo)準(zhǔn)化PSA參照值（ng/ml）及其特異性（%）

年齡域黑人白人亞洲人40~490~2.0(93)0~2.5(95)0~2.0(95)50~590~4.0(88)0~3.5(95)0~3.0(95)60~690~4.5(81)0~4.5(95)0~4.0(95)70~790~5.5(78)0~6.5(95)0~5.0(95)

第三十七頁，共一百六十九頁。·對(duì)50~59歲男性CaP檢出率可提高15（8~18）%但同時(shí)增加了45%的活檢操作；·對(duì)>60歲男性檢出率下降4~22%活檢率減少21%；·對(duì)>70歲男性減少了44%的活檢因此約50%的局限性CaP可能漏診?！?/p>

實(shí)際應(yīng)用價(jià)值(jiàzhí)有待改進(jìn)。第三十八頁，共一百六十九頁。（5）PSA速度（PSAVelocity）·1992年Carter首先提出；·CaP前5~7年，PSA隨年齡增長緩慢線性上升，

PSAV正常值0-0.3ng/ml?年，CaP快于BPH；·

PSAV>0.75ng/ml?年診斷(zhěnduàn)

CaP的敏感性為72%，特異性為95%；·當(dāng)PSA>4ng/ml時(shí)PSAV正常值調(diào)整為0.4ng/ml?年；第三十九頁，共一百六十九頁。·兩年內(nèi)檢測3次PSA

PSAV=[(PSA2-PSA1)+(PSA3–PSA2)]/2（年）·3次PSA檢測超過2年，或檢測間隔(jiàngé)≥1.0~1.5年

PSAV=（1/2）[(PSA2–PSA1)/時(shí)間1-2+（PSA3–PSA2）/時(shí)間2

-3]·生理性PSA緩增掩蓋了CaP的發(fā)生;

長時(shí)間PSA的監(jiān)測可能延誤CaP的確診；

BPH，尿路梗阻，生理差異，檢測方法可能造成誤差；第四十頁，共一百六十九頁?！SAV不適于CaP篩查，但可用于低風(fēng)險(xiǎn)群體檢測；可用于>70歲，不適宜根治性治療的群體；對(duì)于第一次活檢(huójiǎn)（-）者，決定何時(shí)再次活檢。第四十一頁，共一百六十九頁。（6）PSA密度（PSAdensity)·正常參考值PSAD<0.15

PSAD=血清PSA值/0.5（前列腺長×寬×厚）cm3·前列腺癌PSAD一般較BPH高10倍；·PSA<4ng/ml時(shí)，PSAD不具診斷特異性；

PSA4~10ng/ml時(shí)，PSAD敏感性為52%，特異性為81%；當(dāng)DRE(-)

時(shí)，PSAD并不優(yōu)于PSA，亦不降低(jiàngdī)活檢率；第四十二頁，共一百六十九頁。·DRE或TRUS正常，PSAD≤0.15，可予臨床(línchuánɡ)及PSA監(jiān)視；

DRE或TRUS正常，PSAD>0.15，應(yīng)予前列腺活檢；·經(jīng)直腸超聲測定前列腺體積難于精確；·前列腺移行帶PSAD可能更有應(yīng)用價(jià)值?！SA癌體積（PSACancerVolume）

計(jì)算每cm3癌組織所產(chǎn)生的癌特異性PSA值。第四十三頁，共一百六十九頁。（7）游離PSA（fPSA）與總PSA（tPSA）的比值(bǐzhí)·CaP血清tPSA的主要構(gòu)成是復(fù)合PSA（cPSA）

CaPfPSA明顯低于BPH，原因尚不明確；·參考界定值為：

f/tPSA>0.15

c/tPSA<0.70f/cPSA>0.25第四十四頁，共一百六十九頁?！atalonaWJ1998年報(bào)告(bàogào)DRE（一）PSA4-10ng/ml773例

f/tPSA界定為0.25敏感性為95%免除20%活檢；

f/tPSA界定為0.22敏感性為90%免除29%活檢；·DjavanB2000年報(bào)告PSA4-10ng/ml首次前列腺活檢(-)820例f/tPSA界定為0.3時(shí)敏感性90%免除50%的第二次活檢。第四十五頁，共一百六十九頁。（8）前列腺特異膜抗原（PSMA）·750個(gè)氨基酸組成的前列腺上皮細(xì)胞跨膜糖蛋白；

·

在正常前列腺上皮細(xì)胞，CaP癌細(xì)胞膜陽性表達(dá)；在高分級(jí)CaP淋巴結(jié)/骨轉(zhuǎn)移CaP激素非依賴性CaP高表達(dá)；·外周血PSMA難于為免疫組化方法(fāngfǎ)檢測，應(yīng)予RT-PCR技術(shù)檢測PSM-mRNA；第四十六頁，共一百六十九頁?！の以簩?duì)CaP及對(duì)照群體298例PCR檢測，

