CH免疫學(xué)發(fā)展簡史及展望

一.經(jīng)驗免疫學(xué)時期

(公元前400年～19世紀(jì)70年代)Whatdiseasedoesthismanhave?ASmallpoxVictim1.人痘苗接種法的發(fā)明和推廣：公元11世紀(jì)：吸入天花痂粉預(yù)防天花；公元16-17世紀(jì)：接種“人痘苗”預(yù)防天花

------人工主動免疫的先驅(qū)；1700年：人痘苗接種技術(shù)傳入英國；1721～1722年：天花在英國爆發(fā)流行，英國皇家學(xué)會在國王特許下用犯人和孤兒做人痘苗接種試驗獲得成功。1722年威爾士王子的兩個女兒進(jìn)行人痘苗接種，也獲得成功。2.人痘苗接種的意義：①能有效預(yù)防天花。②在接種方法、痘苗的制備和保存建立了一套完整的科學(xué)方法，為以后疫苗的發(fā)展提供了豐富的經(jīng)驗和借鑒；特別是對減毒活疫苗的發(fā)明意義重大。③“以毒攻毒”的思想對防治疾病意義深遠(yuǎn)。首屆諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者貝林說：“中國人遠(yuǎn)在兩千年前即知‘以毒攻毒’的醫(yī)理，這是合乎現(xiàn)代科學(xué)的一句古訓(xùn)！”3.牛痘苗接種：英國鄉(xiāng)村醫(yī)生EdwardJenner1798年發(fā)表了接種牛痘苗預(yù)防天花的研究論文，并逐漸代替人痘苗接種法，為預(yù)防醫(yī)學(xué)開辟了廣闊途徑。1979年10月26日世界衛(wèi)生組織（WTO）宣布“天花已在全世界被消滅”；EdwardJennerEdwardJennerinoculatingJamesPhippswithcowpox

天花病毒1.病原菌的發(fā)現(xiàn)：1881年德國的細(xì)菌學(xué)家Koch發(fā)明了瓊脂固體培養(yǎng)基，用于分離培養(yǎng)病原菌；2.減毒活疫苗的研制：

(一)抗傳染免疫的研究法國細(xì)菌學(xué)家巴斯德Pasteur發(fā)明了液體培養(yǎng)基；1880年，發(fā)現(xiàn)雞霍亂桿菌的接種方法；1880年應(yīng)用陳舊培養(yǎng)物制成了雞霍亂減毒活疫苗；1881年通過高溫(41℃-43℃)培養(yǎng)制備出了炭疽桿菌減毒活疫苗；1884年經(jīng)兔腦內(nèi)連續(xù)傳代制成了狂犬病毒減毒活疫苗。3.抗毒素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用：1890年德國學(xué)者貝林和日本學(xué)者北里發(fā)現(xiàn)了白喉和破傷風(fēng)抗毒素；動物實驗發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)輸抗毒素血清能保護(hù)其它動物免受相應(yīng)毒素的致病作用1891年，Behring用來自動物的免疫血清成功地治愈了一個白喉患者，開創(chuàng)了人工被動免疫治療的先河。4.血清學(xué)方法的建立：1897年，奧地利學(xué)者克羅斯PKraus建立了沉淀反應(yīng)；1898年比利時學(xué)者博德特JulesBordet建立了補體結(jié)合試驗。1900年，PEhrlich抗體概念形成；1896年，奧地利學(xué)者格魯伯Gruber和英國學(xué)者道漢姆Durham建立了凝集反應(yīng)；1895年，JBordet發(fā)現(xiàn)補體(二)抗原、抗體及其相互作用的研究1.抗體、抗原的發(fā)現(xiàn)：而將刺激物或注射物稱為“抗原”，并發(fā)現(xiàn)它們之間的反應(yīng)具有特異性。1890年，德國學(xué)者貝林和日本學(xué)者北里發(fā)現(xiàn)了白喉和破傷風(fēng)抗毒素“抗體”，1902年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎；2.抗原結(jié)構(gòu)及其特異性的研究:1914年，奧地利科學(xué)家蘭茲泰納開始用人工抗原研究抗原的特異性，并于1900年發(fā)現(xiàn)了人類ABO血型。Landsteiner

3.抗體結(jié)構(gòu)及其功能的研究：1907年后，發(fā)現(xiàn)抗體的活性與血清球蛋白有關(guān)。1934年，JRMarrack在假設(shè)抗原是多價而抗體至少兩價的基礎(chǔ)上，提出了抗原抗體反應(yīng)的“格子”學(xué)說。1939年，瑞典生化學(xué)家證明Ab是γ-球蛋白，此后進(jìn)一步證明抗體主要存在于γ-球蛋白；1959年，英國Porter用木瓜蛋白酶水解法獲得了具有抗體活性的片斷和可結(jié)晶的片斷；1962年，Porter提出了抗體分子結(jié)構(gòu)模式圖；1968年，WHO和國際免疫學(xué)聯(lián)合會將具有抗體活性及化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白命名為immunoglobulin,Ig；從20世紀(jì)60年代后半期到70年代前半期對Ig分子進(jìn)行了氨基酸序列分析，揭示出Ig肽鏈存在有可變區(qū)、超變區(qū)和穩(wěn)定區(qū)，提出了同源功能區(qū)的概念。1961年，美國Edelman用化學(xué)還原法證實抗體是由四條肽鏈經(jīng)二硫鍵相連而成的四肽鏈結(jié)構(gòu)。1897年，PEhrlich抗體生成學(xué)說