CaP診斷敏感性為86.7%，特異性為96.5%；對(duì)高分期CaP和激素難治CaP更為敏感；·作為血液中微量癌細(xì)胞的基因標(biāo)志(biāozhì)，可早期提示CaP血行轉(zhuǎn)移；·單抗mAbHuJ591可識(shí)辨PSMA的膜外部分，因而成為理想的單克隆抗體的治療靶。第四十七頁，共一百六十九頁。四.前列腺癌的治療(zhìliáo)原則·

前列腺癌（CaP）臨床進(jìn)程緩慢，自然病程長，對(duì)于部分(bùfen)早期診斷，無癥狀的高齡患者可予隨診觀察?！?/p>

對(duì)于臨床分期T1a~T2bNOMO的患者，可選擇根治性前列腺切除術(shù)（RPT）或根治性放射治療（EBRT，3D-CRT）?！?/p>

對(duì)于局部進(jìn)展的T3~4患者，可選擇放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ADT）或單純內(nèi)分泌治療?！?/p>

播散性CaP，應(yīng)予內(nèi)分泌治療或聯(lián)合以化療，或新藥物的靶向治療，輔助以局部治療。第四十八頁，共一百六十九頁。1.D,AmicoAV1998年提出的CaP危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)系統(tǒng)(xìtǒng)及美國CaPSURE集合8685例臨床資料的相應(yīng)結(jié)果

危險(xiǎn)度5年生化無復(fù)發(fā)生存率低危PSA≤10ng/ml,GS≤6,T1-2a85%

中危PSA10.01~20ng/ml,GS7,T2b50%

高危PSA

>20ng/ml,GS≥8,T3-4（T2c）33%

JAMA280:969,1998

第四十九頁，共一百六十九頁。2.美國超過30個(gè)研究單位和大學(xué)泌尿系縱向觀測資料提示隨時(shí)間進(jìn)程，CaP危險(xiǎn)度的構(gòu)成在移動(dòng)(yídòng)

1989-19902001-2002低危31.2%47.7%中危28.0%37.5%高危40.9%14.8%（P<0.0001）目前（2000~2002）這種移動(dòng)仍在繼續(xù)低危由45.5%上升為49.5%高危由17.8%下降為14.0%

J.Urol170:S21,2003第五十頁，共一百六十九頁。分析認(rèn)為(rènwéi)1989-19902001-2002T1-288.2%96.5%其中T116.7%48.5%（P<0.0001）

PSA≤1043.6%77.7%其中PSA<48.4%20.3%PSA4-1029.0%64.3%

PSA>2032.8%7.2%（P<0.0001）但GS≤677.1%66.4%其中GS2-433.3%1.6%

GS712.9%24.8%

GS8-107.2%13.8%（P=0.003）

J.Urol170:S21,2003第五十一頁，共一百六十九頁。3.前列腺癌自然病程的觀察受到倫理學(xué)的批評(píng)(pīpíng)以局限CaP，單予RPT患者的回顧，描述轉(zhuǎn)歸預(yù)測JohnsHopkinsHospital1982-19971997例回顧10年15年

腫瘤生存專率94%91%（95%CI.92%-96%)(95%CI.87%-94%)

無轉(zhuǎn)移生存率87%82%（95%CI.76%-88%)其中組織學(xué)分級(jí)低100%中91%高43%

JAMA281:1591,1999第五十二頁，共一百六十九頁。RPT后15年觀察期內(nèi)

生化失敗(shībài)（BCF）15%（315/1997）BCF中發(fā)生轉(zhuǎn)移34%（103/304）5年無轉(zhuǎn)移生存率63%轉(zhuǎn)移生存率43%生化失敗到出現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)移中值時(shí)間8年轉(zhuǎn)移發(fā)生后到癌死亡中值時(shí)間5年

JAMA281:1591,1999第五十三頁，共一百六十九頁。4.Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，在生化失敗后，下述因素對(duì)臨床出現(xiàn)(chūxiàn)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，具有顯著差異統(tǒng)計(jì)學(xué)的提示意義（P<0.001)GleasonScore8~10vs.5~7