抗毒素分子存在于細(xì)胞表面上，當(dāng)外毒素進(jìn)入體內(nèi)后與之特異性結(jié)合，并刺激細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗毒素分子，自細(xì)胞表面脫落入血，即是抗毒素。1．超敏反應(yīng)2．自身免疫病3．免疫耐受(三)對免疫應(yīng)答復(fù)雜性的認(rèn)識(四)免疫學(xué)理論的成熟：1.體液和細(xì)胞免疫學(xué)派的統(tǒng)一1884年，Metchnikoff提出了細(xì)胞免疫學(xué)說；

19世紀(jì)80年代，Ehrlich提出了體液免疫學(xué)說；

1903年Wright和Douglas發(fā)現(xiàn)補體能促進(jìn)吞噬;

Neufeld和Rimpau(1904,1905)證明抗體能增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬作用；

1898年-1900年，Ehrlich首先提出抗體產(chǎn)生的側(cè)鏈學(xué)說；1930年，Haurowitz等提出了模板學(xué)說；1955年，Jerne提出自然選擇學(xué)說；1957年，Burnet提出克隆選擇學(xué)說；1974年，Jerne提出免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說。2.抗體產(chǎn)生理論的成熟：(五)免疫系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和研究進(jìn)展1.中樞免疫器官及其功能的發(fā)現(xiàn)與研究1956年，Glick早期摘除雞的腔上囊組織可影響抗體的產(chǎn)生；1961年，Miller胸腺與細(xì)胞免疫；1965年，Gowan淋巴細(xì)胞的免疫功能；1969年，Claman，Mitchell證實骨髓產(chǎn)生B細(xì)胞；

1966年，證明抗體的產(chǎn)生需T、B細(xì)胞的協(xié)作；1968年，發(fā)現(xiàn)抗體的產(chǎn)生需巨噬細(xì)胞的參與；1970年，發(fā)現(xiàn)T協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；1974年、1975年、1977年，證實MHC分子對免疫應(yīng)答限制性。2.免疫應(yīng)答機(jī)制的研究

免疫熒光技術(shù)(Coons1941,1942)放射免疫技術(shù)(Yalow和Berson,1959)酶免疫技術(shù)(Avrameas和Uril,Nakane和Pierce,1966)金免疫技術(shù)(Faulkh和Taylor,1971)3.標(biāo)記技術(shù)的發(fā)展(一)推動現(xiàn)代免疫學(xué)發(fā)展的

生物學(xué)技術(shù)1.單克隆抗體技術(shù)2.分子生物學(xué)技術(shù)3.其它生物技術(shù)2.分子生物學(xué)技術(shù)

1974～1976年，基因工程技術(shù)或稱DNA重組技術(shù)、分子克隆技術(shù)問世

1980年，Gordon建立轉(zhuǎn)基因技術(shù)

1987年，Thomas等建立基因打靶或稱基因剔除(geneknockout)技術(shù)1985年，Mullin建立了PCR(polymerasechainreaction)技術(shù)3.其它生物技術(shù)

各種試驗動物模型的建立各種細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的建立和應(yīng)用各種免疫生化分析技術(shù)(二)現(xiàn)代免疫學(xué)研究的發(fā)展1.適應(yīng)性免疫的研究進(jìn)展抗原受體多樣性產(chǎn)生機(jī)制的研究T細(xì)胞亞群的的研究對T、B細(xì)胞分化發(fā)育的研究對抗原加工、提呈機(jī)制的研究

日本，利根川進(jìn)等應(yīng)用分子雜交技術(shù)證明并克隆出Ig分子V區(qū)和C區(qū)基因。同時應(yīng)用克隆cDNA片段為探針，證明了B細(xì)胞在分化發(fā)育過程中編碼Ig基因結(jié)構(gòu)，闡明了Ig抗原結(jié)合部位多樣性的起源，以及遺傳和體細(xì)胞突變在抗體多樣性形成中的作用。1987年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。T細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)

T細(xì)胞的發(fā)生、分化與功能研究；T細(xì)胞亞類的鑒別；T細(xì)胞抗原識別受體的研究；Mitchison輔助性T細(xì)胞；

Gershon抑制性T細(xì)胞；

Cantor膜抗原分析法，鑒定不同T細(xì)胞亞類。

模式識別的研究進(jìn)展NK細(xì)胞的研究NKT等細(xì)胞的研究對細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)機(jī)制的研究2.天然免疫的研究進(jìn)展

CD抗原的研究進(jìn)展；細(xì)胞因子的研究進(jìn)展；MHC的研究進(jìn)展；補體系統(tǒng)的研究進(jìn)展；核酸疫苗和基因工程制劑的研究發(fā)展和應(yīng)用；3.免疫分子的研究進(jìn)展細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

細(xì)胞因子是一組異質(zhì)性肽類細(xì)胞調(diào)節(jié)