PSA復(fù)發(fā)時(shí)間<2年

vs.≥2年P(guān)SA–DT<10個(gè)月

vs.≥10個(gè)月

JAMA281:1591,1999第五十四頁，共一百六十九頁。五根治性前列腺切除手術(shù)（RPT)的適應(yīng)證

·

心肺功能的儲(chǔ)備能力較好，預(yù)期生命在10年以上；·前列腺穿刺活檢陽性或TURP病理證實(shí)為CaP；·臨床(línchuánɡ)推斷分期為T1b,T2a,b或低分化的T1a病變；·無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移局部進(jìn)展期CaP(T3-4NO-2MO)：擴(kuò)展達(dá)包膜外，侵犯區(qū)域淋巴結(jié)，浸潤周圍組織結(jié)構(gòu)，但無遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移。無手術(shù)（RPT+LND)治愈可能推薦EBRT+ADT第五十五頁，共一百六十九頁?！PT的手術(shù)死亡率為1~5%術(shù)后主要并發(fā)癥是性能力和尿控能力的喪失；·以前陽痿發(fā)生率高達(dá)90%，但患者陰莖感覺正常，可達(dá)性高潮；·

1982年WalshPC和DonkerPJ描述了支配陰莖海綿體的盆神經(jīng)叢及其分支(fēnzhī)結(jié)構(gòu)，提出保留性神經(jīng)的RPT術(shù)式，術(shù)后1年內(nèi)，50%-80%的患者性功能可恢復(fù)正常。第五十六頁，共一百六十九頁。盆神經(jīng)叢·位于肛管齒狀線上方5~11cm直腸側(cè)面，中心與精囊尖部相對(duì)；·神經(jīng)分支(fēnzhī)支配膀胱、輸尿管、精囊及前列腺，其終末支穿出盆腔支配陰莖海綿體；·終末支與被膜血管共同構(gòu)成左右支血管神經(jīng)束，走行于前列腺背外側(cè)；·CaP突破被膜，侵犯血管神經(jīng)束或RPT損傷，導(dǎo)致陽痿。第五十七頁，共一百六十九頁。第五十八頁，共一百六十九頁。20年來RPT的其他改進(jìn)·經(jīng)恥骨后入路較會(huì)陰切口，視野清楚，可整塊切除前列腺，兩側(cè)精束，輸精管壺腹部及膀胱頸部袖狀切除，同時(shí)可探查切除盆腔淋巴結(jié)。·前列腺尖部準(zhǔn)確解剖，保留控制尿道橫紋肌/平滑肌的神經(jīng)叢分支，改善了術(shù)后的控尿能力?！で谐膬?nèi)與閉孔淋巴結(jié)，保留髂外動(dòng)脈表淺淋巴管，緩解了術(shù)后的下肢水腫。·背靜脈叢精確解剖，創(chuàng)造無血視野，手術(shù)輸血2%?！ぽ斁?、精囊切除，避免切入(qiērù)前列腺尖部，降低

手術(shù)切緣陽性率。第五十九頁，共一百六十九頁。JohnsHopkins醫(yī)院1982~1991T1-2RPT955例10年生化控制率70%

生化失敗(shībài)，臨床（一）23%

局部復(fù)發(fā)率4%

遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移率7%

UrolClinNorthAm20:713,1993第六十頁，共一百六十九頁。局部/區(qū)域病況（Jewett）RPT10年生化控制概率局限于前列腺

85%被膜侵犯

82%GS2-6，被膜（+），切緣（-）（C1）

54%GS7-10，被膜（+），切緣（-）（C2）

42%精囊(jīngnáng)（+）（C3）

43%盆腔淋巴結(jié)（+）

0%

UrolClinNorthAm20:713,1993第六十一頁，共一百六十九頁。

血管神經(jīng)叢RPT后性能力保持的概率保留雙側(cè)

58%切除(qiēchú)一側(cè)部分

22%廣泛切除一側(cè)

20%廣泛切除雙側(cè)

1%

UrolClinNorthAm20:713,1993第六十二頁，共一百六十九頁。RPT后性能力(nénglì)保持的概率血管神經(jīng)束年齡總率（%）保留雙側(cè)（%）切除一側(cè)（%）<50

91

90

9140~6075825860~70586947>7025220

Urology32:498,1988第六十三頁，共一百六十九頁。SteinerMS593例CaPRPT后保持完全控尿能力的概率(gàilǜ)全部92%70歲以上者86%保留雙側(cè)血管神經(jīng)束94%保留單側(cè)92%雙側(cè)切除81%陽萎者94%

J.Urol142:1227,1989第六十四頁，共一百六十九頁。六前列腺癌放射治療的歷史(lìshǐ)回顧1910Paschkin奧地利鐳源?膀胱鏡1911Pasteau法國鐳源?導(dǎo)尿管1915Young和Frontz美國鐳源置于尿道、膀胱或直腸1922Barringer美國鐳針植入1934Widmann美國高壓X射線1946Hultberg瑞典鐳γ射線1941Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)CaP的激素依賴性，開始睪丸切除術(shù)和內(nèi)分泌治療(zhìliáo)，放療被擱置。第六十五頁，共一百六十九頁。1962Bagshaw美國直線加速器高能X射線1964Budhraja英國Co60γ射線遠(yuǎn)距離照射1965Stanford300例CaP，EBRT采用360度旋轉(zhuǎn)或120度兩側(cè)弧形照射，8×8cm限于前列腺及其周圍。1970照射范圍擴(kuò)展，包括精囊及第一站引流淋巴結(jié)，四野箱式設(shè)計(jì)，45~50Gy，前列腺精囊小野加量照射20Gy，三明治技術(shù)，降低直腸膀胱(pángguāng)損傷。第六十六頁，共一百六十九頁。第六十七頁，共一百六十九頁。第六十八頁，共一百六十九頁。第六十九頁，共一百六十九頁。第七十頁，共一百六十九頁。1952Flocks美國膠體金-198?組織間1972Carlton美國金-198粒子1972Hilaris美國碘-125粒子1977Court法國(fǎɡuó)銥-1921979Shipley美國質(zhì)子1979VonEssen美國負(fù)π介子1985Laramore美國中子第七十一頁，共一百六十九頁。1.前列腺癌放射治療的適應(yīng)(shìyìng)證·臨床推斷分期為T1b-4NxMo；·前列腺癌RPT證實(shí)；包膜或精囊受侵；淋巴結(jié)受侵；切緣陽性；術(shù)后PSA未控或生化失??；·RPT術(shù)后局部或區(qū)域復(fù)發(fā)；·晚期前列腺癌盆腔擴(kuò)散，或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（可能導(dǎo)致疼痛、血尿、尿路梗阻和下肢水腫等）；·廣泛骨轉(zhuǎn)移（可能導(dǎo)致疼痛、病理骨折(gǔzhé)和脊髓壓迫征等）。第七十二頁，共一百六十九頁。對(duì)于(duìyú)局限性CaP，根治性放療可取得與根治性前列腺切除術(shù)同樣的長期療放

生存率（%）5年10年15年RPT68~9544~8822~75EBRTT1b-251~9341~7031~33T338~7714~5020

HematolOncolClinNorthAm15:423,2001SeminUrolOncol15:230,1997第七十三頁，共一百六十九頁。T1~T3CaPEBRT

生存率（%）局部(júbù)控制率（%）

n5年10年15年5年10年15年HanksGET160845451969683(1994)T2312744322837165T3216563223706560BagshawMAT1335856540908570

(1988)T2242835535807065T3409683820766340

IntJRadiatOncolBiolPhys28:39,1994NatlCancerInstMonogr7:4760,1988第七十四頁，共一百六十九頁。2.3D-CRT、IMRT高精度治療靶區(qū)的確定(ICRU50)·對(duì)于T1-T2，GTV規(guī)定為前列腺；CTV同于GTV;·對(duì)于T1c和T2c，CTV為前列腺周圍0.5cm范圍；·對(duì)于T2b-c或前列腺外侵病變，CTV為前列腺和精囊周圍0.7cm范圍；·PTV設(shè)計(jì)為CTV外延(wàiyán)0.5~0.8cm范圍；·當(dāng)3D-CRT附加擋塊時(shí)，PTV邊緣向擋塊方向擴(kuò)大0.7cm以消除半影效應(yīng)。第七十五頁，共一百六十九頁。3D-CRT靶體積分期(AUA)GTVCTV=GTV+PTV=CTV+

A1

前列腺0.0cm0.5cm

A2

前列腺0.5cm0.7cm

B1

前列腺0.5cm0.8cm

B2

前列腺+精囊0.8cm0.8cm（后緣0.5cm）

C1-2

前列腺，精囊+周圍(zhōuwéi)病變0.8cm0.8cm第七十六頁，共一百六十九頁。前列腺位置的變異及移動(dòng)幅度

·前列腺底部寬大，橫徑4cm，矢徑2cm，達(dá)尖部縱徑2.5~3.0cm;·前列腺頂部95%在坐骨粗隆以上1.5cm或稍高范圍以內(nèi)(yǐnèi)；·前界位于恥骨聯(lián)合前部骨皮質(zhì)投影后方1.5cm處；·平均位移，顱尾向10mm；腹背向5~10mm;側(cè)向1~2mm;中值幅度1~5mm。·受膀胱直腸影響，精囊位置變化明顯，于腹背向可達(dá)10~20mm。第七十七頁，共一百六十九頁。3.CaP的局部控制正相關(guān)于照射劑量PollackA2000